04.12.2014

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Antibiotikaklassen mit Zulassung für Nutztiere

Antimikrobielle Resistenzproblematik

Ivo SchmeroldVormals Institut für Pharmakologie und ToxikologieDepartment für Biomedizinische Wissenschaften

Veterinärmedizinische Universität Wien

Fortbildungsveranstaltung

„HAPO-Zusatzqualifikation“

Österreichische TierärztekammerWien, 29.11.2014

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Gliederung

• Antimikrobielle Substanzklassen in der Veterinärmedizin

• Antimikrobielle Resistenz als Problem der Veterinärmedizin

• Strategien zur Verhütung der Entstehung und Ausbreitung von antimikrobiellen Resistenzen

• AB-Leitlinien – Aktionsplan

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Das Mikrobiom

• 1,5 – 2 kg Bakterien im/am menschlichen Körper• Pro Körperzellen 10 Keime• 1 Billion (1012) Bakterien auf der Haut (etwa 180

Arten)• Pro 1 ml Speichel 1 Milliarde (109) Mikroorganismen

(Mund-Mikrobiom, etwa 600 Arten)• Pro 1 ml Magensäure 10 Mikroorganismen• Ileum: 1 Milliarde Bakterien / ml• Dickdarm: bis zu 1 Billion Bakterien / ml

Quelle: DIE ZEIT, Nr. 11, 2013

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Viele komplexe Einflüsse wirken auf die bakterielle Vermehrung ein.

In-vitro-Daten reichen zur sicheren Vorhersage des Erfolges antimikrobieller Behandlungen alleine nicht aus.

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Der therapeutische Effekt einer AB-Therapie wird durch viele Faktoren beeinflusst

• Pharmakokinetik/-dynamik des Antibiotikums

• Ort/Natur der Infektion

• Klinisches Ziel (Hobbytier, Nutztier)

• Immunstatus des Tieres

• Akute/chronische Infektion

• Bildung von Persisterzellen

• Resistenzentwicklung

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Effekt des pH-Wertes auf dieIn vitro-Tulathromycin-Aktivität

Bakterium pH 6,5 pH 7,0 pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 8,0

E. coli >128 18,4 4,59 2,00 2,0 2,0

E. faecalis >128 38,8 12,1 3,48 2,0 2,3

S. aureus >128 24,3 8,0 3,03 1,74 2,0

Durchschnittliche MHK (µg/ml)

Quelle: s. Giguère et al., 2006

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• Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Indices

• T > MHK

• Cmax > MHK

• AUC / MHK

• „Mutant Prevention Concentration“

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Zeitabhängige AB (die meisten AB, z.B. β-Lactame)

Zeitspanne entscheidend, für welche die Wirkstoffkonzentration im Zielgewebe ausreichend weit über der MHK liegt.

Pharmakologischer Index: Zeit über der MHK

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5

Pharmakologischer Index: Cmax / MHK

Konzentrationsabhängige AB (Fluorchinolone, Aminoglykoside)

Wirksamkeit von einer ausreichend hohen Spitzenkonzentration abhängig.

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Pharmakologischer Index: AUC / MHK

Fläche der AUC / MHK

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Effekt vs. Zeit

Konz. vs. EffektKonz. vs. Zeit

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Zeit

Konz. (log)Zeit

Konz.

Effekt

Effekt

PK/PD

PDPK

„Mutant Prevention Concentration“

• Konzentration eines Antibiotikums, die

• rasch alle Bakterien eliminiert

• einschließlich solcher mit herabgesetzter Empfindlichkeit

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MHK

MPC

Pla

sma-

Ko

nz.

Zeit

Resistenz-Risiko-Bereich

Resistenz-Prävention; Konz. > MPC

Prinzip der PK/PD-Analyse einer AB-Anwendung

Antibiotika und Antibiotikaresistenz

• Antibiotika haben die Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten revolutioniert

• Ihr Gebrauch führte zur Entstehung und Verbreitung von antimikrobieller Resistenz

• Verbreitung von resistenten Bakterien und Resistenzgenen (z. B. kontaminierte Lebensmittel)

• Insgesamt sterben in der Europäischen Union jährlich mehr als 25.000 Menschen durch resistente Bakterien

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Der große Problembereich desAntibiotika-Einsatzes in der Veterinärmedizin

• Identität oder chemische Verwandtschaft von Veterinärantibiotika mit in der Humanmedizin eingesetzten Antiinfektiva

• Gefahr der Selektion von Bakterien mitCo- oder Kreuzresistenz zu Humanantibiotika

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Antimikrobielle Wirkstoffklassen für die Behandlung von Nutztieren

• Sulfonamide/Diamino-pyrimidin-Derivate

• Penicilline

• Cephalosporine

• Fluorchinolone

• Makrolide

• Phenicole

• Tetracycline

• Pleuromutiline

• Lincosamide

• Aminoglycoside

• Novobiocin

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Veterinärspezifische antimikrobielle Wirkstoffe

• Fluorochinolone

• Enrofloxacin

• Danofloxacin

• Marbofloxacin

• Difloxacin

• Makrolide

• Tylosin

• Tulathromycin

• Gamithromycin

• Tylvalosin

• Tildipirosin

• Cefalosporine

• Ceftiofur

• Cefquinom

• Amphenicole

• Florfenicol

• Pleuromutiline

• Tiamulin, Valnemulin

• Novobiocin

• Keine Zulassung in Ö 17

Anders ausgedrückt…

• Alle in den vorherigen Folien gelisteten AB-Klassen sindin der EU zur Behandlung Lebensmittel liefernder Tierezugelassen.

• All diese Klassen sind identisch mit solchen, die auch in der Humanmedizin eingesetzt werden.

• Als mögliche Konsequenz kann jede antimikrobielleBehandlung von Tieren zur Selektion von Bakterienführen, die co- oder kreuzresistent gegen überhumanmedizinisch eingesetzten Substanzen sind.

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Angriffspunkte antibiotischer Wirkstoffe

ß-Lactam-AB

DNA RNA

Protein

TH4-Fols.-

Synthese

Sulfonam.

Trimetopr.Gyrase-Hemmer

Nitrofurane

NitroimidazoleAminoglykoside

Tetrazykline

Amphenicole

Makrolide

Lincosamide

Zellwand

Zellmembran

Ansa-mycine

Weiße Unterlegung/dünne Umrahmung: bakterizide Wirkung

Dunkle Unterlegung/dicke Umrahmung: bakteriostatische Wirkung

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Mögliche Übertragungswege bakterieller Resistenzen vom Tier auf den Menschen

• Selektion resistenter Keime im Tier und Übertragung auf den Menschen durch

• direkten Kontakt

• kontaminierte Lebensmittel

• Austausch von Resistenzgenen mit humanpathogenen Keimen

• Kolonisation und Ausscheidung resistenter Keime mit nachfolgender Umweltkontamination

• Resistenzselektion in der humanen Darmflora durch antimikrobielle Arzneimittelrückstände

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Verbreitungswege antibiotikaresistenter Bakterien

Adapted from „Tackling antibiotic resistance…“ WHO, Europe, 2011 21

Resistenz

• MHK liegt höher als die in vivo erreichbare, nicht-toxische Gewebekonzentration

• MHK kann im Zuge der sukzessiven Erwerbung multipler Resistenzmechanismen sprunghaft ansteigen

• Arten der Resistenz

• natürliche (intrinsische) Resistenz

• „vorgetäuschte“ Resistenz (z. B. bei subtherapeutischen Dosen am Wirkort)

• erworbene Resistenz

• gegenüber einer ganzen Antibiotikagruppe

• gegenüber mehreren Antibiotikagruppen (Mehrfachresistenz)

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Erworbene Resistenz

• Einzelne unempfindliche Stämme bei einer an sich sensiblen Bakterienart (E. coli - Tetracyclin)

• Spontanmutation (10-8 – 10-11)

• Selektionsproblem unter der Behandlung

• Einschritt-Resistenz: z.B. Makrolid-AB, Streptomycin

• Vielschritt-Resistenz: z.B. Sulfonamide, Nitrofurane,

ß-Lactam-AB, Tetrazykline, Chloramphenikol, Aminoglycosid-AB

• Chromosomale Resistenz

• Extrachromosomale Resistenz

• Resistenzplasmide

• Mobile DNA-Elemente

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Prinzip der MHK-Bestimmung

Steigende AB-Konzentration 24

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Übertragene DNA-Elemente bewirken:

• Bildung von Enzymen (Inaktivierung von Antibiotika, ß-Lactamasen, CAT)

• Veränderung der Zellpermeabilität (Tetrazykline)

• Erniedrigung der Bindungsfähigkeit des AB am Wirkort (Streptomycin)

• Membrantransportsysteme

25

Kreuzresistenz (Parallelresistenz)

• Vorliegen einer Resistenz gegen 2 oder mehr chemisch verwandten Antiinfektiva oder Stoffen mit gleichem Wirkmechanismus

• Beidseitige Kreuzresistenz (z.B. innerhalb der Tetracycline)

• Einseitige Kreuzresistenz (Kanamyin-resistenteTuberkelbakterien stets Streptomycin-resistent; Streptomycin-resistente Stämme können gegen Kanamycin noch empfindlich sein)

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Ursachen der Resistenzentwicklung

• AB-Kombinationen, Gefahr zu niedriger Dosierung der Einzelkomponenten

• Falsche (zu niedrige Dosierung)

• Zu kurze Behandlungsdauer

• Wirkintensität des AB nicht optimal

• Zögernde Applikation (Fütterungsarzneimittel)

• Blindtherapie mit Breitband-AB

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Folgen der Resistenzbildung

• Zunahme des pathogenen Keimspektrums

• Infektwandel

• Notwendigkeit zur Dosiserhöhung

• Neuentwicklung von Antiinfektiva

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Persistenz

• Überleben sensibler Keime unter Chemotherapie (Persister)

• z.B. auf Grund schlechter Penetration des AB in den Infektionsort , Abszessbildung, Nekrosen, Einwirken von β-Lactam-AB auf nicht proliferierende Keime

• Ursache für Therapieversagen

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Antibiotika-Kombinationen

• Mögliche unerwünschte Wechselwirkungen

• Kombinationspartner reduzieren gewünschte therapeutische Einzelwirkung

• Erhöhung der Nebenwirkungsgefahr

• Neue, unerwartete Wirkungen treten ein

• Chemische oder pharmakologische Inkompatibilitäten

• Wirkungsminderung bei Kombination baktericider und bakteriostatischer Antibiotika

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Sinnvolle Kombinationen

• Sulfonamide – Diaminopyrimidine (Trimethoprim)

• β-Lactam-Antibiotika - Aminoglykoside

• β-Lactam-Antibiotika - β-Lactamasen-Hemmer (Clavulansäure)

• β-Lactam-Antibiotika - β-Lactamasen-stabile Isoxazolylpenicilline

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MHK-Werte von E. coli gegenüber CIP(nach EUCAST)

resistent

mg/l

An

teil

swe

rte

(%

)

resistentresistent

mg/l

An

teil

swe

rte

(%

)

32

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Epidemiologischer Cut-off-Wert (EUCAST)vs. Klinischer Grenzwert (CLSI)

E. coli gegenüber CIP

0

10

20

30

40

50

0,0

08

0,0

15

0,0

32

0,0

64

0,1

25

0,2

5

0,5 1 2 4 8

16

CIP (mg/L)

MH

K-V

ert

eilu

ng

in %

Wildtyp

<= 0,032 mg/l epidemiologischer

Cut-off-Wert

Nicht-Wildtyp > 0,032 mg/l

Klinischer Grenzwert, Resistent > 2 mg/l

1 <

Inte

rme

diä

r <

= 2

mg/

l

Klinischer Grenzwert, Sensibel <= 1 mg/l

CIP (mg/l)

0

10

20

30

40

50

0,0

08

0,0

15

0,0

32

0,0

64

0,1

25

0,2

5

0,5 1 2 4 8

16

CIP (mg/L)

MH

K-V

ert

eilu

ng

in %

Wildtyp

<= 0,032 mg/l epidemiologischer

Cut-off-Wert

Nicht-Wildtyp > 0,032 mg/l

Klinischer Grenzwert, Resistent > 2 mg/l

1 <

Inte

rme

diä

r <

= 2

mg/

l

Klinischer Grenzwert, Sensibel <= 1 mg/l

0

10

20

30

40

50

0,0

08

0,0

15

0,0

32

0,0

64

0,1

25

0,2

5

0,5 1 2 4 8

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CIP (mg/L)

MH

K-V

ert

eilu

ng

in %

Wildtyp

<= 0,032 mg/l epidemiologischer

Cut-off-Wert

Nicht-Wildtyp > 0,032 mg/l

Klinischer Grenzwert, Resistent > 2 mg/l

1 <

Inte

rme

diä

r <

= 2

mg/

l

Klinischer Grenzwert, Sensibel <= 1 mg/l

CIP (mg/l)

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Enrofloxacin wird metabolisch zu Ciprofloxacin umgewandelt

Cip

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Resistenzen von E.-coli-Isolaten aus Masthuhn, Kalb,

Jungrind, Rind über 2 Jahre und Schwein, 2012 (Quelle: AURES 2012)

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Anteil an Multiresistenzen bei E. coli (Quelle: AURES 2013)

36

,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

An

teil

Mu

ltir

esi

ste

nt

(%)

E. coli

Masthuhn

Kalb

Jungrind (8 Monate bis 2 Jahre)

Rinder über 2 Jahre

Schwein

Von 45 untersuchten Isolaten vom Mastschwein wies eines Resistenzen gegenüber 7 AB auf, 4 gegenüber 6 AB und 11 gegenüber 5 AB

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Risiken:• Resistenzen gegenüber

• Vancomycin und Methicillin (methicillin-resistenterStaphylococcus aureus , MRSA) und

• Produktion von “extended spectrum beta lactamases (ESBL)”

• Resistente zoonotischeBakterien• Salmonella and

Campylobacter

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Bakterielle Resistenzmechanismen

• Bildung von Enzymen• Inaktivierung von Antibiotika

• z. B. ß-Lactamasen, CAT

• Veränderung der Zellpermeabilität• z. B. Tetrazykline

• Erniedrigung der Bindungsfähigkeit des AB am Wirkort• Streptomycin

• Auswärts gerichtete Membrantransportsysteme• z.B. Fluorchinolone

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Wirkort der ß-Lactamasen

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Beta-Lactamase - Haupttypen Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter

Beta-Lactamase Beispiel Substrat (Beispiele)

Penicillinase (Staph. aureus) PC-1 Penicillin G, Aminopenicilline

Breitspektrum-Penicillinase TEM-1, TEM-2, SHV-1 Pen. G, Aminopen., Ureidopen., Carboxypen., 1. Gen. Ceph.

OXA-Familie Wie oben dazu Penicillinase-stabile Pen. (Oxacillin)

Extended Spectrum (ESBL) TEM-, SHV-FamilieBES, GES/IBC Familie, PER u.a.CTX-M-Familie,OXA-Familie

Wie oben, dazu Oxiamino-Ceph. (Ceftiofur, Ceftaximie) und Monobactame

AmpC ACC, ACT, CMY, DHA-Familie u.a.

Wie ESBL (kein 4. Gen. Ceph.), dazu Cephamycine (Cefoxitin)

Carbapenemase IMP-Familie, VIM-Familie, GIMKPCOXA-23, -24, -25 u.a.

Wie ESBL, Cephamycine, Carbapeneme

EMEA/CVMP/SAGAM/81730/2006-Rev.1; modifiziert

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Selektion resistenter Keime

Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, 34-41 41

Resistenzmechanismen

Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, 34-4142

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Übertragung von Resistenzeigenschaften

Quelle: Levy, S. B.: Spektrum der Wissenschaft, Mai 1998, 34-4143

Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (I)

CVMP strategy on antimicrobials 2011-2015 (EMA/CVMP/287420/2010)

• Förderung innovativer Behandlungsalternativen

• Hygienemanagement

• Phagentherapie, antibakterielle Peptide, Probiotika, Zellkommunikation (Quorum sensing), fäkale Transplantation (kommensale Keime)

• Impfprogramme

• Überarbeitung von Fachinformationen (SPCs)

• Fluorchinolone, 3. and 4. Generation Cephalosporine, Makrolide 44

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Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (II)

• Überarbeitung der Protokolle für klinische Versuche (z.B. Selbstheilungsrate einbeziehen)

• Resistenzprüfungen bereits vor der Marktzulassung

• Umwidmungsregelung

45

Strategien zur Einschränkung der antimikrobiellen Resistenzentstehung (III)

• Globale Strategien

• „One Health“ Strategie

“Antibiotic resistance needs an intersectoral multifaceted response, nationally and internationally”

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Empfehlungen des CVMPfür Tierarzneimittel zur systemischen

Anwendungen (3. / 4. Gen. Cephalosporine):SPC-update

4.3 Gegenanzeigen

• Darf nicht bei Geflügel (einschließlich Eiern) angewendet werden, da die Gefahr der Verbreitung von Antibiotikaresistenzen auf Menschen besteht.

4.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• …selektiert auf resistente Stämme wie z. B. Bakterien, die Extended-Spectrum-Betalaktamasen (ESBL) tragen, …

• …Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen, wenn diese Stämme auf Menschen übertragen werden, z. B. über Lebensmittel.

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• ….der Behandlung klinischer Erkrankungen vorbehalten bleiben, die auf eine Erstlinientherapie unzureichend angesprochen haben bzw. bei denen mit einem unzureichenden Ansprechen zu rechnen ist…..

• …. sind die offiziellen nationalen und regionalen Richtlinien für Antibiotika zu beachten.

• Eine verstärkte Anwendung, insbesondere eine von den Vorgaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweichende Anwendung des Tierarzneimittels, kann die Prävalenz solcher Resistenzen erhöhen.

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• …sollte möglichst nur nach erfolgter Empfindlichkeitsprüfung angewendet werden.

• ….. ist für die Behandlung von einzelnen Tieren bestimmt.

• ….darf nicht zur Krankheitsprophylaxe oder im Rahmen von Programmen zur Verbesserung der Bestandsgesundheit angewendet werden.

• Die Behandlung von Gruppen von Tieren sollte streng auf grassierende Krankheitsausbrüche gemäß den genehmigten Anwendungsbedingungen beschränkt werden….

• Darf nicht als Prophylaxe bei Plazentaretention angewendet werden.

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Nationale Maßnahmen zur Eindämmung antimikrobieller Resistenzen

• Erfassung, Überwachung der Antibiotika-Resistenzsituation (AURES)

• Sicherstellung wirksamer Arzneimittel, Marktüberwachung

• Erfassung und Analyse von verkauften, angewendeten und abgegebenen Antibiotika

• Antibiotika-Leitlinien

• Schulungen, Verbesserungen im Bereich Tierhaltung

• Freiheit von Arzneimittelrückständen tierischer Lebensmittel

• Eindämmung der Verbreitung resistenter Keime 50

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….schön und gut - aber was kann ich imPraxis-Alltag beitragen?

• „Prudent use“ - Verantwortungsvoller Umgang

• Fachliche Weiterbildung

• Befolgen der Anwendungsvorschriften (Fachinformation)• Indikation

• Dosierung, Behandlungsdauer

• Wirkintensität (Antibiogramm)

• Keine zögernde Applikation (orale Applikation, Fütterungsarzneimittel)

• Keine Blindtherapie mit Breitband-AB

• Bei Verdacht auf Unwirksamkeit: Pharmakovigilanz-Meldung

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Anwendungskriterien für Antibiotika

• Strenge Indikationsstellung, Erregerdiagnose• Spezifische Monotherapie, Antibiogramm• Applikation so früh wie möglich• Ausreichend lange und hohe Dosierung• Abwehrlage des Patienten berücksichtigen• Abgabekriterien für Antibiotika für die

Anwendung durch Tierbesitzer• Kontrolle des Therapieerfolges

• Siehe auch:– Antibiotika-Leitlinien (BTK, ArgeVET)

– Gute Veterinärpraxis

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Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

List of Antimicrobials of veterinary importance (OIE)

Critically important antimicrobialsfor human medicine (WHO)

53

• Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit

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