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University Children`s Hospital
Division of Paediatric Respiratory Medicine
Rhinoviren –
nicht nur banale Schnupfenerreger
Forschungssymposium Pneumologie
24. Januar 2013
Dr. Elisabeth Kieninger, PhD
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
Typischer klinischer Fall
18 Monate alter Junge mit obstruktiver Bronchitis:
- Tachydyspnoe, obstruktives Atemgeräusch, spO2 88%
- stationäre Aufnahme zur Sauerstoffgabe und rgml. Inhalationen
- NPS:
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
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Virale Atemwegsinfektionen – Häufigkeit und Alter
Heikinen et al. Lancet 2003
Latzin et al. Ped Pulm 2007
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Häufigste Erreger viraler Atemwegsinfektionen
Kusel et al. Ped Infect Dis J 2006
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Sadeghi C. et al. BMC Infect Dis 2011
Berner Daten zu viralen Atemwegsinfekten
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
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Humaner Rhinovirus (RV)
Palmenberg AC et al. Science 2009
Klassifikation
- Picornaviruses (Enteroviren/Rhinoviren)
- erstmalig entdeckt in 1956
- single-stranded RNA Virus
- mehr als 100 Serotypen
- „major“- (90%) und „minor-group“ (10%)
- HRV-A (73%), HRV-B (22%), HRV-C (5%)
Weltweites Vorkommen
Hohe Mutationsrate
Saisonalität
- gesamtes Jahr
- Peak im September
- unterschiedlich je nach RV-Subtyp
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Virologie und Immunologie
Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
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Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011
Die anti-virale Immunabwehr des angeborenen
Immunsystems
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: mögliche therapeutische Optionen
Outline
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Obere Atemwegsinfektionen: “Common cold” / Schnupfen
Heikkinen et al. Lancet 2003
Mäkelä et al. J Clin Microbio 2003
Klinische Präsentation:
- Rhinitis, Niesen, Halsschmerzen, ev.
Husten und Fieber
- sehr oft asymptomatisch
- selbstlimitierend, Dauer ca. 9-10 Tage
- OMA, Sinusitis, Laryngotracheitis, Pharyngitis
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Untere Atemwegsinfektionen
Klinische Präsentation:
- Obstruktive Bronchitis (Wheezing)
- Bronchiolitis
- Pneumonie
- fast immer mit Rhinitis assoziiert
unklar welche Subtypen (A, B, C)
sich wie klinisch präsentieren, auch
Unterschiede im Alter
RV-C schwerwiegende Infektionen,
Prävalenz deutlich erhöht in Hoch-
risikogruppen (Asthma, CF, BPD
etc.) Papadopoulos et al, J Infect Dis 2000
Gern et al. AJRCCM 1997
Miller et al. J Clin Virol 2009
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma – Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: mögliche therapeutische Optionen
Outline
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RV und chronische Lungenerkrankungen
Gern et al. J Virol 2010
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma – Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
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RV und Asthma Exazerbationen
Johnston et al, Clin Exp Allergy 1993
Freymuth et a,l Clin Diagn Virol 1999
Rakes et al, AJRCCM 2002
Rhinovirus 62%
RSV 11%
Coronavirus 9 %
Influenza A und B Virus 5%
Adenovirus 2%
Andere Viren 11%
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Mögliche pathophysiologische Mechanismen
Gern et al. J Virol 2010
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Verminderte anti-virale Antwort bei Asthmatikern
Contoli et al. Nature Med 2006
Erhöhte RV Replikation assoziiert mit verminderter Typ I und III IFN
Produktion bei Asthmatikern
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma – Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
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RV und Asthma Entstehung
Jackson et al. AJRCCM 2008
Lemanske et al. JACI 2005
eine RV induzierte obstruktive Bronchitis in den ersten 3 Jahren erhöht
das Risiko für Asthma mit 6 Jahren um das 10-fache
Ähnliche Daten von australischer und finnischer Geburtskohorte
COAST (Childhood Origin of
Asthma) study
- 259 Kinder
- 1 Elternteil mit Asthma/Atopie
(high-risk study)
- 3-monatlich und bei
Infekt Nasal Lavage
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Busse et al. Lancet 2010
Aktuelleste Sicht der Asthma Entwicklung
Timing scheint
eine grosse Rolle
zu spielen
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Gern et al. J Virol 2010
- Struktueller Umbau
- Inflammation
Zugrundeliegende Faktoren
- Immunabwehr
- Vermindete Lungenfunktion per se
Henne und Ei ? RV-induzierte obstruktive Bronchitis < 3 Jahre = RV-induzierten
Exazerbation > 6 Jahre ?
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• Epidemiologie
• Klinische Präsentation
• Virologie/Immunologie
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
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RV und CF Exazerbationen
adapted from Wat et al, J of Cystic Fibrosis 2008
Rhinovirus 35%
Influenza A virus 17% Influenza B virus 16%
Coronavirus 2%
PIV 1-4 23%
RSV 7%
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Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
Verminderter Produktion
von anti-viralen
Abwehrsubstanzen
(Typ I und III IFN) in vitro
und vivo bei CF.
Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012
Kieninger et al. Chest 2012
Verminderte anti-virale Antwort auch bei CF
0
2
4
6
8
10
CF Non-CFBronchiectasis
Asthma Control
0.006
<0.001
0.02
0.02
RV
lo
ad
(lo
g1
0 c
op
ies
/ml)
20 40 60 80 100 1202
4
6
8
10
FEV 1 (% predicted)
RV
lo
ad
(lo
g1
0 c
op
ies
/mL
)
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Chattoraj et al. Thorax 2012
Chattoraj et al. Infect Immunol 2011
Freisetzung von Bakterien aus Biofilm bei CF
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• Epidemiologie
• Virologie/Immunologie
• Klinische Präsentation
• Chronische Lungenerkrankungen:
• Asthma - Exazerbation und Entstehung
• Cystische Fibrose (CF)
• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen
Outline
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• Type I and III IFNs
Mögliche therapeutische Optionen für die Behandlung/
Prävention für RV induzierte Exazerbationen bei Asthma
und CF
8 24 48
2
3
4
5
6
7
8
allp<0.05
allp<0.05
Time (hours)
RV
16
tit
re i
n s
up
ern
ata
nt
(lo
g1
0 T
CID
50
/ml)
Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012 Wark P et al. J Exp Med 2005
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• Type I and III IFNs
- Phase III clinical trial bei Asthmatikern mit inhalierbarem IFN-β in UK
» adult asthmatics (mild to severe), n = 134
» inahaled IFN- vs. Placebo for 14 days at the onset of cold symptoms
» in difficult-to-treat patients
less patients with moderate exacerbations (-65%)
less use of bronchodilators
better asthma control (+ 0.5 points)
Inhalierbare IFN als Therapie gegen RV induzierte
Exazerbationen bei Asthma
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• Makrolid Antibiotika
- Häufig eingesetzt bei CF Patienten 1
- Erhöhen anti-virale Eigenschaften des Atemwegsepithels 2
1 Equi et al. Lancet 2002 2 Gielen et al. Eur Resp J 2011
Immunmodulierende Wirkung von Makrolid Antibiotika
(Azithromycin)
Kanoh et al. Clin Micro Rev 2010
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
Gielen et al. Eur Resp J 2011
Azithromycin induziert anti-virale Immunantworten
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
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Zusammenfassung – Rhinoviren
• mehr als nur banale Schnupfenerreger
• häufig
• unterschiedliche klinische Präsentation – leicht bis
schwerwiegend
• häufige Auslöser von Asthma und CF Exazerbation durch
verminderte anti-virale Immunabwehr
• bedeutende Rolle bei Asthma Entstehung
• es gibt therapeutische Optionen
Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger
Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz
Danksagung Royal Brompton Hospital and Imperial College London, UK
Michael R. Edwards
Sebastian L. Johnston
Andrew Bush
Jane C. Davies
Hui-Leng Tan
Cara Bossely
Fondazione
Ettore e Valeria
Rossi
Paediatric Respiratory Medicine,
University Hospital Bern, CH
Nicolas Regamey
Carmen Casaulta
Philipp Latzin
Marco P. Alves
Brigitte S. Kopf
Andrea Stokes
Marjolaine Vareille
Florian Singer
Chiara Abbas
Oliver Fuchs
Elena Proietti
Thomas Riedel
Respiratory Medicine,
University Hospital Bern, CH
Thomas Geiser
Christoph von Garnier
Fabian Blank
Amiq Gazdhar
Patrizia Castiglioni
Barbara Tschirren
Department of Clinical Research,
University Bern, CH
Monika Stutz
Laboratory of Virology, University of Geneva, CH
Laurent Kaiser
Caroline Tapparel
Lara Turin
University Children’s Hospital, University of Basel, CH
Urs Frey
Isabelle Pramana
University Children’s Hospital, University of Zürich, CH
Alexander Möller
Institut for Infectious Diseases, University of Bern, CH
Department of Anaesthesiology, University Hospital Bern, CH