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gynäkologische praxis 2018 Band 43 / 4 1

Venöse Thromboembolie – Schwangerschaft – Wochenbett – Diagnostik – Therapie

gynäkologische praxis 43, 1–17 (2018) Mediengruppe Oberfranken – Fachverlage GmbH & Co. KG

Venöse Thromboembolie in der

Schwangerschaft und Postpartalzeit

B. Linnemann

Gefäßzentrum Ostbayern – Angiologie, Universitätsklinikum Regensburg

� Einleitung

Venöse Thromboembolien (VTE) treten in etwa 1,2 pro 1.000 Schwangerschaften auf [1]. Etwa 80 % aller VTE manifestieren sich als isolierte tiefe Venenthrombose (TVT), während 20 % von einer symptomatischen Lungenembolie (LE) begleitet sind. Eine iliofemorale Thrombose ohne Beteiligung der Unterschenkelvenen ist bei Schwangeren häufig. Isolierte Beckenve-nenthrombosen treten in ca. 15–20 % der Fälle auf [2]. Das VTE-Risiko steigt im Verlauf der Schwangerschaft kontinuierlich an und ist nach der 38. Schwangerschaftswoche (SSW) und in den ersten Wochen post partum am höchsten, insbesondere nach Sectio caesarea. Für diesen Zeitraum lässt sich eine etwa 10–20fache Risi-koerhöhung im Vergleich zu Nicht-Schwangeren errechnen [3].

Vorausgegangene VTE-Ereignisse, eine positi-ve Familienanamnese für VTE und hereditäre bzw. erworbene Thrombophilien tragen zu ei-ner Risikoerhöhung in der Schwangerschaft bei (Tab. 1). Besonders ist das VTE-Risiko bei Homozygotie für eine Faktor-V-Leiden-Mutation oder eine Prothrombin-G20210A-Mutation, bei Compound-Heterozygotie beider Mutationen, bei hereditärem Antithrombin-Mangel oder bei Vor-liegen eines Antiphospholipid-Syndroms erhöht (Tab. 2). Hingegen konnte für einen homozygo-ten C677T-Polymorphismus im Methyltetrahy-drofolat-Reduktase (MTHFR)-Gen keine Risikoer-höhung nachgewiesen werden [4]. Für künstliche Befruchtung, assistierte Reproduktionstechniken und ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) wurde ebenfalls ein höheres VTE-Risiko beschrieben; allerdings treten VTEs nur in etwa 0,1 % aller Behandlungszyklen auf [5].

� Klinische Symptomatik und Probleme der Diagnostik

Jeder klinische Verdacht auf eine VTE bei Schwangeren erfordert zeitnah eine sorgfälti-ge Abklärung. Das Auftreten einer einseitigen Beinumfangsvermehrung sollte an eine TVT den-ken lassen. Eine isolierte Beckenvenenthrombo-

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dass Symptome wie Kurzatmigkeit, Tachykardie und Beinschwellung in der Schwangerschaft häufig auch aus anderen Gründen vorliegen können. Nur in etwa 5–10 % aller Fälle mit der Verdachtsdiagnose einer VTE wird diese im Ver-lauf bestätigt [7].

Für Schwangere mit VTE-Verdacht gibt es bis heute keine allgemein anerkannten Diagnose-algorithmen. In den Studien zur klinischen

se kann sich allerdings auch mit Schmerzen im Gesäß, in der Leistenregion oder im Bauchraum manifestieren [6]. Die Mehrzahl der Frauen mit einer LE berichtet eine Belastungs- oder Ruhe-dyspnoe und atemabhängigen Thoraxschmerz. Tachykardie, Tachypnoe, Hypoxämie, Hämopty-sen, Synkopen und Hypotension können eben-falls Ausdruck einer LE sein. Die Symptomatik unterscheidet sich nicht von der nicht-schwan-gerer Patienten. Es sollte aber bedacht werden,

Vorbestehende Risikofaktoren

• Frühere venöse Thrombose oder Lungenembolie• Angeborene oder erworbene Thrombophilie• Alter über 35 Jahre• Body-Mass-Index 30 kg/m² • Schwangerschaftsassoziierte Hypertonie• Multipara (3 vorausgegangene Geburten)• Nikotinkonsum• Stammvarikosis bzw. symptomatische Varikosis• Parese oder Plegie der unteren Extremitäten• Internistische Komorbiditäten: kardiale oder pulmonale Vorer-

krankung, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, chronische Polyarthritis, systemischer Lupus erythematodes, nephrotisches Syndrom, Typ-1-Diabetes mit Nephropathie, Malignom, Sichelzell-erkrankung

Schwangerschafts- spezifische Risiko-faktoren

• Mehrlingsschwangerschaft• Prä-Eklampsie• Sectio caesarea• Prolongierter Geburtsverlauf (24 Stunden)• Fötale Lageanomalien (Geburt aus Querlage, Steißlage)• Schwere postpartale Blutung

Transiente bzw. potenziell reversible Risikofaktoren

• Künstliche Befruchtung bzw. assistierte Reproduktion• Ovarielles Hyperstimulationssynddrom (OHSS) (erstes Trimenon)• Operativer Eingriff während Schwangerschaft oder Wochenbett

(z. B. Appendektomie, Abrasio uteri/Kürretage, postpartale Sterili-sation)

• Hyperemesis gravidarum, Dehydratation• Krankenhausaufenthalt bzw. Immobilität 3 Tage• Infektionen (z. B. Pneumonie, Pyelonephritis, postpartale Wund-

infektion) • Langstreckenflug (4–6 Stunden)

Tab. 1 | Risikofaktoren für VTE-Ereignisse im Verlauf von Schwangerschaft und Wochenbett: modifiziert nach [49]


Vorhersagewahrscheinlichkeit waren Schwange-re ausgeschlossen, und die verbreiteten klini-schen Scores (z. B. Wells-Score) sind für Frauen mit TVT- oder LE-Verdacht in der Schwanger-schaft nicht validiert. Die D-Dimere, die einen hohen Stellenwert in der VTE-Diagnostik bei nicht-schwangeren Patienten haben, steigen im Verlauf der Schwangerschaft physiologisch an und erreichen ihren Peak um den Geburtster-min. Während im 1. Trimenon etwa 50–85 % der Frauen normale D-Dimer-Werte aufweisen, sinkt der Anteil der Frauen mit normalen D-Dimeren im 2. Trimenon auf 23–33 % und im 3. Trime-non auf 0–4 % [2]. Die Einführung schwan-gerschafts-spezifischer Referenzbereiche wird gelegentlich gefordert. Aktuell fehlen pros-pektive Management-Studien, die zeigen, dass ein solcher Ansatz praktikabel und sicher ist. Es ist aber davon auszugehen, dass D-Dimere innerhalb der an Nicht-Schwangeren etablierten Referenzbereiche eine klinisch relevante VTE in

der Schwangerschaft genauso sicher ausschlie-ßen wie bei Nicht-Schwangeren. Insofern kann eine D-Dimer-Testung zumindest im 1. und 2. Trimenon durchaus sinnvoll sein. Im 3. Tri-menon sinkt die Wahrscheinlichkeit negativer D-Dimere jedoch deutlich, sodass eine D-Di-mer-Testung gegen Ende der Schwangerschaft wenig Sinn macht.

Sind zeitliche Verzögerungen bis zum Vorliegen einer definitiven Diagnose in der Akutsituation zu erwarten, sollte bei entsprechendem klini-schem Verdacht bereits vor Sicherung der Dia-gnose mit einer therapeutischen Heparingabe – niedermolekulares Heparin (NMH) oder unfrak-tioniertes Heparin (UFH) – begonnen werden [8, 9]. Das Risiko für Blutungskomplikationen nach kurzfristiger Heparinexposition bis zum Vorlie-gen der Untersuchungsergebnisse ist, sofern keine Hämostasestörung bei der Schwangeren vorliegt, sehr gering.

Thrombophilie Prävalenz (%)

RelativesVTERisiko,

OR (95 %KI)

FVL-Mutation, heterozygot 2,0–7,0 6,4 (4,0–9,7)

FVL-Mutation, homozygot 0,2–0,5 35,8 (0,4–137,8)

PT-G20210A-Mutation, heterozygot 2,0 5,1 (2,6–9,8)

PT-G20210A-Mutation, homozygot selten 21,1 (0,0–727,4)

FVL- u. PT-G20210A-Mutation, doppelt heterozygot 0,18 21,2 (1,6–89,0)

Antithrombin-Mangel 0,1–0,6 9,5 (1,6–31,9)

Protein-C-Mangel 0,2–0,3 9,3 (2,1–43,1)

Protein-S-Mangel 0,1 7,0 (1,3–21,9)

VTE = venöse Thromboembolie; OR = Odds Ratio; KI = Konfidenz-Intervall; FVL = Faktor-V-Leiden; PT = Prothrombin

Tab. 2 | Hereditäre Thrombophilie und Risiko für eine erste schwangerschafts-assozierte VTE [6, 10]


ten- bis zur Knöchelregion auf Kompressibilität untersucht (Abb. 1). Da in der Schwanger-schaft gehäuft isolierte Beckenvenenthrombo-sen vorkommen (Abb. 2), sollte auf jeden Fall die komplette Beckenetage duplexsonografisch mituntersucht und ein seitenvergleichendes Strömungsprofil in der Vena femoralis abgelei-tet werden. In der Hand erfahrener Untersucher erwies sich die Sonografie in prospektiven Ko-hortenstudien bei Schwangeren als sicher, mit einem negativen prädiktiven Wert von über 98 % [11, 12]. Wegen methodischer Mängel in den Studien sind die Daten aber mit Vorsicht zu interpretieren. Mit fortschreitender Schwan-gerschaft ist die Beurteilung der Beckenvenen auch für einen ultraschallerfahrenen Untersucher erschwert.

Auch wenn eine Becken- bzw. Beinvenenthrom-bose sonografisch als ausgeschlossen gilt, soll-ten die Frauen klinisch nachverfolgt werden, um bei erneuter oder progredienter Symptomatik eine weiterführende Diagnostik anzuschließen. In Fällen, in denen der Ultraschallbefund nicht eindeutig ist und eine Thrombose nicht sicher ausgeschlossen werden kann, kommen eine Wiederholung der Sonografie innerhalb von 3–7 Tagen, die Bestimmung der D-Dimere und/oder eine Magnetresonanz-(MR-)Venografie als weite-re Maßnahmen in Betracht (Abb. 3).

� Bildgebende Diagnostik bei venöser Thrombose

Die Bildgebung hat für die VTE-Diagnostik in der Schwangerschaft einen besonders hohen Stellen-wert. Dabei ist die Kompressionssonografie der Beinvenen Methode der Wahl, um eine TVT zu bestätigen oder auszuschließen [2, 10]. Übli-cherweise werden die tiefen Venen von der Leis-

Abb. 1 | Kompressionssonografie bei Beinvenenthrombose: Aufweitung und fehlende Kompressibilität der Femoralvene im Querschnitt bei akuter Thrombose (A ohne, B mit Kompression) und im Thrombus fixierte Venenklappen bei Darstel-lung im Längsschnitt (C)

Abb. 2 | Farbkodierte Duplexsonografie bei isolierter partieller Thrombosierung der Vena iliaca externa, die bei der Abklärung einer Lungenembolie detektiert wurde


bografie und computertomografische (CT-)Veno-grafie kommen in der Schwangerschaft nicht in Betracht, da der Fötus direkt im Strahlengang für die Beurteilung der Beckenvenen liegt, was eine hohe kindliche Strahlenbelastung bedeutet.

� Bildgebende Diagnostik bei Lungenembolie

Bei klinischen Symptomen, die an eine Lun-genembolie denken lassen, sollten zunächst einfache diagnostische Tests wie Auskultation, Blutdruckmessung, EKG und Blutgasanalyse durchgeführt werden, bevor über eine weite-re Bildgebung entschieden wird. Sofern die Schwangere kreislaufstabil ist, ist eine Echokar-diografie in der Notaufnahmesituation hilfreich, um die kardiale Situation einzuschätzen und um

Eine MR-Venografie eignet sich insbesondere für die Darstellung der Iliakalvenen und hat für die Schwangere den Vorteil, dass sie ohne Strah-lenbelastung und ohne Gadolinium-Kontrast angewandt werden kann. Auf die Gabe von Ga-dolinium sollte verzichtet werden, da dieses die Plazentaschranke überwindet und vom Fötus re-nal eliminiert in der Amnionflüssigkeit auftritt, um erneut vom Föten verschluckt zu werden. Ob die MR-Venografie zur Zeit der Organogenese sicher ist, kann bei unzureichender Datenlage nicht abschließend beurteilt werden. Zumindest für die Zeit nach dem 1. Trimenon ergaben sich bislang keine Hinweise für eine Teratogenität. Da gesundheitliche Risiken für den Fötus aber nicht auszuschließen sind, sollten MRT-Techniken in der Schwangerschaft grundsätzlich restriktiv und unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung ein-gesetzt werden [13, 14]. Konventionelle Phle-

Abb. 3 | Diagnose-Algorithmus bei Verdacht auf schwangerschaftsassoziierte tiefe Becken-/Beinvenenthrombose [2]


(Tab. 3). Eine konventionelle Röntgen-Thorax-aufnahme ist als initiale Bildgebung grundsätz-lich zu empfehlen, da die Strahlenbelastung für den Fötus zu vernachlässigen ist und weitere Dif-ferenzialdiagnosen (z. B. Pneumonie, Pneumo-thorax) hier bereits abgegrenzt werden können. Bei unauffälligem Röntgenbefund folgt primär eine Perfusionsszintigrafie. Auch wenn die Szin-tigrafie in vielen Zentren nicht täglich und über 24 Stunden verfügbar ist, so erscheint es bei stabilen Kreislaufverhältnissen gerechtfertigt, die Schwangere mit LE-Verdacht und niedrigem Blutungsrisiko zunächst – wie vorhin beschrie-ben – mit Heparin zu antikoagulieren und die Szintigrafie baldmöglichst nachzuholen. Ist je-doch der initiale Röntgenbefund pathologisch oder eine Lungenerkrankung bekannt, die die In-terpretation der Szintigrafie erschweren könnte, dann sollte der CTPA der Vorzug gegeben werden. Bei Schwangeren sind Szintigrafie und CTPA glei-chermaßen aussagekräftig [16]. Da Schwangere – im Vergleich zu anderen VTE-Kollektiven – selten kardiopulmonale Komorbiditäten aufweisen, ist die Rate diagnostisch verwertbarer Lungenszin-tigrafien hoch (ca. 75–80 %). Hingegen lassen

nach Zeichen einer Rechtsherzbelastung zu fahn-den. Nach Möglichkeit sollte eine Kompressions-sonografie der tiefen Beinvenen und eine du-plexsonografische Darstellung der Beckenvenen angeschlossen werden. Da sich die Therapie der TVT und der LE bei kreislaufstabilen Patientinnen nicht unterscheidet, kann eine Antikoagulation mit dem Nachweis einer TVT begonnen und auf eine radiologische Bildgebung für die LE verzich-tet werden. Vor Anwendung radiologischer Ver-fahren sollte die nicht-radiologische Diagnostik auf jeden Fall ausgeschöpft werden. Lässt sich eine TVT nicht bestätigen und der LE-Verdacht besteht fort, dann darf einer Schwangeren un-ter Nutzen-Risiko-Abwägung eine radiologische Bildgebung nicht vorenthalten werden [6, 15].

Aktuelle Leitlinien favorisieren die Perfusions-szintigrafie der Lunge gegenüber der CT-Pulmo-nalisangiografie (CTPA), da die Szintigrafie eine deutlich geringere Strahlendosis für die proli-ferierende mütterliche Brust bedeutet, was das Risiko für eine spätere Brustkrebserkrankung re-duziert [10, 15]. Die kindliche Strahlenbelastung ist hingegen bei beiden Verfahren vergleichbar

Radiologisches Verfahren Fötale Strahlen dosis

(mSv)

Mütterliche Strahlendosis

(mSv)

Röntgen-Thorax in 2 Ebenen 0,001–0,01 0,01

Ventilations-Szintigrafie mit 99mTc 0,1–0,3 0,01

Perfusions-Szintigrafie mit 99mTc 0,1–0,6 0,2–1,2

Pulmonale CT-Angiografie 0,01–0,66 7–70

Konventionelle Pulmonalisangiografie 2,2–3,7 15–20

Konventionelle Phlebografie 3–6 0,5–2

CT-Venografie der Beckenvenen 10–50 10–50

Tc = Technetium; CT = Computertomografie

Tab. 3 | Kindliche und mütterliche Strahlenexposition der einzelnen radiologischen Verfahren: Die effektive Strahlendo-sis variiert in Abhängigkeit von Gestationsalter und Unterschieden der einzelnen Untersuchungsprotokolle [10, 15]


eine Anpassung der CT-Diagnostik-Protokolle erforderlich, welche die veränderte Hämodyna-mik berücksichtigen und darüber hinaus darauf optimiert sind, mit möglichst geringer Strahlen-dosis auszukommen. Ein Algorithmus fasst die Dia gnostik bei LE-Verdacht in der Schwanger-schaft zusammen (Abb. 4).

CT-Angiografien bei Schwangeren öfter als bei Nicht-Schwangeren keine definitive Aussage zu, da die Lungengefäße aufgrund der veränderten Hämodynamik (erhöhtes Herzzeitvolumen, Ver-dünnungseffekt durch vermehrten Bluteinstrom aus der unteren Körperhälfte) oftmals schlech-ter kontrastiert sind. Für Schwangere ist daher

Abb. 4 | Diagnose-Algorithmus bei Verdacht auf schwangerschaftsassoziierte Lungenembolie [2]


lich ist [20]. Sie sind nicht plazentagängig und werden nicht in nennenswerten Mengen in die Muttermilch sezerniert. Bei bestätigter VTE und stabilen Kreislaufverhältnissen wird üblicherwei-se eine Therapie mit NMH in gewichts-adaptier-ter, volltherapeutischer Dosierung begonnen. In Abhängigkeit des Präparates wird das NMH ein- oder zweimal täglich subkutan appliziert (Tab. 4). Studien an Nicht-Schwangeren haben gezeigt, dass NMH in der Langzeitanwendung im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) genauso effektiv VTE-Rezidive verhindern. Bei hohem Blutungsrisiko oder stark eingeschränk-ter Nierenfunktion ist UFH zu bevorzugen, da es eine kürzere Halbwertszeit hat und weitgehend unabhängig von der Nierenfunktion eliminiert wird. Auch im Fall einer akuten LE kann eine initiale Antikoagulation mit UFH von Vorteil sein, solange noch keine endgültige Entschei-dung über Durchführung oder Verzicht auf eine Lysetherapie getroffen ist [15]. Das Risiko für Nebenwirkungen wie Heparin-induzierte Throm-bozytopenie (HIT), schwere Blutungen oder Os-teoporose ist unter NMH deutlich geringer als unter UFH.

Es bleibt unklar, ob nach einer initialen Be-handlungsphase mit NMH in volltherapeutischer Dosierung eine Reduktion auf eine intermediäre Dosis, d. h. 50–75 % der Ausgangsdosis, vorge-nommen werden kann. Ein solches Vorgehen wür-de das Risiko für Blutungskomplikationen senken und ist außerhalb der Schwangerschaft akzep-

Strahlendosen 50 mSv gelten als unbedenk-lich für den Schwangerschaftsverlauf. Inner-halb der ersten zwei Wochen nach Konzeption kann eine Strahlendosis von 50–100 mSv eine fehlende Blastozystimplantation zur Folge ha-ben. Die Strahlenvulnerabilität des Embryos ist am höchsten zwischen der 8. und der 15. SSW. Es wird angenommen, dass das Risiko für kongenitale Malformationen, intrauterine Wachstumsretardierung, intellektuelle Defizite und Aborte erst ab einer Strahlenbelastung von 100–200 mSv ansteigt [17, 18]. Die fötale Strahlenbelastung aller diagnostischen Verfah-ren liegt deutlich unterhalb der für bedenklich gehaltenen Schwellenwerte (Tab. 3). Aller-dings bleibt ein stochastisches Risiko für die Induktion einer späteren Tumorerkrankung, für die es nach heutigem Verständnis keine Schwellendosis gibt.

Bislang gibt es keine überzeugenden Manage-mentstudien, die den Einsatz der MR-Tomogra-fie der Lungenstrombahn in der Schwangerschaft rechtfertigen. Falls eine MR-Angiografie in Er-wägung gezogen wird, sollte sie ohne Gadolini-um-Kontrast und nach sorgfältiger Nutzen-Risi-ko-Abwägung durchgeführt werden [19].

� Antikoagulation mit NMH

Heparine sind Mittel der Wahl, wenn in der Schwangerschaft eine Antikoagulation erforder-

Zweimal tägliche Applikation Einmal tägliche Applikation

Dalteparin 2 x 100 U/kg s.c. Dalteparin 1 x 200 U/kg s.c.

Enoxaparin 2 x 1 mg/kg s.c. Enoxaparin 1 x 1,5 mg/kg s.c.*

N. A. Tinzaparin 1 x 175 U/kg s.c.

Nadroparin 2 x 85 U/kg s.c. Nadroparin 1 x 171 U/kg s.c.

*Enoxaparin ist nicht in allen Ländern für die Einmalgabe zugelassen

Tab. 4 | Niedermolekulare Heparine – volltherapeutische Dosierungsregime


für Schwangere, die postoperativ UFH für einen mehr als 5-tägigen Zeitraum erhalten.

Routinemäßige Bestimmungen der aXa-Spiegel bzw. eine aXa-basierte Dosisanpassung des NMH in der Schwangerschaft können nicht empfoh-len werden, da Studiendaten fehlen, die einen klinischen Vorteil einer solchen Vorgehensweise belegen [8, 27]. Die geringe Zahl der hierzu in der Literatur publizierten Fälle lässt dies-bezüglich keine abschließende Bewertung zu. Wenn ein NMH-Monitoring durchgeführt wird, sollte die Messung des aXa-Peak-Spiegels etwa 2–4 h nach subkutaner Injektion erfolgen. Als Orientierung können aXa-Peak-Zielspiegel von 0,6–1,0 U/mL bei zweimal täglicher Applikation und von 0,8–1,3 U/mL für die einmal tägliche NMH-Gabe gelten [20]. Eine aXa-Messung er-scheint hingegen sinnvoll bei Frauen mit ei-nem Körpergewicht 50 kg bzw. 100 kg, bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, bei schwe-rer Thrombophilie und bei VTE-Rezidiven unter adäquater Antikoagulation. Da Heparine ihre Wirkung über die Interaktion mit Antithrom-bin entwickeln, kann die Heparinwirkung bei Antithrombin-Mangel vermindert sein. Oftmals lässt sich in diesen Fällen durch eine Anhebung der Heparin-Dosis auf supratherapeutische Do-sierungen ein adäquater aXa-Spiegel erreichen [26].

� Antikoagulation mit UFH

Eine Antikoagulation mit UFH anstelle von NMH kann erwogen werden in der Peripartalphase von Frauen mit akuter VTE nach der 37. SSW, in der Initialphase einer akuten LE, bei Frauen mit hohem Blutungsrisiko und bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Nach einer initialen Bolusga-be (z. B. 80 U/kg) folgt in der Regel eine Infusi-onsbehandlung (z. B. 18 U/kg/h) mit dem Ziel ei-ner 1,5–2,5-fachen aPTT-Verlängerung bzw. eines aXa-Zielspiegels für UFH von 0,3–0,7 U/mL (Tab. 5) [26]. Bei intravenöser Applikation sollte die aPTT jeweils 4–6 h nach Bolusgabe so-wie nach jeder Dosisänderung bestimmt werden. Auch bei stabiler Einstellung sind mindestens einmal tägliche aPTT-Kontrollen obligat.

tiert für Patienten, die über längere Zeiträume mit NMH behandelt werden, z. B. bei Kontraindi-kationen gegen eine orale Antikoagulation oder bei maligner Grunderkrankung. Das VTE-Risiko steigt mit Fortschreiten der Schwangerschaft, und da in der Spätschwangerschaft häufig höhe-re NMH-Dosen erforderlich sind, um vergleichba-re anti-Faktor-Xa-(aXa-)Spiegel zu erreichen, er-scheint das Beibehalten der volltherapeutischen Dosierung sinnvoll [21]. Andererseits berichten einige Autorengruppen auch über eine erfolgrei-che Dosisreduktion im Schwangerschaftsverlauf [22, 23]. Da die publizierten Fallzahlen klein sind und die Studien nicht mit dem Ziel konzi-piert waren, die Frage der optimalen NMH-Dosis zu beantworten, sind die Daten mit Vorsicht zu interpretieren.

Laborkontrollen

Bei der Einleitung einer therapeutischen Anti-koagulation sollten Routineparameter wie Blut-bild, Thromboplastinzeit (TPZ), aktivierte par-tielle Thromboplastinzeit (aPTT), Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte bestimmt werden, um eine vorbestehende Gerinnungsstörung bzw. eine Einschränkung der Leber- bzw. Nierenfunktion auszuschließen. Bei gesicherter LE können er-höhte kardiale Biomarker (Brain-natriuretisches Peptid [BNP], N-terminales proBNP, Troponin I oder Troponin T) auf eine Rechtsherzbelastung bzw. Myokardschädigung hindeuten. Untersu-chungen an Nicht-Schwangeren haben gezeigt, dass erhöhte kardiale Biomarker Patienten mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko in der Akutpha-se identifizieren. Diese Patienten sollten daher in den ersten Tagen intensivmedizinisch über-wacht werden.

Das Risiko für eine HIT wird auf etwa 1 pro 4.000 Schwangerschaften geschätzt und scheint somit geringer zu sein als außerhalb der Schwanger-schaft [24]. Daher empfehlen aktuelle Leitlinien keine routinemäßige Bestimmung der Thrombo-zytenzahl in der Initialphase einer Heparinthe-rapie [25, 26]. Hingegen sind Blutbildkontrollen in 2–3-tägigen Abständen zwischen Tag 4 und 14 der Heparinbehandlung weiterhin obligat


rezidive erhöht, sollte – sofern nicht spezifische geburtshilfliche Gründe vorliegen – primär eine vaginale Entbindung angestrebt werden [28, 29].

Bei VTE-Manifestation in frühen Phasen der Schwangerschaft wird die NMH-Therapie in der Regel bis zur Entbindung fortgeführt. Aktuel-le Leitlinien empfehlen, die Therapie mit NMH für mindestens 24 h vor geplanter Sectio oder vor Einleitung von Wehen zu pausieren [8, 27]. Allerdings kann auf die Einleitung einer Geburt häufig verzichtet werden. Mit sponta-nem Einsetzen von Wehen wird in der Regel kein Heparin mehr gegeben. Zur Vermeidung von hohen Peak-Spiegeln und Minimierung des postpartalen Blutungsrisikos empfiehlt sich für die Endphase der Schwangerschaft (z. B. ab der 37. SSW) ein Dosisregime mit zweimal täglicher NMH-Gabe [20]. Bei prolongiertem Geburts-verlauf und bei hohem Risiko für VTE-Rezidive können zusätzliche prophylaktische oder inter-mediäre Heparindosen gegeben werden, wobei der voraussichtliche Geburtszeitpunkt und das mütterliche Blutungsrisiko zu berücksichtigen sind. Postpartal sollte die Antikoagulation in

Grundsätzlich kann auch eine UFH-Therapie sub-kutan erfolgen, aufgeteilt auf zwei bis drei Ta-gesdosen. In diesem Fall sollte die Blutentnah-me für aPTT-Kontrollen 5–6 h nach der Injektion erfolgen. In der Schwangerschaft werden oftmals höhere UFH-Dosen für eine adäquate aPTT-Ver-längerung benötigt als bei nicht schwangeren Patienten. Aufgrund der eingeschränkten Verfüg-barkeit unterschiedlicher Dosierungen in Form von Fertigspritzen ist ein solches Vorgehen aber kaum praktikabel.

� Peripartale Antikoagulation

Um Schwangere, die unter therapeutischer An-tikoagulation stehen, sicher durch die Entbin-dung zu leiten, bedarf es einer engen interdis-ziplinären Abstimmung zwischen Gynäkologen, Hämostaseologen, Anästhesisten und Perina-talmedizinern. Da eine Entbindung per Sectio einerseits mit einem größeren Blutverlust und höheren Risiko für Wundheilungsstörungen bei antikoagulierten Frauen einhergeht und ande-rerseits das Risiko für postpartale Thrombose-

aPTT aPTT Ratio: aPTT/AusgangsaPTT

Startdosis: Bolus 80 U/kg, dann 18 U/kg/h als Infusion

aPTT 35 s 1,00–1,19 Bolus 80 U/kg und Erhöhung der Infusionsrate um 4 U/kg/h

aPTT 35–45 s 1,20–1,49 Bolus 40 U/kg und Erhöhung der Infusionsrate um 2 U/kg/h

aPTT 46–70 s 1,50–2,49 Keine Veränderung

aPTT 71–90 s 2,50–3,00 Reduktion der Infusionsrate um 2 U/kg/h

aPTT 90 s 3,00 Infusionspause für 1 h und Reduktion der Infusionsrate um 3 U/kg/h

aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Tab. 5 | Beispiel für ein UFH-Anpassungsschema: Es ist zu empfehlen, die aPTT-Zielbereiche an das lokal verwendete aPTT-Reagenz und ggf. an die klinische Erfahrung anzupassen


antikoagulationsfreie Intervall möglichst kurz zu halten [22]. Sofern keine Blutungskomplikatio-nen bestehen, wird die Infusion etwa 4–6 h nach der Geburt wieder gestartet. Grundsätzlich kann für Frauen mit sehr hohem LE-Risiko für den Ge-burtsvorgang auch der Einsatz eines passageren Vena-cava-Filters erwogen werden. Hierzu sind lediglich Einzelfallberichte oder kleine Fallserien publiziert, sodass der Einsatz eines Filtersystems eine Einzelfallentscheidung bleibt, bei der die Risiken des Eingriffs, wie Filterdislokation (20 % d. F.), Materialbruch (5 % d. F.) und Gefäßperfo-ration (bis 5 % d. F.) sowie die Strahlenbelastung bei Einbringen des Filters, berücksichtigt werden müssen [30].

� Antikoagulation und Periduralanästhesie (PDA)

Die Anwendung einer PDA ist kontraindiziert bei Frauen, die NMH in volltherapeutischer Dosie-rung erhalten. Entsprechend der aktuellen Leit-linie der European Society of Anaesthesiology (ESA) sollte für eine PDA die letzte therapeuti-sche NMH-Dosis mindestens 24 h zurückliegen und die Antikoagulation mindestens für 4 h nach Entfernung des Katheters pausiert werden (Tab. 6) [31]. Da diese Zeitintervalle bei Spon-

Abhängigkeit vom Blutverlust und dem VTE-Risi-ko frühestens 6–12 h nach vaginaler Entbindung und 12–24 h nach Sectio wiederaufgenommen werden. Bei hohem Blutungsrisiko ist es probat, zunächst mit einer prophylaktischen Dosierung zu beginnen und die Dosis schrittweise auf eine intermediäre oder therapeutische Dosie-rung zu erhöhen. Dabei ist darauf zu achten, die NMH-Dosis an das postpartale Gewicht der Frauen anzupassen.

Bei Auftreten einer akuten proximalen TVT oder LE in der Endphase der Schwangerschaft – d. h. nach der 37. SSW – ist das Risiko für eine sym-ptomatische LE unter der Entbindung besonders hoch. In diesen Fällen kann eine geplante Ent-bindung – entweder durch Einleitung der We-hentätigkeit oder durch elektive Sectio – von Vorteil sein, weil dies den Zeitraum begrenzt, in dem die Antikoagulation pausiert ist. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit von UFH im Vergleich zu NMH kann die Umstellung von NMH auf einen UFH-Perfusor etwa 1–2 Tage vor Einleitung der Geburt sinnvoll sein [6, 20]. Der Perfusor sollte etwa 4–6 h vor der geplanten Entbindung abge-stellt werden. Ist das LE-Risiko sehr hoch, kann alternativ die Infusionsrate zunächst reduziert (z. B. auf 400–600 IE/h) und der Perfusor nur für die Austreibungsphase pausiert werden, um das

Medikation Halbwertszeit

Vor Punktion bzw. Katheter

entfernung

Nach Punktion bzw. Katheter

entfernung

UFH, therapeutische Dosierung 2–3 h i.v. 4–6 hs.c. 8–12 h

1 h

NMH, therapeutische Dosierung 4–6 h 24 h 2–4 h

Fondaparinux, therapeutische Dosierung 15–20 h Verzicht auf PDA wegen langer Halbwertszeit

und Gefahr der AkkumulationDanaparoid, therapeutische Dosierung 24 h

UFH = unfraktioniertes Heparin; NMH = niedermolekulares Heparin

Tab. 6 | Therapeutische Antikoagulation und Periduralanästhesie [46]: Empfehlungen der European Society of Anaes-thesiology zu den Mindestzeiten ohne Antikoagulation vor und nach Katheteranlage bzw. -entfernung


die Entwicklung eines klinisch relevanten post-thrombotischen Syndroms, weswegen in diesen Fällen eine Ausdehnung der Antikoagulations-dauer auf bis zu 12 Monate zu erwägen ist. Nur selten ergibt sich aufgrund von persistierenden Risikofaktoren für VTE-Rezidive die Indikation für eine zeitlich unbefristete Antikoagulation.

� Risiken der Antikoagulation in der Schwangerschaft

Unter Antikoagulation besteht das Hauptrisiko für die Frauen im Auftreten von Blutungskom-plikationen und VTE-Rezidiven, insbesondere in der Peripartalzeit. Zu Effizienz und Risiken einer NMH-Therapie in der Schwangerschaft liegen nur begrenzt Studien vor. Eine aktuelle Metaanalyse ermittelte eine gepoolte Rate für VTE-Rezidive von 4,27 % (95 %-KI 1,20–7,30 %) und für schwere Blutungen von 1,05 % (95 %-KI 0,10–2,00 %) [1]. Kritisch anzumerken ist, dass in den ausgewerteten überwiegend retrospek-tiven Studien die Rate an Blutungskomplikati-onen möglicherweise unterschätzt wurde. Das Risiko für einen Blutverlust 500 mL nach der Entbindung lag einer prospektiven Studie zufol-ge unter therapeutischer Antikoagulation in den ersten 24 h bei etwa 5 % und in den folgenden Tagen bei 2 % [34]. Das Blutungsrisiko korre-liert mit dem Abstand der Geburt zur letzten NMH-Applikation und war nach 12–24 h nicht mehr wesentlich erhöht [35]. Im Vergleich dazu wird das Risiko für postpartale Blutungen bei nicht antikoagulierten Frauen in Europa mit 6,4 % und das Risiko für schwere Blutungen mit 1,8 % bezogen auf alle Schwangerschaften be-ziffert [36].

Eine lebensbedrohliche Komplikation der Hepa-rintherapie ist die Entwicklung einer heparin-in-duzierten Thrombozytopenie (HIT), bei der es zur Bildung von IgG-Antikörpern gegen Komple-xe aus Heparin und Plättchenfaktor-4 kommt. Folge des immunologischen Geschehens ist eine starke Gerinnungsaktivierung, in deren Folge ar-terielle und venöse Thrombosen entstehen. Die Thrombozytopenie ist Folge eines Thrombozy-tenverbrauchs im Rahmen der Thrombogenese.

tangeburt in der Regel nicht eingehalten werden können, wird die Mehrheit der antikoagulierten Frauen auf eine PDA verzichten müssen. Ist der Zeitpunkt der letzten Injektion unklar, kann die Bestimmung der aPTT bzw. des aXa-Spiegels hilf-reich sein, um die antikoagulatorische Restwir-kung abzuschätzen. Eine Notfall-Sectio wird üb-licherweise in Intubationsnarkose durchgeführt. Falls eine PDA doch durchgeführt wurde, sollten die Frauen nach Wiederaufnahme der Antikoagu-lation engmaschig klinisch überwacht werden, um eine eventuelle spinale Einblutung frühzeitig zu erkennen.

� Postpartale Antikoagulation NMH oder Warfarin

Trotz der erforderlichen Injektionen präferie-ren viele Frauen postpartal die Fortsetzung der NMH-Therapie, da ihnen dies häufige Arztbesu-che für INR-Kontrollen erspart. Alternativ kann postpartal eine überlappende Umstellung auf Warfarin erfolgen. Mit Erreichen eines Ziel-INR von 2,0–3,0 wird die Heparintherapie beendet. Die Anwendung von NMH und Warfarin in der Stillzeit ist unbedenklich. Warfarin geht nicht in die Muttermilch über. Spuren von Heparin waren in einer Fallserie zwar in der Muttermilch nach-weisbar, allerdings sind keine klinischen Effekte beim Neugeborenen zu erwarten, da Heparine nicht über den Gastrointestinaltrakt resorbiert werden. Phenprocoumon ist lipophiler als War-farin, kann in die Muttermilch sezerniert werden und sollte in der Stillzeit nicht gegeben werden [32, 33].

� Dauer der Antikoagulation

Analog zu Empfehlungen für die risikoassoziierte VTE außerhalb der Schwangerschaft empfehlen aktuelle Leitlinien bei schwangerschaftsasso-ziierter VTE die Fortführung der Antikoagulati-on bis mindestens 6 Wochen post partum. Die Gesamtdauer der Antikoagulation sollte 3 Mo-nate nicht unterschreiten [8, 10, 27]. Bei un-zureichender Rekanalisation der Iliakal- oder Femoralvenen besteht ein erhöhtes Risiko für


Vitamin-K-Antagonisten (VKA) können die Pla-zenta passieren und bei Exposition im ersten Trimenon zu schweren kindlichen Fehlbildungen (z. B. Hypoplasie der Nase, Skoliose, Brachydak-tylie) führen. In späteren Schwangerschafts-stadien ist das Risiko für Aborte und kindliche Blutungen erhöht. Das Risiko für eine Kuma-rin-Embryopathie beträgt etwa 7 % [43]. Wegen des Fehlbildungsrisikos sollten Schwangere mit unkomplizierter VTE nicht mit VKA behandelt werden. Auch die neuen oralen direkten Throm-bin- und Faktor-Xa-Inhibitoren (NOAK) sind in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund ihrer geringen Molekülgröße sind sie plazentagängig [44–46]. Daten von 233 Frau-en mit NOAK-Exposition in der Schwangerschaft wurden kürzlich publiziert [47]. Lediglich für 133 Frauen (58 %) lagen Outcome-Daten vor. Die Lebendgeburtenrate lag bei 49 %. Die Abort-rate lag bei 23 %. In 29 % der Fälle wurde die Schwangerschaft elektiv terminiert. Kindliche Fehlbildungen wurden für 5,9 % der Fälle be-schrieben. Erfahrungen in der Stillzeit liegen bislang nicht vor.

� Lebensbedrohliche Lungenembolie

Im Fall einer LE mit hämodynamischer Beein-trächtigung (d. h. Hypotonie, Tachykardie, Hyp-oxämie, Kollaps oder Schocksymptomatik) sollte UFH für die Initialtherapie eingesetzt werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit kann die Do-sis rasch angepasst werden, falls eine Throm-bolyse erforderlich wird [15]. Mit Erreichen hämodynamisch stabiler Verhältnisse kann die Therapie auf NMH umgestellt werden. Bei le-bensbedrohlicher LE kommt eine systemische Thrombolyse in Betracht, für die Überlebens-raten von 94 % und schwere Blutungskomplika-tionen antepartal von 18 % und postpartal von 58 % berichtet werden [48]. Bei erhöhtem Blu-tungsrisiko (z. B. unmittelbar postpartal) kann eine endovaskuläre bzw. operative Thrombek-tomie erwogen werden, wobei die technischen Möglichkeiten und die fachliche Expertise des jeweiligen Gefäßzentrums bei der Wahl des Ver-fahrens zu berücksichtigen sind.

Typischerweise manifestiert sich eine HIT mit einem Thrombozytenabfall von mindestens 50 % innerhalb von 5–15 Tagen nach Beginn einer Heparinbehandlung [37]. Die Letalität dieses Krankheitsbildes ist hoch. Auch wenn das Risiko für eine HIT bei Schwangeren offenbar deutlich niedriger ist als außerhalb einer Schwanger-schaft, so muss eine Heparinbehandlung bei entsprechendem Verdacht umgehend beendet werden und die Therapie mit einem alternativen Antikoagulans fortgeführt werden. Danaparoid oder Fondaparinux kommen als mögliche Alter-nativen in Betracht. Für beide Substanzen lie-gen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor [38, 39]. Schwange-re, bei denen eine HIT vermutet wird, sollten umgehend einem Hämostaseologen oder einem in der Thrombosebehandlung erfahrenen Arzt vorgestellt werden, um die Frage der weiteren Antikoagulation zu klären.

Heparin-induzierte allergische Hautreaktionen sind vorzugsweise vom verzögerten Typ (sog. Typ-IV-Hypersensitivität) und werden bei bis zu 20 % aller Schwangeren beobachtet, die über mehrere Wochen bzw. Monate mit Heparin be-handelt werden [40]. Typischerweise kommt es an den Injektionsstellen zu starkem Juckreiz und Auftreten eines umschriebenen Erythems. Häufig hilft der Wechsel auf ein anderes NMH. Aller-dings ist die Kreuzreaktivität hoch (33–73 %) [41]. Wenn multiple Kreuzreaktivitäten vorlie-gen, kann die Gabe eines alternativen Antikoa-gulans (Fondaparinux oder Danaparoid) erfor-derlich sein. Dabei sind die deutlich längeren Halbwertszeiten von Fondaparinux (tH 15–20 h) und Danaparoid (tH 25 h) zu berücksichtigen im Vergleich zur deutlich kürzeren Halbwertszeit von NMH (tH 3–6 h) (Tab. 5), was sich ins-besondere peripartal nachteilig auswirken und mit höheren Blutungsraten einhergehen kann. Fondaparinux scheint infolge seiner geringen Molekülgröße zudem plazentagängig zu sein; etwa 10 % der mütterlichen Spiegel konnten im Nabelschnurblut von Neugeborenen nachgewie-sen werden [42]. Daher bleiben Fondaparinux und Danaparoid Reservemedikamente, die nur verordnet werden, wenn Kontraindikationen den Einsatz von Heparinen verbieten.


� Zusammenfassung

Das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) ist während der Schwangerschaft und der ersten Wochen postpartal erhöht. Diagnosealgorith-men, die die klinische Wahrscheinlichkeit und die D-Dimer-Testung mit einbeziehen, sind an Schwangeren nicht ausreichend evaluiert. Bei klinischem Verdacht auf eine tiefe Venenthrom-bose oder Lungenembolie müssen daher primär bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen. Wegen der mütterlichen und fötalen Strahlen-belastung werden radiologische Verfahren bei Schwangeren allerdings mit äußerster Zurück-haltung eingesetzt. Die therapeutische Strate-gie bei gesicherter VTE wird mangels adäquater Studien an Schwangeren überwiegend aus Be-obachtungsstudien und Studien zur VTE-Thera-pie außerhalb der Schwangerschaft abgeleitet. Heparine sind die Antikoagulanzien der Wahl während der Schwangerschaft. Bei akuter VTE werden üblicherweise niedermolekulare Hepari-ne (NMH) in gewichtsadaptierter therapeutischer Dosierung ein- oder zweimal täglich appliziert. Das optimale Vorgehen in der Peripartalphase ist abhängig vom Zeitpunkt der Thrombosema-nifestation in Relation zum errechneten Ge-burtstermin. Bei akuter VTE in der Endphase der Schwangerschaft sind ein erfahrenes Team und eine gute interdisziplinäre Abstimmung wichtig, um das peripartale Vorgehen optimal für Mutter und Kind zu gestalten.

Linnemann B: Venous thromboembolism in pregnancy and

postpartum

Summary: The risk of venous thrombosis and pulmonary embolism is increased during pregnancy and the postpartum period. There is no generally accepted algorithm for the diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism (VTE). Diagnostic algorithms, including clinical prediction rules and d-dimer testing, have not been established for pregnant patients. Imaging studies therefore play a major role in confirming suspected VTE in pregnant women.

� Kompressionstherapie

Die aktualisierte AWMF-Leitlinie zum Manage-ment venöser Thromboembolien empfiehlt zu-sätzlich zur Antikoagulation eine Kompressions-therapie, um die Beschwerden in der Akutphase zu lindern und das Risiko für ein PTS zu senken [10]. In Analogie zu Studien an Nicht-Schwan-geren sollte nach proximaler TVT die Kompres-sionstherapie für mindestens 2 Jahre und ge-gebenenfalls länger durchgeführt werden, wenn Symptome eines PTS persistieren.

� Fazit für die Praxis

Bei klinischem VTE-Verdacht ist zeitnah eine adäquate Diagnostik durchzuführen, um die Diagnose zu bestätigen oder auszuschließen. Bildgebende Verfahren mit angepassten Unter-suchungsprotokollen stehen in der Schwanger-schaft im Vordergrund, da klinische Scores an Schwangeren nicht validiert sind und D-Dimere im Schwangerschaftsverlauf physiologisch an-steigen. Die Kompressionssonografie der Beinve-nen und die Duplexsonografie der Beckenvenen werden zur TVT-Diagnostik eingesetzt, während Lungenperfusionsszintigrafie und CT-Angiogra-fie für die LE-Diagnostik Anwendung finden. Die Indikationsstellung für eine radiologische Bildgebung muss restriktiv erfolgen, um die Strahlendosis so gering wie möglich zu halten. Das Risiko für eine Thromboseprogression bzw. eine Lungenembolie ist in den ersten Wochen am höchsten, weswegen Frauen mit einer akuten VTE in der Regel initial stationär überwacht wer-den. Die Applikation von NMH gewichtsadaptiert und in therapeutischer Dosierung ist die Thera-pie der Wahl bei gesicherter VTE in der Schwan-gerschaft. Sowohl einmal als auch zweimal täg-liche Dosisregime sind möglich. Es gibt keine Evidenz dafür, dass eine Dosisanpassung anhand von aXa-Spiegelmessungen mit einem besseren Outcome verbunden ist. In der Peripartalphase bedarf es einer interdisziplinären Zusammenar-beit zwischen Gynäkologen, Hämostaseologen, Anästhesisten und Perinatalmedizinern zur Mi-nimierung der Risiken für Mutter und Kind.


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However, concerns have been raised against radiologic imaging because of maternal and foetal radiation exposure. There is a paucity of studies addressing the diagnostic strategies and the risks and benefits of antithrombotic therapy during pregnancy. Therefore, management strategies for pregnancy-associated VTE have been deduced from observational studies and extrapolated from recommendations for non-pregnant patients. Weight-adjusted therapeutic-dose low molecular weight heparin (LMWH) is the anticoagulant treatment of choice in cases of VTE during pregnancy. Once or twice daily dosing regimens are acceptable throughout pregnancy. Management of delivery mainly depends on the time interval between the diagnosis of VTE and the expected delivery date. In particular, if VTE manifests at term, delivery should be attended by an experienced multidisciplinary team.

Keywords: venous thromboembolism – pregnan-cy – postpartum period – diagnosis – therapy

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Interessenkonflikt: Die Autorin erklärt, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interes-senkonflikte im Sinne der Empfehlungen des In-ternational Committee of Medical Journal Editors bestanden.

Prof. Dr. med. Birgit LinnemannGefäßzentrum Ostbayern – Angiologie

Universitätsklinikum RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

[email protected]

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