Sicherheit

• Günstiges Sicherheitsprofil bis zu 24 mg/Tag ohne Beigebrauch von z. B. Benzodiazepinen oder Alkohol („Ceiling-Effekt“)

• Hoher first-pass Effekt, geringes Intoxikationsrisiko

• Minimales kardiotoxisches Potential• Antagonismus am -Rezeptor: Keine dysphorische und sedierende

Wirkung, antidepressiver Effekt

• Keine Hepatotoxizität in therapeutischer Dosierung

• Geringeres Abhängigkeitspotential im Vergleich zu Vollagonisten

Sicherheitsprofil von SUBOXONE®

Sicherheitsprofil von SUBOXONE®

• Minimale Auswirkungen auf Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse

• Geringe Beeinträchtigung der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten (Fahrtauglichkeit, etc.)

• Minimale Beeinflussung des Immunsystems

• Geringes Risiko für Histaminfreisetzung

• Vergleichsweise geringes Wechselwirkungspotential (z. B. bei HCV-Therapie, HAART, etc.)

Ceiling-Effekt

SUBOXONE® bietet Ihnen eine große therapeuthische Breite

Im Vergleich zu reinen Agonisten glockenförmiger Verlauf der Atemdepression mit ansteigender Dosierung im Tiermodell

Doxey et al. Brit J Pharmacology 1982; 75: 118.

Ceiling-Effekt

Nach Buprenorphingaben (bis 32 mg/Tag) keine klinisch relevante,interventionspflichtige Atemdepression bei Nicht-Opioidabhängigen

Walsh et al. Clin Pharmacol Ther. 1994; 55 (5): 569 – 0.

Ceiling-Effekt

Dahan et al. Br J Anaesth. 2005; 94 (6): 825 – 34.

Geringe Atemdepression unter Buprenorphin [versus Fentanyl bei Opiat-naiven Probanden (Niedrigdosisbereich)]

Ceiling-Effekt

Frankreich• Buprenorphin kein Betäubungsmittel

• Substitution mit Methadon erfolgt im Gegensatz zur Substitution mit Buprenorphin nur im Rahmen eines strengen Therapiesettings

• Kumulierte opioid-bedingte Todesfälle während 5-jähriger Beobachtungsphase unter SUBUTEX® 10-fach geringer als unter Methadon (Zeitraum von 1994 bis 1998)

Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45.

Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin

Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45.

Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin

• Dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls und Auftreten von Synkopen bei µ-Opioidrezeptorvollagonisten, z.B. Levacetyl- methadol, Methadon oder Heroin

• Hohes Risiko für polymorphe ventrikuläre Tachykardien (Torsade de Pointes)

• QT-Verlängerungen sind Surrogat-Marker für erhöhtes Torsade de Pointes Risiko

• Potentielle Triggerung durch Substanzen, die QTc-Interval verlängern können

Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303.

Kardiotoxizität Agonisten

• Hauptmechanismus für Medikamenten-induzierte Torsade de Pointes: Blockade des kardialen K+-Stroms (Öffnung der Kanäle unter Buprenorphin)

• Erhöhtes Risiko einer QT-Verlängerung durch Methadon bei:• Hohen Methadondosierungen

• CYP3A4-Inhibitoren

• Hypokaliämie

• Leberversagen

• Weitere Begleitmedikation mit Potential für QTc-

Intervallverlängerung

• Vorbestehende Herzerkrankung

• Engmaschige Kontrolle der Therapie notwendig

Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303.

Kardiotoxizität Agonisten

• Torsade de Pointes bei 42 jährigem Mann mit langer Heroinabhängigkeit

• Substitution mit 450 mg/Tag Methadon + 300 mg/Tag Fluoxamin (CYP450-Inhibitor) mit stetiger Erhöhung der Methadondosis in vergangenen 12 Monaten

• Innerhalb 6 Tage Umstellung auf SUBOXONE® bis 32 mg/Tag

• Keine klinisch auffällige QTc-Verlängerung im akuten Setting und Follow up

Krantz et al. Pharmacotherapy 2005; 25 (4): 611 – 4.

Kardiotoxizität

Kasuistik

Fanoe et al. Heart 2007; 93 (9): 1051 – 5.

• 450 opioidabhängige Patienten unter Methadon- oder Buprenorphin-Substitution

• 1,2-fach höheres Risiko für Synkopen bei Methadondosen > 50 mg/Tag

• Unter Buprenorphin keine Verlängerung des QT-Intervalls

• Bei Ansteigen von QT und QTc auf > 0,500 s: Empfehlung der Autoren zum Abbruch der Methadon-Behandlung

Kardiotoxizität

Studie

HIV-positive Patienten sind häufig Gegebenheiten ausgesetzt, die mit

erhöhtem Risiko für QT-Verlängerungen einhergehen:

• HIV-assoziierte dilatative Kardiomyopathie

• Koronare arterielle Erkrankungen als Folge der HAART

• Nicht korrigierte Elektrolytstörungen

Timmermann et al. MMW 2004.

Kardiotoxizität HIV-Therapie

Baker et al. Ann Pharmacother 2006; 40 (3): 392 – 6.

• Keine QTc-Verlängerung bei HIV-negativen Patienten unter SUBOXONE® (16 bis 20 mg/Tag) ohne HAART

• Mit SUBOXONE® und HAART (Efavirenz, Nelfinavir, Delaviridin, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir) statistische, jedoch nicht klinisch signifikante Steigerung im QT-Intervall (p = 0,005)

• Größte QT-Veränderungen unter SUBOXONE® in Kombination mit Delaviridin (NNRTI) oder Ritonavir (PI)

Kardiotoxizität HIV-Therapie

Prospektive, open-label Studie

Emrich et al. Ann NY Acad Sci 1982; 398: 108 – 112.

Bodkin et al. J Clinical Psychopharmacology 1994; 15: 49 – 57.

Bentele. Suchtmed 2002; 4(3): 222 – 223.

Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 74.

• Keine Auslösung einer Sedierung oder Dysphorie durch Buprenorphin am -Rezeptor

• Minimale euphorisierende Wirkung (Erhöhung Serotonin- und Dopamin-Konzentration)

• „antidepressiver“ Effekt

• fehlende Dysphorie

• fehlende Sedierung

• „klarer“ Kopf / Normalität

-Antagonismus

SUBUTEX®- und SUBOXONE®-Patienten zeichnen sich aufgrund

der fehlenden sedierenden Wirkung von Buprenorphin durch eine

bessere Vigilanz aus, was sich in Aussagen von Patienten äußert wie:

„nicht mehr zugedröhnt“

„im Kopf geht es mir besser“, etc.

Bentele. Suchtmedizin. 2002; 4 (3): 222 – 223.Brack. Suchtmedizin. 2004; 6: 241 – 8.Pirastu et al. Drug Alcohol Depend. 2006 Jun 28; 83 (2): 163 – 8.

-Antagonismus

• Untersuchung an 40 Opioidabhängigen

• Erhebung der depressiven Symptomatik mittels (BDI) und

Short Depression Scale (SDS)

• Rückgang der depressiven Symptomatik unter Buprenorphin (p < 0,05 und p < 0,03)

• Reduktion des SDS-Scores im Mittel um 3,5 Punkte

Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4.

Antidepressive Wirkung

Studie:

Antidepressive Wirkung

Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4.

In der Substitutionstherapie Opioidabhängiger ist

Buprenorphin alleine genauso antidepressiv wirksam

wie

Methadon plus trizyklische Antidepressiva

Antidepressive Wirkung

Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4.

Bodkin et al. J Clin Psychopharmacol. 1995; 15 (1): 49 – 57.

Studie:

• Untersuchung an 10 Patienten mit therapierefraktärer, unipolarer, nicht-psychotischer Major Depression

• Nonresponder auf mindestens 2 unterschiedliche klassische Antidepressiva (trizyklische AD, MAO-Inhibitoren, SSRI, etc.)

• Rückgang der Symptome der therapierefraktären Depression ermittelt durch Hamilton-Skala

(HAM-D, Hamilton Rating Scale for Depression)

• Patienten zeigten nach der Behandlung mit Buprenorphin sowohl in subjektiven als auch objektiven Messungen klinische Verbesserungen der Depression

Antidepressive Wirkung

Studie

• Schneller und effektiver antidepressiver Effekt von Buprenorphin

• Therapieoption für depressive Patienten unter Methadon/ Levomethadon-Substitution

• Besserung der depressiven Symptomatik kann folgende Auswirkungen zeigen:

• direkter Einfluss auf psychosoziale Einstellung des Patienten

• Einfluss auf das Suizid-Risiko

• Einfluss auf den Beigebrauch weiterer psychoaktiver Substanzen

Antidepressive Wirkung

Toleranzentwicklung

Wirkung der Opioide

verstärkter Kalium-Ausstrom,

verminderter Calcium-Einstrom

Hyperpolarisation des Neurons

verminderte Impulsbildung

Beeinflussung der Neurotransmitterausschüttung

Negus and Woods 1995 Wiley-Liss, Inc.

Nutt et al. Res Clin Forums 1997; 19: 9 – 15.

Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34.

Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37.

Toleranzentwicklung

• geringe euphorisierende Wirkung

• keine „Down“-Regulation der Rezeptoren sondern „Up“-Regulation

• weniger Einfluss auf das Neurotransmittersystem

• einfachere Entgiftung

Vorteile der niedrigen intrinsischen Aktivität von Buprenorphin

Toleranzentwicklung

Abnahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Down-Regulation)

Toleranzentwicklung

Abnahme der Wirkung

Zunahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Up-Regulation)

Höhere Sensibilität auf Opioide

durch die Zunahme an Rezeptoren

Keine Toleranzentwicklung

Toleranzentwicklung

Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE®

Dosissteigerung im Laufe der Zeit evtl. notwendig, um gleichbleibende

Wirkung zu erhalten

Schwierigere Entgiftung durch stärkere Entzugssymptome

Keine Dosissteigerung notwendig

Angenehmere Entgiftung durch mildere Entzugssymptome

Keine Toleranzentwicklung

Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34.

Toleranzentwicklung

Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE®

SUBOXONE®

Toleranzentwicklung

Vorteil der geringen intrinsischen Aktivität:• geringe euphorisierende Wirkung• keine Down-Regulation• geringer Einfluss auf das Neurotransmittersystem

Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000.

Neurochemisches Gleichgewicht

Das „neurochemische Mobile“ unter akutem Einfluss von Opioiden. Hemmung des noradrenergen Systems; stärkeres funktionelles Gewicht des dopaminergen Systems.

Unter chronischem Einfluss von Opioiden. Anpassung des neurochemischen Mobiles mit Entstehung eines pathologischen Gleichgewichtes. Das noradrenerge und GABA-erge System werden kompensatorisch stärker aktiv. Stärkere Beeinträchtigung durch Methadon versus Buprenorphin.

Neurochemisches Gleichgewicht

Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000.

• Höhere Sensibilität der Opioidrezeptoren unter der Behandlung mit Buprenorphin

• Möglicher Zusammenhang mit Zunahme der Rezeptorendichte unter Buprenorphin nach Langzeitgabe von Opioiden

• FDA und U.S. Drug Enforcement Administration (DEA) erfassten Buprenorphin in Substanzkategorie Schedule III mit niedrigerem psychischen und physischen Abhängigkeitsrisiko als die Opioide Morphin, Oxycodon, Fentanyl oder Methadon (Schedule II) mit größerem Risiko für eine Abhängigkeit.

Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34.

Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37.

Anhängigkeitspotential

Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95.

Entzugssymptomatik nach abruptem Absetzen

Steinmann et al. Psychiatrische Praxis. 2007; 34: 103 – 5.

Entzugssymptomatik

Unterschiede im Clinical Opioide Withdrawal Scale am Tag 1; Unruhe [p = 0,003], erweiterte Pupillen [p = 0,11]

Reed et al. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27 (2): 188 – 92.

Entzugssymptomatik

Messung des Opioidentzugssyndroms während der Detoxifikation von Buprenorphin oder Methadon. Das Opioidentzugssyndrom wurde täglich mittels dem SOWS-Score (Short Opioide Withdrawal Scale) gemessen. Gezeigt sind die täglichen SOWS-Scores für die letzten beiden Tage in der Stabilisierung und 21 Tage nach dem Start der Detoxifikation.

Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin

Prof. David Nutt, Psychopharmacology Unit, University of Bristol, Vortrag Hamburg 19.04.2005

• Milder ausgeprägte Entzugssymptome im Vergleich zu Methadon oder Heroin

• Nach abruptem Absetzen von Buprenorphin tritt ein mildes bis moderates Entzugssyndrom auf

• Start der subjektiven Entzugssymptome:

• innerhalb 3 Tage • erreichen nach 3 bis 5 Tagen den Höhepunkt

• verschwinden nach ca. 10 bis 14 Tagen

Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95.

Johnson et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 59 – 77.

Kosten et al. Research Monograph 1992; 121: 101 – 119.

Fudala et al. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47 (4): 525 – 34.

Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin

Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 274.

Walsh et al. Clin Pharmacol Ther. 1994 May ;55 (5): 569 – 80.

Eliminationshalbwertzeit von Buprenorphin

„Depoteffekt“ durch hohe Gewebeverteilung, Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt) und träger Rezeptorkinetik