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Sicherheitsprofil von Impfungen

Friedhelm Klingels

Autor: Friedhelm Klingels - DE/ENG/0022/14a, Sep.14

Fotos: http://imageenvision.com/free_picture/0003-0702-0919-2511.html http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/bavarian_nordic/bavarian_nordic1.html

http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/bavarian_nordic/bavarian_nordic4.html

früher: Reaktionen nach der Pockenimpfung

Sicherheitsprofil von Impfungen, DE/ENG/0022/14a 3

http://imageenvision.com/free_picture/0003-0702-0919-2511.html













Impfschutz !?

http://www.gesundes-kind.de/schutzimpfung/keuchhusten-krankheitsbild.jsp,,

http://en.wikipedia.org/wiki/Negative_pressure_ventilator#mediaviewer/File:Iron_Lung_ward-Rancho_Los_Amigos_Hospital.gif ,

http://www.historyofvaccines.org/content/tetanus-2, http://www.babycenter.de/a21255/mumps

Sicherheitsprofil von Impfungen, DE/ENG/0022/14a

http://www.gesundes-kind.de/schutzimpfung/keuchhusten-krankheitsbild.jsp





http://en.wikipedia.org/wiki/Ne

http://en.wikipedia.org/wiki/Negative_pressure_ventilator



http://www.historyofvaccines.org/content/tetanus-2



http://www.babycenter.de/a21255/mumps

Impfschutz !

Foto: GSK


Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen

sehr häufig > 10%

häufig 1 - 10%

gelegentlich 0,1 - 1%

selten 0,01 - 0,1% (also 1 Fall pro 1.000 bis 10.000 Geimpfte)

sehr selten < 0,01% (also seltener als 1 Fall pro 10.000)

Epid. Bulletin 25/2007


Nutzen-Risiko-Analyse im Vergleich Impfung / Erkrankung

Erkrankung/ Impfstoff

Symptome Relative Häufigkeit der Symptome bei Erkrankung

Relative Häufigkeit der Symptome bei Impfung

Masern Fieber, Exanthem Enzephalitis

98/100 1/500-1/10000 je n. Alter

0,5bis 1/10 Seltener als 1/1 Mio

Mumps Parotitis Hirnhautentz.

99/100 1/ 10

1/300 1/100 000 bis 1/1Mio

Hib-Erkrankungen bei Säuglingen

Hirnhautentz. Bis 70/100 0

Pertussis (Keuchhusten)

Bleibender Hirn- Schaden

1/100-1000 nicht gesichert 1/1 Mio bis 1/20 Mio

Poliomyelitis Bleibende Lähmung 1/100 0

Hepatitis B Chronische Hepatitis mit Todesfolge Leberkrebs

5 bis 10/100 1/1000 1/1000

0 0 0

Röteln bei Schwangen

1.Tri

Embryopathie Bis 60/100 (nach Gestationswoche)

0 (Impfung vor der Schwang.)

Hepatitis A bei Erwachsenen

Tod 1-2/1000 0

Tollwut Tod 100/100 0

Nach: Ute Quast/Sigrid Ley, Schutzimpfungen im Dialog, Kilian-Verlag 1999


Für Nutzen-Risiko-Analyse entscheidend: die Aufklärung

– Allgemein gilt: „Entscheidend ist nicht ein bestimmter Grad der Risikodichte …

Maßgebend ist vielmehr, ob das betreffende Risiko dem Eingriff spezifisch anhaftet.“ (z.B.

Urtikaria nach Hepatitis-A-Impfung: selten)

– Konkret aufklären:

– über Lokal- (z.B. Schwellung, Schmerz) und Allgemeinsymptome (z.B. Temperaturerhöhung)

– über bekannte Komplikationen der jeweiligen Impfung (auch wenn sie nur selten auftreten)

– „Gelegenheit zu weitergehenden Informationen durch ein Gespräch mit dem Arzt muss gegeben

sein.“



Aufklärungspflicht vor Impfungen

– bei Einzelimpfungen: mündliche Aufklärung ausreichend

– Unterschrift nicht nötig, aber Dokumentation der (durchgeführten) Aufklärung in den

Patientenunterlagen

– Jugendliche können einwilligen, wenn sie die erforderliche Entscheidungsfähigkeit

besitzen (i.d.R. mit 16 Jahren)

– rechtliche Fragen, siehe stiko.de

STIKO-Empfehlung, Epid. Bulletin 34/2014; BGH-Urteil Az. VI ZR 48/99


http://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/AllgFr_RechtlFragen/faq_impfen_RechtlFragen_ges.html?nn=2521092

Rechtsentscheid zur Impfaufklärung –

BGH-Urteil Februar 2000

– aktuelle Empfehlungen der STIKO sind medizinischer Standard!

– empfohlene Schutzimpfungen sind Routinemaßnahmen

– Entscheidungskonflikt durch die öffentlichen Empfehlungen weitgehend abgenommen

– Impflingen bzw. Eltern muss keine Bedenkzeit eingeräumt werden

– Impfung muss deshalb nicht an einem gesonderten, von der Aufklärung zeitlich

getrennten Termin stattfinden.

BGH-Urteil: VI ZR 48/49 im BGH NJW 2000, 1784-1788


Rechtsentscheid zur Impfaufklärung –

BGH-Urteil Februar 2000

– Aufklärung zu allen spezifischen Risiken der Impfung

– egal, ob mögliche Risiken häufig oder selten auftreten

– zu Nebenwirkungen u. Komplikationen: Aufklärung im Großen und Ganzen; Erläuterung

einzelner medizinischer Diagnosen nicht erforderlich

– dazu gehört Beschreibung der impfpräventablen Erkrankung; keine unnötige

Dramatisierung

– Merkblätter sind üblich und haben den Vorteil der späteren Beweisbarkeit

– bei der zweiten Impfung mit dem gleichen Impfstoff (innerhalb der Grundimmunisierung)

keine erneute Aufklärung erforderlich


BGH-Urteil: VI ZR 48/49 im BGH NJW 2000, 1784-1788

Impfaufklärung

– z.B. Deutsches Grünes Kreuz: http://dgk.de/fachleute/impf-aufklaerungsboegen.html

DGK Service GmbH, www.dgk.de


http://dgk.de/fachleute/impf-aufklaerungsboegen.html



http://www.dgk.de/

– akute, behandlungsbedürftige Erkrankungen - nach Genesung impfen (Ausnahme! PEP)

– UAW (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) in zeitlichem Zusammenhang mit einer

Impfung (in Abhängigkeit von der Diagnose keine absolute Kontraindikationen)

– Allergien gegen Impfstoffbestandteile (z.B. Neomycin, Streptomycin, selten:

Hühnereiweiß)

– Lebendimpfstoffe bei Immundefizienz

– Lebendimpfstoffe in der Schwangerschaft


Kontraindikationen


– banale Infekte (Temp. < 38,5°C)

– möglicher Kontakt zu Personen mit ansteckenden Krankheiten

– Krampfanfälle in der Familie oder Fieberkrämpfe in der Anamnese

– Ekzeme, Dermatosen, lokalisierte Hautinfektionen

– Behandlung mit Antibiotika oder niedrigen Dosen von Kortikosteroiden oder lokalen

steroidhaltigen Präparaten

– Immundefekte (bei Totimpfstoffen), Neugeborenenikterus, Frühgeburtlichkeit

– Schwangerschaft der Mutter des Impflings (Varizellenimpfung nach Risikoabwägung*)

* Derzeit ist das Risiko für ein konnatales Varizellensyndrom bei einer seronegativen Schwangeren mit Kontakt zu ihrem ungeimpften und damit

ansteckungsgefährdeten Kind höher als das Risiko einer solchen Komplikation durch die Impfung und ggf. die Übertragung von Impfvarizellen durch

ihr Kind.


falsche Kontraindikationen


Kategorien von Nebenwirkungen (NW)

Lokal-/ Allgemeinreaktion:

– bekanntes „übliches“ NW-Spektrum als Ausdruck der Auseinandersetzung des

Organismus mit dem Impfstoff

Komplikationen:

– Zusammenhang mit der Impfung gesichert oder wahrscheinlich

– z.B. Anaphylaxie nach Impfung

Krankheiten in ungeklärtem ursächlichen Zusammenhang:

– weder Evidenz für noch gegen einen ursächlichen Zusammenhang vor

– z.B. Krampfanfall nach Influenza-Impfung

Hypothesen / Behauptungen:

– keine Evidenz für einen Zusammenhang (z. B. MMR-Impfung und Autismus)



Nebenwirkungen - Lokalreaktionen

– allgemein

– innerhalb von 2 Tagen nach Impfung

– typ. Entzündungszeichen als „Ausdruck der Auseinandersetzung des Organismus mit dem Antigen“

– verlaufen mild, verschwinden schnell

– ggf. symptomatische Therapie (Kühlung)

– Reduzierung durch korrekte Injektionsart und -technik:

– „trockene Nadel“, damit kein Impfstoff in den Stichkanal gelangt

– Verwendung längerer Nadeln (25 mm), um sicher i.m. zu injizieren

– Injektionswinkel 90°

K. Weißer · I. Barth · B. Keller-Stanislawski, Bundesinstitut für Sera und Impfstoffe (PEI), Paul-Ehrlich-Institut, Langen


Nebenwirkungen - Lokalreaktionen

– häufig bis sehr häufig (1% bis >10%)

– Rötung, Erwärmung, Schwellung, Schmerzen an der Injektionsstelle

– gelegentlich bis häufig (0,1% bis 10%)

– ausgeprägte Schwellungen (> 50mm)

– sehr selten (< 0,01%)

– Granulom als Fremdkörperreaktion

– ohne Häufigkeitsangabe (unkorrekte Handhabung)

– Abszess



Nebenwirkungen – systemische Reaktionen

– häufig - gelegentliche systemische NW (0,1–10%):

– Fieber ≤ 39,5° C

– Abgeschlagenheit, Mattigkeit, Unwohlsein

– Kopf- / Gliederschmerzen

– Lymphknotenschwellung

– bei Lebendimpfstoffen „Impfkrankheit“, z.B. nach Varizellen-Impfung windpockenähnlicher

Hautausschlag




– akute allergische Reaktionen:

– Anaphylaxie (sehr selten; ca. 1 : 1 Mio.): Typ-I-Allergie

– bedingt durch IgE-vermittelte Ausschüttung von Histamin

– nach vorheriger Sensibilisierung

– Symptome :

– Blutdruckabfall (Sekunden bis 1 Std. nach Impfung)

– Übelkeit

– Darmspasmen

– Lidschwellungen

– Atemwegsspasmen

– anaphylaktischer Schock




– Anaphylaktoide Reaktionen (sehr selten)

– Ausschüttung von Botenstoffen ohne IgE-Vermittlung und ohne vorherige Sensibilisierung

– z. B. nach versehentlicher intravasaler Gabe




– subakute allergische Reaktionen (sehr selten):

– einige Stunden bis 2 Tage nach Impfung

– betreffen meist die Haut (Nesselsucht, Rötung, Ausschlag)

– verzögerte allergische Reaktionen

– durch abgelagerte Immunkomplexe (Typ-III-Reaktion)

– einige Tage bis Wochen nach Impfung

– Arthritiden (Gelenkentzündungen) v.a. nach Röteln-Impfung (bei Kindern sehr selten, bei

Erwachsenen bis 15%)

– Vaskulitiden (Gefäßentzündungen),

– Entzündungen von Organen (z.B. Immunkomplex-Nephritis)




– Fieber/Fieberkrämpfe

– leichtes Fieber bis 39,5°C (1 - 10%),

– bei Totimpfstoffen 1-2 Tage nach Impfung

– bei Lebendimpfstoffen 7-14 Tage nach Impfung (nach Vermehrung der Impfviren)

– Dauer: 1-2 Tage

– hohes Fieber >39,5°C (0,1 – 1%)

– bei Kombi-Impfstoffen für Säuglinge und Kleinkinder

– Gabe von Antipyretika (verringern evtl. Immunogenität der Impfung)

– Fieberkrämpfe (0,16%, bei pos. Fieberkrampf-Anamnese 2%)

– bei Kleinkindern und Säuglingen

– keine Folgeschäden (insbesondere das Risiko für spätere Epilepsien erhöht sich nicht)



„Fragliche“ Nebenwirkungen von Impfungen

– Krampfanfälle

– unabhängig von Impfungen bei 4% aller Kinder < 6 Jahre

– nicht der Impfung anzulasten

– genetische Disposition entscheidend

– Enzephalitis/Meningitis

– Weit häufiger durch Infektion, z.B. nach Masern 1:1.000

– Impfkomplikation in Einzelfällen nach Masernimpfung bei ca. 1:1 Mio

– bisher kein Fall bei immunkompetenten Menschen bekannt

– Guillain-Barré-Syndrom

– in Einzelfällen berichtet (ca. 1:1 Mio.), ursächlicher Zusammenhang nie belegt

– Ursache: vermutlich Ähnlichkeit zw. Antigenen von Erregern und körpereigenem Gewebe z. B. nach

EBV (Epstein-Barr-Virus)



Wie kann man unerwünschte Impfreaktionen verhindern?

– richtige Lagerung und Transport („Kühlkette“)

– Aufbereitung des Impfstoffs analog Fachinformation

– korrekte Desinfektion

– richtige Injektionstechnik lt. Fachinformation (subkutan / intramuskulär)


Meldung von Nebenwirkungen

– Was soll gemeldet werden?

– „… eine über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehende Reaktion im

zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung.“ (§6 IfSG)



Meldewege bei Verdachtsfällen von Impfnebenwirkungen

Mentzer, Iliev, Oberle, Keller-Stanislawski: Daten zur Pharmakovigilanz von Impfstoffen aus dem Jahr 2012


Meldungen über Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen

28



Gemeldete Reaktionen im zeitlichen Zusammenhang

29



Algorithmus zur Kausalitätsbewertung und -klassifikation

Unerwünschte Ereignisse nach einer Impfung

30 Keller-Stanislawski: Kausalitätsbewertung von Impfnebenwirkungen – neue Kriterien der WHO


(AEFI= adverse event following immunization)

Hypothesen und unbewiesene Behauptungen

DTaP-IPV-HiB-HB Diabetes mellitus Typ-11,2, plötzlicher Kindstod3

HiB Diabetes mellitus Typ-1

Hep. B Multiple Sklerose (6 von 7 Studien zu diesem Thema finden keinen Zusammenhang)4

MMR Diabetes mellitus Typ-1, Morbus Crohn, Autismus4

Tollwut Multiple Sklerose

1 Hviid A et al: Childhood vaccination and type 1 diabetes. N Engl J Med 2004; 350: 1398–1404

2 Von Kries R, Schmittt HJ: Diabetes mellitus nach Hib-Impfung? Kinderärztl Prax 1999; 70: 589–90

3 Vennemann MM et al.: Sudden infant death syndrome: No increased risk after immunisation. Vaccine 2007; 25 (2): 336–340

4 Epid. Bulletin 25, 2007, S. 218


keine Evidenz für Zusammenhang zwischen Erkrankung und Impfung

Grundrauschen - Was ist zu erwarten?

Inzidenz pro 100.000 Geimpfte bei 80%

Durchimpfungsrate

24 h 1 Woche 6 Wochen

Jugendliche

Notfall Asthma 2,7 19 81

Notfall Allergie 1,5 11 46

Notfall Diabetes 0,4 2 13

KH MS 0,0 0,2 1

Erwachsene

Notfall Asthma 3,0 21 91

Notfall Allergie 2,5 17 75

Notfall Diabetes 0,6 4 17

KH MS 0,1 0,7 3

Siegrist 2007: The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 26, Number 11, November 2007


Beispiel: HPV-Impfung, vor Einführung in der Schweiz

Hilfs- und Zusatzstoffe in Impfstoffen

– Fremdproteine als Produktionsreste, z.B. Hühnereiweiß (Ovalbumin)

– NW-Risiko abhängig vom Reinigungsgrad:

– hohes Allergierisiko bei Gelbfieberimpfstoffen

– sehr geringes Risiko bei Influenzaimpfstoffen


Wien Klin Wochenschr (2005) 117/15–16: 510–519, Wiedermann-Schmidt , Maurer: Hilfs- und Zusatzstoffe von Impfstoffen – Medizinische Relevanz

Empfehlungen für Hühnereiweiß-Allergiker


Impfstoffe aus Anzucht auf Hühnerembryonen

Gelbfieber (Stamaril®) + + + + Impfung kontraindiziert

Influenza (alle zugelassenen Influenza-Impfstoffe

außer Optaflu®) + + Impfung kontraindiziert

Impfstoffe aus Anzucht auf Hühnerfibroblasten

Masern, Mumps (alle zugelassenen Masern- und

MM(R)-Impfstoffe) +

grundsätzlich nicht kontraindiziert, aber:

Kinder mit klinisch sehr schwerer

Hühnereiweißallergie gegebenenfalls im

Krankenhaus impfen

FSME (alle zugelassenen FSME-Impfstoffe) +

Grundsätzlich nicht kontraindiziert, aber:

Personen mit klinisch sehr schwerer

Hühnereiweißallergie gegebenenfalls im

Krankenhaus impfen

Tollwut (nur: Rabipur®) + präexpositionell kann als Alternative der

Einsatz von Tollwutimpfstoff-HDC



– Inaktivierungsmittel:

– zur Abtötung der Antigene, z.B. Formaldehyd

– in Impfstoffen extrem geringe Mengen (max.0,2 mg/ml)

– zum Vergleich:

– menschlicher Stoffwechsel produziert ca.50mg/Tag

– über tägliche Nahrung: Aufnahme ca. 14mg/Tag



Zusammenfassung

alle Impfstoffe haben (potentielle) Nebenwirkungen

Impfen ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung

Impfschutz hat eine gesellschaftliche („Herdenimmunität“) und eine individuelle Relevanz

Nebenwirkungen müssen gemeldet und erfasst werden



– Stabilisatoren

– z.B. Humanalbumin oder Gelatine (Polygeline, Haemacel)

– in sehr kleinen Mengen in Impfstoffen,

– bisher keine bedrohliche allergische NW

– Antibiotika

– z.B. Framycetin, Neomycin

– in Spuren nachweisbar,

– extrem selten: allergische Typ I-Reaktionen




– Adjuvanzien

– Aluminiumsalze, z.B. Aluminiumhydroxid, -phoshat

– Liposome (z.B. MF59, AS03)

– Virosomen

– Adjuvanzien stimulieren die Immunantwort:

– Verbesserung der Präsentation der Antigene

– Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen


S.H.E. Kaufmann, A.L. Meinke· A. von Gabain: Neue Impfstoffkonzepte auf Basis moderner Erkenntnisse der Immunologie, Bundesgesundheitsbl 2009 · 52:1069–1082


– Konservierungsmittel

– z.B. Thiomersal, noch in einzelnen Impfstoffen enthalten

– auch bei thiomersal-sensibilisierten Patienten nach tiefer i.m.-Injektion keine Nebenwirkungen

– langfristig keine negativen Thiomersal-Effekte

– heute meist ersetzt durch Phenoxyethanol oder kompletter Verzicht



AS03/MF59 - Was ist drin?

– Tocopherol (1,86mg, nur in AS03)

– Vitamin E (Tagesbedarf 20-30mg)

– selbst hoch dosiertes Vitamin E ohne negative Auswirkungen, auch nicht in der Schwangerschaft

– Sorbitantrioleat (1,18mg, nur in MF59)

– aus Kiefern gewonnen

– häufiger Zusatzstoff in Arzneimitteln


PEI : Pandemieimpfstoffe in der Schwangerschaft Sicherheitsaspekte (4.9.2009)

AS03/MF59 - Was ist drin?

– Polysorbat 80 (4,86mg oder 1,18mg)

– Bestandteil von Nahrungsmitteln (z.B. Getreide), geht in der Fettstoffwechsel

– Zusatzstoff in vielen Nasensprays, Tabletten und Injektionslösungen

– 10mg/kg/Kg kann bedenkenlos zugeführt werden

– Squalen (10,69mg oder 9,65mg)

– Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese

– In vielen Lebensmitteln (z.B. Olivenöl), ca. 10 mg wird täglich mit der Nahrung aufgenommen

– Squalen ist konstant im Blut nachzuweisen

PEI : Pandemieimpfstoffe in der Schwangerschaft Sicherheitsaspekte (4.9.2009)


Thiomersal

– ist Ethyl-Quecksilber (kein Methyl-Quecksilber)

Ethyl-Quecksilber Methyl-Quecksilber

Halbwertzeit < 1 Woche ca. 1,5 Monate

Elimination

wird aktiv über Darm

ausgeschieden Kumuliert im Körper

Risiko

keine toxischen Schäden

durch thiomersalhaltige

Impfstoffe

neurologische und

renale Schädigungen


nach Epid. Bulletin 25/2007

Konservierungsmittelfreie Impfstoffe?

– Isolator-Technologie

– Ziel: 100 % Sterilität in allen abgefüllten Einheiten

Peter Schu, SBBIO, July 2000


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