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Totalsynthese von (+)-Neopeltolid
nach Sasaki et al.
H. Fuwa, A.Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108
S. Freitag, A. Wolf, P. Strubel, K. Schnaars, R. Zimmermann
OH
O
O
Me
O
H
Me
OMe
O
N
NH
OOMe
O
1. Allgemeines
Entdeckung
• 2007 Amy E. Wright…Entnahme zweier Proben eines Schwammes der Gattung Daedalopelta an Nordwestküste Jamaicas in Meerestiefe von 400 m • über Vakuum-Säulen-Chromatografie konnte Neopeltolid als farbloses Öl gewonnen werden
• Struktur der unbekannten Substanz konnte mittels spektroskopischer Untersuchungen aufgeklärt werden
Verwendung
• Neopeltolid inhibiert A-549 Lungen-Adenokarzinom (IC50=1,2 nM)
• Inhibition der mitochondrialen ATP-Synthese
A. E. Wright, J. Nat. Prod. 2007, 70, 412-416
Folie 2 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
1.1 Strukturmerkmale
• 14-gliedriges Makrolacton
• dreifach substituierte 2,6-cis-Tetrahydropyran-Untereinheit
• sechs stereogene Zentren
• C5 acylierte mit oxazol-und carbamathaltige Seitenkette
• Z-Konfigurierte Doppelbindungen
Viktor V. Vintonyak, Martin E. Mayer, Org. Let. 2008, 10, 1239-1242 Folie 3 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
O
O
Me
O
OMe
Me
OO
N
OHN
OMeO
H H
1.2 Blockierung der ATP-Synthese
• zunächst konnte effektive Zellwachstumsblockierung in Hefe durch Verbindung mit Galactose oder Glycerin festestellt werden • gentechnische Analysen…Schlussfolgerung: evtl. Blockierung der ATP-Synthese • vier Komplexe in der Atmungskette konnten beteiligt sein, Auswertungen wiesen auf Cytochrom bc1-Komplex als zelluläres Target
Inhibition von A549-Zelllinie
- in Gegenwart von 2-DG - in Abwesenheit von 2-DG Enzymatische Aktivität des bc1-Komplexes
S. A. Kozmin, nat. chem. bio. 2008, 4, 418
Folie 4 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
2-Desoxy-D-glucose (2-DG):
O
OH
HOHO
OH
1.3 Stoffgruppe Makrolacton
• enthalten intramolekulare Estergruppe
• entstehen aus Hydroxycarbonsäuren unter Wasserabspaltung
• in der Regel spricht man ab 13 Ringgliedern von einem Macrolacton
• Makrocyclen mit Lactonfunktion sind wegen möglicher biologischer
oder pharmazeutischer Wirkung bedeutende Zielstrukturen
• traditionelle Cyclisierungen: Yamaguchi-Reaktion, Mitsunobu-Reaktion
Reinhard Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, S. 297
E. A. Crane, K. A. Scheidt, Angew. Chem. 2010, 122, 8494 Folie 5 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
HO
O O
OMe
H
OH
HO
O O OMe
H
OBOM
Ph
HO
HOOCH
OBOM
Ph
OH
OMe
+
OH
MeOOC
OBOM
Ph
TBSO
OH
Ph
OH
Ph
NH
O
OMeH
O
O O
OMe
H
OO O
N
Mitsunobu- Veresterung
Ringschluss Metathese (RCM) / Hydrierung
Yamaguchi-Veresterung
intramolekulare oxa-konjugierte Addition
chemoselektive Olefin Kreuzmetathese (CM) Lemieux-Johnson Oxidation/
asymmetrische Allylierung
6 8
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angewandte Chemie International Edition 2010, 49, 3041-3044
Retrosynthese
Folie 6 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
7
5
4
3 2 1
Katalytische asymmetrische Allylierung
TU Dresden, 20.01.2011
H.Hanawa, K. Maruoka, Chem. Eur. J. 2003, 9, 4405-4413 K.Maruoka, Pure Appl. Chem. 2002, 74, 123-128
S. E. Denmark, J. R. Heemstra, Angew. Chem. 2005, 117, 4760-4777
8a 8
Folie 7 von 54
O
H
OTi
O
OiPr
O TiiPrO
O
O
SnBu31,1eq , CH2Cl2, 0°C, 15h
70%
Ph
HO
Mechanismusvorschlag:
Katalytische asymmetrische Allylierung
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 8 von 54
R1 =
offener Übergangszustand
SnBu3
HR
OHH
LS*
O
O
Ti
OiPrO
TiOiPr
O
O
O
R1
O
O
Ti
OiPr
OTi
O
O
R1 H
O
OiPr
R1
OSnBu3
R1
OH
Titan-Komplex = chirale Lewis-Säure (LS*)
(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
Folie 9 von 54
8 9
- Einführung einer sterisch großen Silylether-Schutzgruppe - Verhindert Eliminierung - Doppelbindung angrenzend zur Phenylgruppe wird sterisch abgeschirmt
J. Robertson, Protecting Group Chemistry, 1. Auflage, Oxford Univ. Press, 2002, 74ff. A. Barthel, D. Bauer, H. Brinkmann, P. Forster, S. Gebke, P. Gotze, „Schutzgruppen“, OCIII, Vortrag gehalten am 04.11.2010
CO2MePh
OH
TBSO
TU Dresden, 20.01.2011
Ph
OH
Ph
TBSO
1,5eq TBSCl, 2eq Imidazol,DMF, RT
98%
Einführung einer Silyletherschutgruppe
Ph
TBSO
Ph
O
TBSO
0,002eq OsO4, 4eq NaIO
4
2,6-Lutidin
1,4-Dioxan/H2O (3:1), 5,5 h, 0 °C
42% (59% nach Rückgewinnung)
Ph
TBSO
OOH
+
- chemoselektive Spaltung der endständigen Doppelbindung - erst Dihydroxylierung - anschließend oxidative Spaltung
- Rückgewinnung von 29 % Edukt - verbesserte Methode zur klassischen Lemieux-Johnson-Oxidation
nach Wensheng Yu, Yan Mei, Ying Kang, Zhengmao Hua, and Zhendong Jin
- Unterdrückung von Nebenprodukten - höhere Ausbeute
- 2,6-Lutidin fungiert als schwache Base - Ligandenbeschleunigung durch Adduktbildung mit OsO4
9 10
Nebenprodukt (ca. 29%)
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, 2009, S.760f. W. Yu, Y. Mei, Y. Kang, Z. Hua, ORGANIC LETTERS, 2004, Vol. 6, No. 19, 3217-3219
2,6-Lutidin
Folie 10 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
N
Chemoselektive und oxidative Spaltung von Olefinen
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
Ph
TBSO+ Os
O
O O
O Os
Ph
TBSOO
O O
O
Os
Ph
TBSOO
O O-
OO
+
HH
Os
Ph
TBSOO
O O
OO
H
H
Ph
TBSOOH
OH
+NaIO4
-NaIO3
IO
-O
O O
I
Ph
TBSOO
O
O-
O
O
-IO3
-
Ph
O
TBSO
O
H H
+
[3+2]
+
-H2O
H2O
- OsO3
Mechanismusvorschlag:
Folie 11 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
9
10
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
11 10
- stereoselektive Allylierung am Aldehyd nach Brown und Jadhav - stereogene Information erzeugt duch die Isopinocampheol-Liganden - Erzeugung der reaktiven Komponente in situ - Reaktion über einen sechsgliedrigen Übergangszustand
H. C. Brown, P. K. Jadhav, J . Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2092-2093
Folie 12 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Ph
O
TBSO
Ph
TBSO
OH
1,5eq (+)-Ipc2BOMe,
1,4eq allylMgBr
Et2O, 2 h 40 min, -78 °C
96% (dr 10:1)
Asymmetrische Allylierung
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
Mechanismusvorschlag:
H. C. Brown, P. K. Jadhav, J . Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2092-2093
Folie 13 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
)2BOCH3Mg
Br)2B Ph
O OTBS
+
Ph
O OTBS)2B
Ph
OH OTBS
+
-Mg(OCH3)Br
CO
CH2
B RH
NaOH/H2O
2
Oxidative Aufarbeitung
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
7 13a CM
13b RCM
- E-selektive Olefin-Kreuzmetathese an der endständigen, elektronenreichen Doppelbindung mit einem elektronenarmen Acrylsäure-Derivat
- Ziel: Unterdrückung der Konkurrenzreaktion, der Ringschlusskreuzmetathese - Untersuchungen zur Wahl des richtigen Katalysators
- Grubbs- Katalysator der 2. Generation oder Hoveyda-Blechert- Katalysator der 2. Generation - Variierung der Reaktionsparameter
- Entdeckung einer dirigierenden Wirkung der Hydroxygruppe - 30-facher Überschuss an Acrylsäuremethylester
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chem. 2010, 122, 3105 C. Keßler, F. Borrmann, C. Eckholdt, D. Gieseler, P. Jehnichen, I. Beyer, „Olefinmetathese“, OCIII, Vortrag gehalten am 18.11.2010
Folie 14 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Ph
TBSO
OH
Ph
TBSO
OH
MeOOC
+
OH
OTBS
0,05eq Grubbs-II-Kat,30eq Acrylsäuremethylester,
CH2Cl
2, 4,5h, RT
13a: 82%13b: 7%
Chemoselektive Olefin-Kreuzmetathese
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chem. 2010, 122, 3105
- Variierung der Reaktionsparameter - Zwischenprodukt während der Kreuzmetathese
Folie 15 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Ph
TBSO
OR
Ph
TBSO
OR
MeOOC
+
OR
OTBS
11: R= BOM 12a: R= BOM 12b:R= BOM 7: R= H 13a: R= H 13b:R= H
Substrat Reaktions Parameter
Ausbeute
11 20 eq Acrylsäure-methylester, CH2Cl2
12a, 25%
12b, 71%
11 Acrylsäuremethyl-ester, Toluol (1:1)
12a, 51%
12b, 46%
7 Acrylsäuremethyl-ester, CH2Cl2 (1:1)
13a, 77%
13b, 7%
7 30 eq Acrylsäure-methylester, CH2Cl2
13a, 82%
13b, 7%
Ru O
HCl
Ph
Cl
MesN NMes
PCy3
TBSO CM
Acrylsäuremethylester
Ph
TBSO
OH
COOMe
PCy3
NMes
NMes
Ru
Ph
TBSO
OH
Cl
Cl
RuPh
TBSO
Cl Cl
PCy3O
H
NMesMesN OR
OTBS
Erhaltung der Wasserstoff-
brückenbindung
Wasserstoff-
brückenbindungsbruch
and/or RCM
13a
13b
CO2MePh
OH
TBSO(2E,5R,7S,8E)-5,7- Dihydroxy-9- phenylnona-2,8-diensäure
CO2MePh
OH
TBSO
CO2MePh
OBOM
OH
CO2MePh
OBOM
TBSO
CO2MePh
OBOM
TBSO
13a 12a
12a 6
TBAF, AcOH, THF, 35°C
2 Stufen 90%
BOMCl, iPr2NEt, nBu
4NI
1,2-Dichlorethan, 50°C
Desilylierung
Schutz des Alkohols
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108
Folie 16 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
intramolekulare oxakonjugierte Addition
mesomere Greenzformel:
DBU =
CO2MePh
OBOM
OH O
CO2MePh
H H
OBOM
6 14
DBU Toluol, 100°C
73% , d.r. 20:1
N
N
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108
Folie 17 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
R
O OMe
CH+
R
O-
OMe
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Mechanismusvorschlag:
Ph
OBOM
OH
O OMe
O
Ph
H H
OBOM
O-
OMe
OCH-
Ph
H H
OBOM
O OMe
O
Ph
H H
OBOM
O OMe
H
H
C
O-
BOMO
HH
Ph
OH
OH
H
H
C
O-
BOMO
H
Ph
H
O
OH
H
bevorzugt
6-exo-trigthermodynamisch stabiler
DBU
100 °C
thermodynamische Kontrolle
Synthese des Macrocyclus 2
Folie 18 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Hydrolyse des Esters
O
CO2MePh
H H
OBOM
O
CO2HPh
H H
OBOM
14 4
TMSOK
Et2O, RT
100%
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 E. D. Laganis, B. L. Chenard, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 583.
Folie 19 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Mechanismusvorschlag:
O
O Me
R O-
SiMe3
K+
O
O-
R
K+
+ MeOSiMe 3
H2O, HCl (pH=4)
O
Ph
H H
OBOM
O OH
SN
2
Synthese des Macrocyclus 2
Folie 20 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Veresterung nach Yamaguchi
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 J. Inanaga, K. Hirata, H. Saeki, T. Katsuki, M. Yamaguchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989 – 1993.
Folie 21 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
O
CO2HPh
H H
OBOM
Me
OMe
Me
CH2OH
+
OH
OBOM
O
Me
CH2
MeO OMe
PhH
4
5
3
2,4,6-Cl3C
6H
2COCl, NEt
3
THF, RTdann DMAP, Toluol, RT
94%
1. Stufe: Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone[1]
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
R= Lösungsmittel oder anderer schwacher Ligand
[1] J.Org. Chem. 1992, 57, 5990-5994, Douglass F. Taber, P.Bruce Deker, and Lee J. Silverberg [2] H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Chem. Eur. J., 2009, 15, 12807-12818
2. Stufe: Reduktion mit LiAlH4 [1]
OH
OH
OEt
OH O
5b 5c
LiAlH4
98% (zwei Schritte: 1.Stufe + 2.Stufe )[2]
OEt
OH O
OEt
OO
P
P
Ph
Ph Ph
Ph
Ru
Cl
Cl
R
R
5a 5b
(S)-(-)-BINAP*Ru, 3.45 bar H2
98 % e.e.
Folie 22 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
1.1 Modell Asymmetrische Hydrierung[1] :
RuCl2(P-P)R
2
H2
-HCl
(P-P)RuHClR2
OEt
OO
R OEt
O
O
(P-P)ClHRu
H+
OEt
O
O
H
H
(P-P)ClRu
+
(P-P)RuClRn
+
OEt
OH O
S
H2
H+, R
R
P
P
Ph
Ph Ph
Ph
Ru
Cl
Cl
R
R
R= Lösungsmittel oder anderer schwacher Ligand
(P-P) = (S)-BINAP
[1] R. Noyori, M. Kitamura, T. Ohkuma, PNAS 2004, 101, 5356-5362
Folie 23 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
3. Stufe: selektive Einführung der PMB-Schutzgruppe (Acetalisierung/Reduktion zum Alkohol)[1]
OH
PMBO
OH
OH
1. pMeOC6H
4(OMe)
2 CSA, CH
2Cl
2
2. DIBALH, CH2Cl
2 , -78°C zu 0°C
100% (2 Stufen)
CSA =
OSO3H
DIBALH = HAli-Bu
i-Bu
5c 5d
[1] Supporting information zu H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Chem. Eur. J., 2009, 15, 12807-12818
PMBO =OMe
O
Folie 24 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
3.1 Mechanismenvorschlag Umacetalisierung[1]:
O
OO
~H+
O
OH+
O
OH
OH
-H2O
OH+
OH
O
O
O
OH
OH+
O
O
O
OH+
+Et3N
-Et3NH+
O
O
O
-CH3OH
Folie 25 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
[1]OCII Übung, 6.Seminar, Aufgabe 6.2.4
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
3.2 Mechanismenvorschlag selektive Reduktion zum Alkohol:
O
O
O
H Ali-Bu
i-Bu
O+
O
O
HAl
-
i-Bu
i-BuO
PMBO
Ali-Bu
i-Bu
+MeOH
OH+O
PMBO
Al-
i-Bu
i-Bu
OOH
+
PMBO
Al-
i-Bu
i-Bu
O Ali-Bu
i-Bu
-
OH
PMBO
Folie 26 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
[1]OCII Übung, 8.Seminar
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
4.Stufe: Oxidation mit Dess-Martin Periodinan[1]
[1] Supporting information zu H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Chem. Eur. J., 2009, 15, 12807-12818 [2] Reaktionsmechanismen, 3.Auflage, Reinhardt Brückner, S.746
PMBO
CHOOH
PMBO
5d5e
Dess-Martin Periodian, CH2Cl
2
97%
4.1 .Reaktionsmechanismus[2]:
OH
PMBO
+OI
O
AcO OAc
AcO
~H+
-HOAc
OPMBO OI
O
AcO OAc
OPMBO OI+
O
OAcH
O-
O
-HOAc
OIAcO
O+OPMBO
Folie 27 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
5.Stufe: Asymmetrische Allylborierung[1]
PMBO OHPMBO
CHO
(-)-Ipc2BOMe
(2-Methylprop-2-en-1-yl)lithiu
m Et2O, -78 °C
dann 10% aq NaOH
30% aq H2O
2, RT
97% (dr 17:1)5e5f
(2-Methylprop-2-en-1-yl)lithium= -Li+
BOMe
2
Li
5.1 .Synthese des (2-Methylprop-2-en-1-yl)lithium[2,3,4] :
[1] Supporting information zu H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angewandte Chemie International Edition 2010, 49, 3041-3044 [2] J.Org. Chem., Vol. 51, No.4, 1986 S.434 Jadhav et al.
[3] Reaktionsmechanismen, 3.Auflage, Reinhardt Brückner, S.399 [4]Tetrahedron Letters No. 42, pp 4115-4118, 1973, S. Akiyama, John Hooz
Folie 28 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
nBu LiTMEDA
NMe2Me2N
nBuLi
nBuLi
Me2N NMe2
CH2
CH2
-
NMe2
NMe2
Li+ +
TMEDA = NN
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
5.2. Synthese des Methallyldiisopinocamphenylboran[1]:
+ Li+
-LiOMeB
(-)-Ipc
(-)-Ipc
OB
(-)-Ipc
(-)-Ipc
5.3. Mechanismenvorschlag (Asymmetrische Allylborierung)[2]:
[1] J.Org. Chem., Vol. 51, No.4, 1986 S.434 Jadhav et al. [2]ARKIVOC 2007 (ii) 121-144, ISSN 1424-6376, J. Subash Chandra, M.Venkat Ram Reddy, S.122
Folie 29 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5
B(-)-Ipc
(-)-Ipc R H
O
H
H
BO
C
C
(-)-Ipc
(-)-Ipc R
H
H
H
R
OB
(-)-Ipc
(-)-Ipc
R
OB
(-)-Ipc
(-)-IpcNaOH, H2O
2
OH OPMB
OPMB
R=
OH
+
+BOHOH
OH
2
H
H
BO
C
C
(-)-Ipc
(-)-Ipc H
R
H
H
OH
OMe
6.Stufe: Methylierung des homoallylischen Alkohols[1]
PMBO OMePMBO OH
NaH, MeI, THF, RT
93%
5f 5g
6.1 .Mechanismusvorschlag:
PMBO OH
+ Na H-H2
PMBO O-
Na+
-NaI
Me I
PMBO OMe
[1] Supporting information zu H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angewandte Chemie International Edition 2010, 49, 3041-3044
Folie 30 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
7.Stufe: Entfernung der p-Methoxybenzyl-Schutzgruppe[1]
OH
OMe
PMBO OMe
DDQ, pH7 puffer, CH2Cl
2, RT
96%
5g 5
[1] Supporting information zu H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angewandte Chemie International Edition 2010, 49, 3041-3044
DDQ =
O
O
Cl
Cl
CN
CN
PMBO =
OMe
O
Folie 31 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
7.1(a) Reaktionsmechanismus[1):
Folie 32 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
(siehe nächste Folie)
OMeR=
[1]OCII Übung, 5.Seminar, Aufgabe 5.4.1
Synthese von Edukt 5
R
OMe
O +
O
O
Cl
Cl
CN
CN
SET( single electron transfer) +
O
O-
Cl
Cl
CN
CNHH
R
C+
OMe
O
~H+
O
OH
Cl CN
CNClR
COMe
O
SET
O-
OH
Cl CN
CNClRO
O+
++
H2O
O
O
R
+
OH
OMe
7.1(b) Reaktionsmechanismus[1]:
OH
OMe
+
OH
OH
Cl CN
CNCl
O
O
+
O
O
OH2+
R
O-
OH
Cl CN
CNCl
+
OH+
O
OH
R
~H+
O-
OH
Cl CN
CNCl
O
OH+
+
~H+
R OH
+
(Fortsetzung 7.1(a))
Folie 33 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OMeR=
[1]OCII Übung, 5.Seminar, Aufgabe 5.4.1
Synthese von Edukt 5 OH
OMe
Veresterung nach Yamaguchi
O
CO2HPh
H H
OBOM
Me
OMe
Me
CH2OH
+
OH
OBOM
O
Me
CH2
MeO OMe
PhH
4
5
3
2,4,6-Cl3C
6H
2COCl, NEt
3
THF, RTdann DMAP, Toluol, RT
94%
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 J. Inanaga, K. Hirata, H. Saeki, T. Katsuki, M. Yamaguchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989 – 1993.
Folie 34 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Mechanismusvorschlag:
O
OH
R O
Cl
Cl
Cl
Cl
+O
OR
O Cl
Cl Cl
NN
CH3
CH3
O
N+
R
N
CH3
CH3
NEt3
R´OHOH
OBOM
O
Me
CH2
MeO OMe
PhH
3
Synthese des Macrocyclus 2
Folie 35 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Olefinmetathese
NMesMesNL =
Ru
PCy3
L
PhCl
Cl
G-II
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 S. H. Hong, H. P. Sanders, C. W. Lee, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17160 – 17161.
OH
OBOM
O
Me
CH2
MeO OMe
PhHOH
OBOM
O
Me
O
H
Me
OMe
3 15
G-II, 1,4-BenzochinonToluol, 100°C
85%
Folie 36 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Katalytische Hydrierung
OH
OBOM
O
Me
O
H
Me
OMe
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
15 2
H2 (0.8MPa), Pd/C, Pd(OH)
2/C
EtOH, RT
93%
Synthese des Macrocyclus 2
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108
Folie 37 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
Mitsunobu-Reaktion
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
+O
N
NH
OOMe
O OH
OH
O
O
Me
O
H
Me
OMe
O
N
NH
OOMe
O
2 16 1
DIAD, PPh3
Benzol, RT
61%
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 H. Fuwa, S. Naito, T. Goto, M. Sasaki, Angew. Chem. 2008, 120, 4815 – 4817.
Darstellung von (+)-Neopeltolid 1
Folie 38 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
1. Stufe: Einführung der Schutzgruppe und Cyanierung
Synthese von Edukt 161
1Y. Wang, J. Janjic, S. A. Kozmin, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13670 D. Kahne, D. B. Collum, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5011
OHO O
N
NH
OOMe
NH
O
OMe
TIPSN
O
OMei) n-BuLi, TIPSOTf
ii) n-BuLi, TsCN, -78 °CTIPSN
O
OMe
TIPSN
O
OMe
CN
17
18
17a
17a72%
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 39 von 54
Einführung der Schutzgruppe
Synthese von Edukt 16
Cyanierung
OHO O
N
NH
OOMe
Mechanismusvorschläge:
NH
O
OMe
TIPSN
O
OMe
N-
O
OMeLi
+
n-BuLi
-BuH
TIPSOTf
-LiOTf
TIPSN
O
OMe
C-
TIPSN
O
OMen-BuLi
-BuH
Li+
S
O
O
CN
-LiTsTIPSN
O
OMe
CN
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 40 von 54
2. Stufe: Bildung des Oxazols und Entfernung der Schutzgruppe
Synthese von Edukt 16
R. D. Connell, F. Scavo, P. Helquist, B. Åkermark, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5559
OHO O
N
NH
OOMe
i) Rh2(OAc)
4 5 mol%
TIPSN
O
OMe
CN
TIPSN
O
OMe
O
N
OMe
O
MeO
MeO OMe
OO
N2
TIPSN
O
OMe
O
N
OMe
O
MeO
ii) HF, MeCNNH
O
OMe
O
N
OMe
O
MeO
18 18a
1918a
60 %
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 41 von 54
Mechanismusvorschlag:
Synthese von Edukt 16 OHO O
N
NH
OOMe
TIPSN
O
OMe
CN
TIPSN
O
OMe
O
N
OMe
O
MeO
MeO OMe
OO
N2
NH
O
OMe
O
N
OMe
O
MeO
F-
H+
HF
MeO OMe
OORh
2(OAc)
4 5 mol%
-N2
RhL2
+
TIPSN
OOMe
N+
MeO
C-
OMe
O
O
TIPSN
OOMe
C+
N
MeO
OMe
O
O-
+
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 42 von 54
3. Stufe: Hydrierung mit Lindlar-Katalysator
OHO O
N
NH
OOMe
Synthese von Edukt 16
4. Stufe: Reduktion mit Super-Hydrid®
R. D. Connell, F. Scavo, P. Helquist, B. Åkermark, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5559
NH
O
OMe
O
N
OMe
O
MeONH
O
OMe
O
N
OMe
O
OMe
19
19a
1 atm H2, Pd/CaCO
3
EtOAc83 %
NH
O
OMe
O
N
OMe
O
OMe
NH
O
OMe
O
N
OH
19a 19b
Et3BHLi, 0 °C
THF74 %
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 43 von 54
Mechanismusvorschlag:
Synthese von Edukt 16 OHO O
N
NH
OOMe
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 44 von 54
NH
O
OMe
O
N
OMe
O
OMe3 eq Et
3BHLi, 0 °C NH
O
OMe
O
N
OH
NH
O
OMe
O
N
O
OMe
B(Et)3
HLi
B(Et)3
HLi
NH
O
OMe
O
N
O
OMe
B(Et)3
HLi+
NH
O
OMe
O
N
O
B(Et)3
HLi
NH
O
OMe
O
N
O
OMe
B(Et)3
Li+
NH
O
OMe
O
N
OMe
O-
OMe
H
5. Stufe: Mukaiyama-Redoxkondensation
OHO O
N
NH
OOMe
Synthese von Edukt 16
NH
O
OMe
O
N
OH NH
O
OMe
O
N
Br
19b 20
CBr4, PPh
3
2,6-Lutidin83 %
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 45 von 54
Mechanismusvorschlag:
Synthese von Edukt 16 OHO O
N
NH
OOMe
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Verlag, S. 99f.
NH
O
OMe
O
N
OH CBr4, PPh
3NH
O
OMe
O
N
Br
CBr4, PPh
3
PPh 3CBr3
Br
C-Br
Br
Br
Ph
P+
Ph Ph
Br
Ph
PPh Ph
BrO+
R
H
=R
C-Br
Br
Br
+
+
Ph
PPh Ph
O+
R
+ +C-Br
Br
BrH
+ + Br-
-HCBr3, -O=PPh
3
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 46 von 54
6. Stufe: Alkylierung
OHO O
N
NH
OOMe
Synthese von Edukt 16
NH
O
OMe
O
N
Br NH
O
OMe
O
N
O
N
2020a
Et2NLi, HMPA
86 %
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 47 von 54
Mechanismusvorschlag:
Synthese von Edukt 16 OHO O
N
NH
OOMe
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Verlag, S. 543f.
NH
O
OMe
O
N
Br
=R
Et2NLi, HMPA
NH
O
OMe
O
N
O
N
NCy
Et2NLi, HMPA
N- Cy
Li+
+ Et2NH
Br
R
NCy
R
-LiBr
saure, wässrige Aufarbeitung
NH2+
Cy
R
OHH
-NH2Cy
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 48 von 54
7./8. Stufe: Still-Gennari-Variante der HWE-Reaktion und Verseifung des Esters
OHO O
N
NH
OOMe
Synthese von Edukt 16
W. C. Still, C. Gennari, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405
NH
O
OMe
O
N
O
NH
O
OMe
O
N
MeO
O
KHMDS, THF
MeOP
O O
OCH2CF3
OCH2CF3
NH
O
OMe
O
N
OH
O
20b20a
16
75 %
1.0 M LiOH
THF89 %
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 49 von 54
Mechanismusvorschlag:
Synthese von Edukt 16 OHO O
N
NH
OOMe
W. C. Still, C. Gennari, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405 R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Verlag, S. 472 ff
P
O
MeO
O
F3CH2CO
F3CH2COH
HN
- TMSTMS
K+
CH-
P
O
MeO
O
F3CH3CO
F3CH3CO P
O
MeO
O-
F3CH3CO
F3CH3CO
R
O
O P(OCH2CF3)2
O-
RO OMe
P(OCH2CF3)2O-
O
R O
OMe
R
MeO
O
P(OCH2CF3)2
O-
O
TU Dresden, 20.01.2011 Folie 50 von 54
Mitsunobu-Reaktion
OH
OH
O
Me
O
H
Me
OMe
+O
N
NH
OOMe
O OH
OH
O
O
Me
O
H
Me
OMe
O
N
NH
OOMe
O
2 16 1
DIAD, PPh3
Benzol, RT
61%
H. Fuwa, A. Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 H. Fuwa, S. Naito, T. Goto, M. Sasaki, Angew. Chem. 2008, 120, 4815 – 4817.
Darstellung von (+)-Neopeltolid 1
Folie 51 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
TU Dresden, 20.01.2011
Mechanismusvorschlag:
NN
CO2iPr
iPrO2C
Ph3P
N-
N
CO2iPr
iPrO2C
Ph3P+
O
O
R
H NHN
iPrO2C
CO2iPr
Ph3P+
NHN
iPrO2C
CO2iPrPh3P
O+
HR´´
R`
NHNH
iPrO2C
CO2iPr
OH
R´´
R`
O+
R´´
R` PPh 3
O
O-
R
O PPh 3
O
R´´R`
R
O
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Spektrum Verlag, 97f.
Darstellung von (+)-Neopeltolid 1
Folie 52 von 54
OH
O
O
Me
O
H
Me
OMe
O
N
NH
OOMe
O
Vergleich der Vollsynthesen
Arbeitsgruppe Jahr Ausbeute Stufen
Sasaki 2010 11,9% 13
Roulland 2009 6,2% 16
Scheidt 2008 2,3% 17
Sasaki 2008 8,3% 25
Kozmin 2008 8,9% 15
Maier 2008 23,0% 17 (bis Verb. 2)
Panek 2007 1,3% 19
H. Fuwa, A.Saito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2010, 122, 3105-3108 X. Guinchard, E. Roulland, Org. Letters 2009, Vol. 11, No. 20, 4700-4703
D. W. Custar, T. P. Zabawa, K. A. Scheidt, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 804-805 H. Fuwa, S. Naito, M. Sasaki, Angew. Chemie 2008, 120, 4815-4817
O. A. Ulanovskaya, J. Janjic, S. A. Kozmin, Nat. Chem. Biology 2008, Vol. 4, No. 7, 418-424 V. V. Vintonyak, M. E. Maier, Org. Letters 2008, Vol. 10, No. 6, 1239-1242
W. Youngsaye, J. T. Lowe, J. S. Panek, Angew. Chemie 2007, 46, 9211-9214
Folie 53 von 54 TU Dresden, 20.01.2011
Ac Acetat BINAP (2,2´–Bis(diphenylphosphino)–1,1´–binaphthyl) BOM Benzyloxymethyl Bu Butyl (R)CM (Ring-)Kreuzmethathese CSA Camphersulfonsäure Cy Cyclohexyl DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon DIAD Diisopropylazodicarboxylat DIBALH Diisobutylaluminiumhydrid DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid Et Ethyl HMPA Hexamethylphosphoramid iPr iso-Propyl
(+) – Ipc2BOMe Diisopinocampheolmethoxyboran KHMDS Kaliumhexamethyldisilazan Me Methyl Mes Mesytilen OMe Methoxy Ph Phenyl PMBO para-Methoxybenzyloxy TBAF Tetrabutylammoniumfluorid TBS tert-Butyldimethylsilyl THF Tetrahydrofuran TIPOTf Triisopropyltriflat TMS Trimethylsilyl TsCN Tosylcyanid
Abkürzungsverzeichnis
Folie 54 von 54 TU Dresden, 20.01.2011