Rhinoviren nicht nur banale Schnupfenerreger · Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium...

University Children`s Hospital

Division of Paediatric Respiratory Medicine

Rhinoviren –

nicht nur banale Schnupfenerreger

Forschungssymposium Pneumologie

24. Januar 2013

Dr. Elisabeth Kieninger, PhD

Kieninger E. – Pneumologie Forschungssymposium 2013 – Rhinoviren – nicht nur banale Schnupfenerreger

Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz

Typischer klinischer Fall

18 Monate alter Junge mit obstruktiver Bronchitis:

- Tachydyspnoe, obstruktives Atemgeräusch, spO2 88%

- stationäre Aufnahme zur Sauerstoffgabe und rgml. Inhalationen

- NPS:



• Epidemiologie

• Virologie/Immunologie

• Klinische Präsentation

• Chronische Lungenerkrankungen:

• Asthma - Exazerbation und Entstehung

• Cystische Fibrose (CF)

• Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

Outline



Virale Atemwegsinfektionen – Häufigkeit und Alter

Heikinen et al. Lancet 2003

Latzin et al. Ped Pulm 2007



Häufigste Erreger viraler Atemwegsinfektionen

Kusel et al. Ped Infect Dis J 2006



Sadeghi C. et al. BMC Infect Dis 2011

Berner Daten zu viralen Atemwegsinfekten



• Epidemiologie







Outline



Humaner Rhinovirus (RV)

Palmenberg AC et al. Science 2009

Klassifikation

- Picornaviruses (Enteroviren/Rhinoviren)

- erstmalig entdeckt in 1956

- single-stranded RNA Virus

- mehr als 100 Serotypen

- „major“- (90%) und „minor-group“ (10%)

- HRV-A (73%), HRV-B (22%), HRV-C (5%)

Weltweites Vorkommen

Hohe Mutationsrate

Saisonalität

- gesamtes Jahr

- Peak im September

- unterschiedlich je nach RV-Subtyp



Virologie und Immunologie

Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011



Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011

Die anti-virale Immunabwehr des angeborenen

Immunsystems



• Epidemiologie






• Ausblick: mögliche therapeutische Optionen

Outline



Obere Atemwegsinfektionen: “Common cold” / Schnupfen

Heikkinen et al. Lancet 2003

Mäkelä et al. J Clin Microbio 2003

Klinische Präsentation:

- Rhinitis, Niesen, Halsschmerzen, ev.

Husten und Fieber

- sehr oft asymptomatisch

- selbstlimitierend, Dauer ca. 9-10 Tage

- OMA, Sinusitis, Laryngotracheitis, Pharyngitis



Untere Atemwegsinfektionen

Klinische Präsentation:

- Obstruktive Bronchitis (Wheezing)

- Bronchiolitis

- Pneumonie

- fast immer mit Rhinitis assoziiert

unklar welche Subtypen (A, B, C)

sich wie klinisch präsentieren, auch

Unterschiede im Alter

RV-C schwerwiegende Infektionen,

Prävalenz deutlich erhöht in Hoch-

risikogruppen (Asthma, CF, BPD

etc.) Papadopoulos et al, J Infect Dis 2000

Gern et al. AJRCCM 1997

Miller et al. J Clin Virol 2009



• Epidemiologie




• Asthma – Exazerbation und Entstehung


• Ausblick: mögliche therapeutische Optionen

Outline



RV und chronische Lungenerkrankungen

Gern et al. J Virol 2010



• Epidemiologie







Outline



RV und Asthma Exazerbationen

Johnston et al, Clin Exp Allergy 1993

Freymuth et a,l Clin Diagn Virol 1999

Rakes et al, AJRCCM 2002

Rhinovirus 62%

RSV 11%

Coronavirus 9 %

Influenza A und B Virus 5%

Adenovirus 2%

Andere Viren 11%



Mögliche pathophysiologische Mechanismen




Verminderte anti-virale Antwort bei Asthmatikern

Contoli et al. Nature Med 2006

Erhöhte RV Replikation assoziiert mit verminderter Typ I und III IFN

Produktion bei Asthmatikern



• Epidemiologie







Outline



RV und Asthma Entstehung

Jackson et al. AJRCCM 2008

Lemanske et al. JACI 2005

eine RV induzierte obstruktive Bronchitis in den ersten 3 Jahren erhöht

das Risiko für Asthma mit 6 Jahren um das 10-fache

Ähnliche Daten von australischer und finnischer Geburtskohorte

COAST (Childhood Origin of

Asthma) study

- 259 Kinder

- 1 Elternteil mit Asthma/Atopie

(high-risk study)

- 3-monatlich und bei

Infekt Nasal Lavage



Busse et al. Lancet 2010

Aktuelleste Sicht der Asthma Entwicklung

Timing scheint

eine grosse Rolle

zu spielen




- Struktueller Umbau

- Inflammation

Zugrundeliegende Faktoren

- Immunabwehr

- Vermindete Lungenfunktion per se

Henne und Ei ? RV-induzierte obstruktive Bronchitis < 3 Jahre = RV-induzierten

Exazerbation > 6 Jahre ?



• Epidemiologie







Outline



RV und CF Exazerbationen

adapted from Wat et al, J of Cystic Fibrosis 2008

Rhinovirus 35%

Influenza A virus 17% Influenza B virus 16%

Coronavirus 2%

PIV 1-4 23%

RSV 7%



Verminderter Produktion

von anti-viralen

Abwehrsubstanzen

(Typ I und III IFN) in vitro

und vivo bei CF.

Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012

Kieninger et al. Chest 2012

Verminderte anti-virale Antwort auch bei CF

0

2

4

6

8

10

CF Non-CFBronchiectasis

Asthma Control

0.006

<0.001

0.02

0.02

RV

lo

ad

(lo

g1

0 c

op

ies

/ml)

20 40 60 80 100 1202

4

6

8

10

FEV 1 (% predicted)

RV

lo

ad

(lo

g1

0 c

op

ies

/mL

)



Chattoraj et al. Thorax 2012

Chattoraj et al. Infect Immunol 2011

Freisetzung von Bakterien aus Biofilm bei CF



• Epidemiologie







Outline



• Type I and III IFNs

Mögliche therapeutische Optionen für die Behandlung/

Prävention für RV induzierte Exazerbationen bei Asthma

und CF

8 24 48

2

3

4

5

6

7

8

allp<0.05

allp<0.05

Time (hours)

RV

16

tit

re i

n s

up

ern

ata

nt

(lo

g1

0 T

CID

50

/ml)

Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012 Wark P et al. J Exp Med 2005



• Type I and III IFNs

- Phase III clinical trial bei Asthmatikern mit inhalierbarem IFN-β in UK

» adult asthmatics (mild to severe), n = 134

» inahaled IFN- vs. Placebo for 14 days at the onset of cold symptoms

» in difficult-to-treat patients

less patients with moderate exacerbations (-65%)

less use of bronchodilators

better asthma control (+ 0.5 points)

Inhalierbare IFN als Therapie gegen RV induzierte

Exazerbationen bei Asthma



• Makrolid Antibiotika

- Häufig eingesetzt bei CF Patienten 1

- Erhöhen anti-virale Eigenschaften des Atemwegsepithels 2

1 Equi et al. Lancet 2002 2 Gielen et al. Eur Resp J 2011

Immunmodulierende Wirkung von Makrolid Antibiotika

(Azithromycin)

Kanoh et al. Clin Micro Rev 2010



Gielen et al. Eur Resp J 2011

Azithromycin induziert anti-virale Immunantworten



Zusammenfassung – Rhinoviren

• mehr als nur banale Schnupfenerreger

• häufig

• unterschiedliche klinische Präsentation – leicht bis

schwerwiegend

• häufige Auslöser von Asthma und CF Exazerbation durch

verminderte anti-virale Immunabwehr

• bedeutende Rolle bei Asthma Entstehung

• es gibt therapeutische Optionen



Danksagung Royal Brompton Hospital and Imperial College London, UK

Michael R. Edwards

Sebastian L. Johnston

Andrew Bush

Jane C. Davies

Hui-Leng Tan

Cara Bossely

Fondazione

Ettore e Valeria

Rossi

Paediatric Respiratory Medicine,

University Hospital Bern, CH

Nicolas Regamey

Carmen Casaulta

Philipp Latzin

Marco P. Alves

Brigitte S. Kopf

Andrea Stokes

Marjolaine Vareille

Florian Singer

Chiara Abbas

Oliver Fuchs

Elena Proietti

Thomas Riedel

Respiratory Medicine,

University Hospital Bern, CH

Thomas Geiser

Christoph von Garnier

Fabian Blank

Amiq Gazdhar

Patrizia Castiglioni

Barbara Tschirren

Department of Clinical Research,

University Bern, CH

Monika Stutz

Laboratory of Virology, University of Geneva, CH

Laurent Kaiser

Caroline Tapparel

Lara Turin

University Children’s Hospital, University of Basel, CH

Urs Frey

Isabelle Pramana

University Children’s Hospital, University of Zürich, CH

Alexander Möller

Institut for Infectious Diseases, University of Bern, CH

Department of Anaesthesiology, University Hospital Bern, CH

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