100505s Psychopharmaka SS 10 - uni-due.de · Risperidon Risperdal Quetiapin Seroquel Olanzapin ......

100505 Psychopharmaka1

Psychopharmaka

SS 2010


Psychopharmaka – Neuropsychopharmaka - Neuropharmaka Eint eilung

- Typische/erste Generation- Atypische/zweite Generation

- Trizyklische Antidepressiva- Selektive Serotonin-Reuptakeinhibitoren (SSRI) - Selektive Noradrenalin-Reuptakeinhibitoren (SNRI)- Monoaminoxidase-Inhibitoren

BenzodiazepineNicht-Benzodiazepine

Neuroleptika / Antipsychotika

Antidepressiva

Mood Stabilizer

Anxiolytika, TranquilizerSchlafmittel

LithiumAntiepileptika


Antipsychotika – Neuroleptika (Major Tranquilizer)


Symptomatische klinische Wirkung von Antipsychotika ( Neuroleptika)

Kompetetiver Antagonismus an Dopamin D 2-Rezeptoren

Rolle von D1-, D3-, D4 - Rezeptoren?

5-HT2A-Antagonismus

a1-Adrenoceptor-Antagonismus

H1-Rezeptor-Antagonismus

Antipsychotisch

Wirkung auf Symptome der SchizophreniePositiv > Negativ >> Kognitiv

Antimanisch Sedierend


SchizophrenieKlassifikation der Symptome

• Affektverflachung• Alogie (Sprachverarmung, Antwortlatenz) • Apathie (Avolition)• Anhedonie• Aufmerksamkeitsstörungen

• Wahnvorstellungen• Halluzinationen• Formale Denkstörungen (zerfahrenes

Denken)• Bizarres Verhalten

NegativsymptomePositivsymptome

N. C. Andreasen and S. Olsen 1982

• Soziale Kognition

• Logisches Denkvermögen und Problemlösung

• Verbales Lernen

• Arbeitsgedächnis

• Aufmerksamkeit/ Vigilanz

• Geschwindigkeit der Verarbeitung

Kognitive Störungen (MATRICS - Domänen) 2003 Wirkung von Antipsychotika:

Positivsymptome >

Negativsymptome

>>

Kognitive Defizite


Dopaminergic tracts in the CNS

1. Nigrostriatal SystemS. nigra - A9 � Striatum

Extrapyramidal Effect on Movements

2. Mesolimbic SystemVTA - A10 � Ventral Striatum, Limbic Areas

Arousal, Reward, Stimulus Processing, Emotional Behavior

3. Mesocortical SystemVTA - A10 � Frontal Cortex

Cognition, Social Behavior

4. Tuberoinfundibular System

Prolactin Release


Dopaminhypothese der Schizophrenie

• Überfunktion mesolimbisches System

• Unterfunktion mesokortikales System

Glutamathypothese

• Glutamaterge Unterfunktion

• Positiv- und Negativsymptome

Pathophysiologie der Psychosen

Psychoseauslösend:

Dopamin• Amphetamin• Cocain• L-DOPA

• DA-Agonisten

GlutamatNMDA-Antagonisten• PCP• Ketamin

Serotonin• LSD, Psilocybin

Basal ganglia, N. accumbens

Brain stem nuclei


Die dopaminerge Synapse als Angriffspunkt von Antipsych otika(Neuroleptika)


D2 Rezeptoren als Angriffspunkt von Antipsychotika (Neuro leptika)


Chlorpromazin (Phenothiazin)

Haloperidol (Butyrophenon)

Flupentixol (Thioxanthen)

Olanzapin

Neuroleptika /Antipsychotika: Chemische Strukturen


Antagonismus am Dopamin D2-Rezeptor�� Hauptwirkung - Rezeptorbesetzung 60-80%


Antipsychotics: Rodent Models

Dopamine

(Meth-)Amphetamine � hyperactivity

Apomorphine � climbing

Apomorphine � stereotypy

5-HT

Mescaline-induced scratching

Disease models

PPI/gating models

DA, 5-HT agonists, NMDA antagonists

(DBA/2J mice)

Neonatal lesion of ventral hippocampus

� DA supersensitivity

� social interaction deficits

� cognitive deficits

Glutamate

PCP � hyperactivity

MK-801 � hyperactivity

MK-801 � deficit in Y-Maze

MK-801/PCP � deficit in socialinteraction or social discrimination

Conditioned avoidance response


Motor behavior

- Catalepsy

Cognitive Deficit

- Barnes Maze, Y-Maze

Anhedonia

- Intracranial Self Stimulation

- Sucrose consumption

- Sexual behavior

Antipsychotics: Rodent Models - Side Effects


Effect of Antipsychotics on Dopaminergic Functions

�� Prolactin�� Prolactin��Tubero-infundibular

Negative symptomsimproved

��Negative symptomsnot improvedor worsened

��Mesocortical

No EPS��EPS��Nigrostriatal

Positive Symptomsimproved

��Positive symptomsimproved

��Mesolimbic

ClinicalEffect on DAClinicalEffect on DADA Tract

Atypical AntipsychoticsTypical Antipsychotics


Rezeptorprofile Antipsychotika: In-vitro-Inhibitionsko nstanten (K I; nmol/l)

>100001201,91,9>10000>1500M1

20117661440H1

0,77197476α1

25231615>100005-HT2C

0,52954163,4455-HT2A

2102800>10000 8754,411005-HT1A

916002735443D4

10340494730,832D3

4160111260,4530,7D2

4304993185265210D1

Risperidon

Risperdal

Quetiapin

Seroquel

Olanzapin

Zyprexa

Clozapin

Leponex

Aripiprazol

Abilify

Amisulprid

Solian

Haloperidol

Haldol


Antipsychotika (Neuroleptika) chem. t ½ (h) Sedierung vegetative NW EPS niederpotent Levomepromazin Phe 17-48 +++ +++ + Thioridazin Phe 4-10 +++ +++ + Chloprothixen Thx 8-12 +++ +++ ++ Sulpirid Bza 16 - - + hochpotent Perphenazin Phe 12 ++ + ++ Fluphenazin Phe 10-18 + ++ +++ Haloperidol But 10-35 + ++ +++ atypisch Clozapin Dbz 8-16 +++ +++ (+) Risperidon Bnzisoxl 24 ++ ++ +(++) Quetiapin 7 ++ ++ (+) Olanzapin 5-20 + ++ (+) Depot-Neuroleptika Fluphenazin-decanoat

Phe + ++ +++

Flupentixol-decanoat

Thx + ++ +++

Fluspirilen Dpbp + ++ +++ Risperidon Bnzisoxl ++ ++ +(++)


"Atypische" Antipsychotika (Neuroleptika)

Pharmakologie, klinische Eigenschaften• EPS seltener

– Akathisie seltener

– Spätdyskinesien seltener oder gebessert

– im Tierversuch geringe oder fehlende Katalepsie

• Wirksamkeit auch bei

– Negativsymptomen

– Behandlungsresistenz (?)

– kognitiven Störungen (?)

• bessere Compliance

• Viele atypische Antipsychotika: Affinität 5-HT 2 > 10-fach D 2


Dosis Wirkungskurven typischer / atypischer Antipsychoti ka


Clozapin - das erste atypische Antipsychotikum

D2 / 5-HT2A ~ 0,1

Wirksamkeit bei ~ 40% D2 Rezeptorbesetzung

Reservemittel wegen Nebenwirkungen

• Agranulocytose ~ 1%• Sedierung• Hypersalivation• Epileptische Anfälle• Orthostatische Hypotonie • Tachykardie• Gewichtszunahme / Hyperglykämie

11744503653

mAChH1α15-HT2AD4D2D1

Rezeptorprofil Arnt and Skarsfeldt (1998)

• Praktisch keine EPS• Hohe Wirksamkeit,

- auch bei Negativsymptomen • Wirksamkeit bei Therapieresistenz• Wirsamkeit gegen Suizidalität


Neuere atypische Antipsychotika (Neuroleptika)

Übelkeit, Erregung, Angst PartialagonistEPS selten, Sedierung und veg. Symptome selten,Wirkung gegen Negativsymptome

Aripiprazol

ProlaktinerhöhungReiner D2/D3 AntagonistEPS selten,Wirkung gegen Negativsymptome

Amisulprid

Verlängerung des QT-IntervallsEPS selten, keine Gewichtszunahme , Wirkung gegen Negativsymptome

Ziprasidon

Blutdruckabfall möglichEPS bei höherer Dosierung,Wirkung gegen Negativsymptome

Risperidon

Starke SedierungEPS sehr selten,Wirkung gegen Negativsymptome

Quetiapin

Gewichtszunahme ausgeprägtEPS relativ selten,Wirkung gegen Negativsymptome

Olanzapin

NachteileVorteile


Rezeptor-vermittelte unerwünschte Wirkungen

Anhedonie, EPS, Hyperprolaktinämie, sexuelle Funktionsstörung

Dopamin D 2

Appetit-, GewichtszunahmeSerotonin 5-HT 2C

Orthostase, BlutdrucksenkungReflextachykardie,Benommenheit, Sedierung

α1-Adrenozeptor

Sedierung, SchlafinduktionGewichtszunahme

Histamin H 1

Mundtrockenheit, Obstipation, AkkomodationsstörungTachykardieHarnretention, MiktionsstörungGedächtnisstörung

mACh

WirkungRezeptor


Sedierung

Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS)

• Akute Dystonien

• Parkinsonoid

• Spätdyskinesien

• Akathisie

Hyperprolaktinämie

Senkung der Krampfschwelle , epileptische Anfälle(z.B. Phenothiazine, Clozapin)

Gewichtszunahme

malignes neuroleptisches Syndrom

Antipsychotika (Neuroleptika): unerwünschte ZNS-Wirkung en

Therapie mit m-Cholinozeptor Antagonisten

z.B. Biperiden


Gewichtszunahme durch Antipsychotika

Gewichtszunahme: Blockade von H1- und 5-HT2C-Rezeptoren

Diabetes: Blockade von M1-Rezeptoren


Anwendung von Antipsychotika (Neuroleptika)

Schizophrenien (akut; chronisch)

Manie, “Bipolar Disorder”

Organisch bedingte psychotische Syndrome u. Störungen

– Verwirrtheit - z.B. Melperon

– (Alkoholdelir � Clomethiazol, Tranquilizer)

Neuroleptanalgesie (Droperidol)

Ch. Huntington (z.B. Haloperidol)

Tourette-Syndrom (z.B. Haloperidol, Pimozid)

(Nausea, Emesis)


Antidepressiva


Hauptsymptome• Gedrückte Stimmung

• Freudlosigkeit

• Interessenlosigkeit

• Antriebsstörung

Zusatzsymptome (Auswahl)

• Konzentration �

• Selbstwertgefühl �

• Alltagsaktivitäten �

• Schuldgefühle

• Hemmung/Unruhe

• Schlafstörungen

• Appetitverlust

• Gedanken an den TodSchweregrade

LeichtMittelSchwer

- ohne psychotische Symptome- mit psychotischen Symptomen

Klassifikation der Depression

Diagnostische Kriterien der depressiven Episode nach ICD-1 0


Pathophysiologie der Depression

Genetische Komponente Chronischer Stress; endokrineVeränderungen

Hypothalamus-Hypophyse-NNR

CRF im Liquor ↑a

Produktion von ACTH und Cortisol ↑ a

Dexamethason ⇒ fehlende Suppression von ACTH und Glucocortikoidena

a state-dependent

Gestörte Neurogenese, Plastizität? Veränderungen von zirkadianenRhythmen und des Schlafes

Slow-wave Schlaf ↓

REM-Schlaf ↑,


Neurochemische Veränderungen in der Depression

Beteiligung der serotoninergenund noradrenergen Systeme

• DepressionsauslösendeWirkung von Reserpin

• DepressionsauslösendeWirkung von Propranolol

• Antidepressive Wirksamkeit von SSRIs, TCAs, MAO-A-I

• p-Chlorphenylalanin� Rückfall nach Remission unterImipramin

• L-Tryptophanmangel� Aufhebung der Wirkung von AD

• Erniedrigte Konzentration von 5-HIAA im Liquor


The Evolution of Antidepressants


Wiederaufnahme von Neurotransmittern: Transporter

Energy provided by the

electochemical Na+

gradient.


Monoamine Transporters

ADHDCocaineNomifensine

Amphetamine MPP+

DA, A, NADAT

Depression,ADHD

DesipramineReboxetineAtomoxetineCocaine

Amphetamine MPP+

NA, A, DANA

Depression, Anxiety,OCD

FluoxetineCitalopramImipramineCocaine

MDMA (Ecstasy)

5-HT5-HT

Therapeutic Useand Potential

Potent Inhibitors

SyntheticSubstrates

EndogenousSubstrate

Transporter


Mechanism of Action of Serotonergic Antidepressants

Raphe


Mechanism of NA Reuptake Inhibitors and α2-Adrenoceptor Antagonists

Locus coeruleus


Postsynaptic Effects of Antidepressant Drugs

CREB = cAMP response element-binding protein

- a transcription factor


Antidepressants: Chemical Structures


Antidepressants – Inhibition of h 5-HT, NE and DA tr ansporters

SNRI

NRI

SSRI

TCA

300490400.13Paroxetine

350028,10040701.2Citalopram

0.008-1.1129Reboxetine

1302190380.3Clomipramine

120930010608.9Venlafaxine

30036002400.8Fluoxetine

0.2411404.418Nortriptyline

0.33250354.3Amitriptyline

0.0531900.817.6Desipramine

278500371.4Imipramine

SelectivitySERT vs NET

h DAT Kd (nM)

h NETKd (nM)

h SERT Kd (nM)


Animal Models of Depression and Antidepressant Action

Experimental trigger• Acute stressors

- Novel environment- Immobilization- Inescapable foot shocks

• Chronic stressors- Chronic mild unpredictable stress- Psychosocial (defeat, isolation)

• Early manipulations- Maternal separation- Prenatal stress

• Lesions- Olfactory bulbectomy

• Monoamine depletion- Reserpine- Tryptophan

• Psychostimulant-induced- Amphetamine withdrawal- MDMA (ecstasy)

Neurobehavioral endpoints• Exploration-based tests

- Open field, dark-light- Elevated plus maze- Hyponeophagia

• Social interaction-based tests- Dominant-submissive behaviors- Distress vocalizations- Social approach-avoidance

• Despair-based tests- Forced swimming- Tail suspension- Learned helplessness

• Reward-based tests- Sucrose drinking- Intracranial self-stimulation

• Neuroendocrine and neuroanatomicalmeasures


Animal Models of Depression and Antidepressant Action


Antidepressants: animal models


Antidepressiva - Nebenwirkungen

Tricylische Antidepressiva(NSMRI) nicht selektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren)

anticholinerge Wirkungen(cave Glaukom, Prostatahypertrophie)

verstärkte Catecholaminwirkung

kardiovaskuläre Nebenwirkungen

– Tachycardie

– RR � oder �

– Kardiotoxizität

– QT-Verlängerung

Sedierung, Erregung, Delir, Tremor

Senkung der Krampfschwelle

SSRI

(selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren)

Nausea, Erbrechen

Erregung, Unruhe, Schlafstörung

sexuelle Dysfunktion

Serotoninsyndrom

Verstärkung der depressiven Symptomatik

Suizidalität (auch oder v.a. bei Kindern)

SNRI und andere

Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren

Puls �, Blutdruck�


Affektive ErkrankungenAntidepressiva - Intoxikation, Interaktionen

Intoxikation (klassische, tricyclische A.D.)

• atropinartige Wirkungen

– Therapie: Physostigmin

• zerebrale Krämpfe

– Therapie: Antiepileptika


Antidepressants – Monoamine Oxidase Inhibitors


Monoaminoxidase-Inhibitoren

ParkinsonIrreversibelBRasagilin

ParkinsonIrreversibelB>ASelegilin

DepressionReversibelAMoclobemid

DepressionIrreversibelA und BTranylcypromin

DepressionIrreversibelA und BPhenelzin

DepressionIrreversibelA und BIproniazid

IndikationInhibitionMAO SelektivitätSubstanz


Spontan- und Behandlungsverlauf Depressionen

Time

Euthymia

Symptoms

Syndrome

Treatment phases

Progression

to disorder

Acute(6–12 wk)

Continuation(4–9 mo)

Maintenance(≥1 yr)

Incr

ease

dse

verit

y

Relapse

Response

Remission

RecurrenceRelapse

+

+


Affektive ErkrankungenAntidepressiva - Therapierichtlinien

Auswahl nach Antriebsverhalten, erwünschter Sedierung

Auswahl nach Begleiterkrankungen, Kontraindikationen

– z.B. kardiale Vorerkrankungen, Asthma (Sympathomimetika - MAO-I), Demenz, Epilepsie, Hypertonie, Glaukom, ProstatahyperplasieVermeidung anticholinerger N.W.

Dosierung: einschleichend v.a. NSMRI (Zyklische AD)genügend hochausreichend lang

zu beachten: SuizidgefahrUmschlag in Manie


Affektive ErkrankungenAntidepressiva - Therapeutische Anwendung

Depression (monopolar, bipolar)

SSRI

in den meisten Fällen Mittel der erstenWahl

Gehemmt - Desipramin-Typ

Ängstl. agitiert - Amitriptylin-Typ

Schizoaff. Psych. - Kombination mitNeuroleptika

Bipolare Erkr. - gleichzeitige(v.a.Typ I) Li-Prophylaxe,

andere Mood Stabilizer

Angsterkrankungen

Zwangskranheiten

PTSD

SpannungskopfschmerzAmitriptylin, Doxepin, Imipramin,

Clomipramin

chronischer SchmerzCyAD + NSAID oder Opioide oder Neuroleptika


Affektive ErkrankungenAntidepressiva - Johanniskaut (Hypericum perforatum)

Wirkstoffe / Pharmakodynamische Wirkung

• Hypericin: MAO-Hemmung IC 50 10-5M• Hyperforin: Hemmung der Wiederaufnahme von

NA, DA, 5-HT, GABA, Glutamat 10 -9 - 10-6M

Klinische Studien zumeist ungenügendes Studiendesign; Metaanalysen: Wirkung entsprechend niedrig dosierten AD

Kinetik geringe Bioverfügbarkeit, geringe Hirnverfügbarkeit

Nebenwirkungen Gastrointestinale Störungen, Photosensibilisieung, Allergie,Kombination mit SSRI: Serotoninsyndrom

Interaktionen durch Enzyminduktion (u.a. CYP3A4) betroffen: Digoxin, Theophyllin, Phenprocoumon, Antidepressiva Amitriptylin, Nortriptylin, Alprazolam, Makrolidantibiotika, CyclosporinCarbamezepin, Antikonvulsiva, HIV-Mittel, orale Kontazeptiva


Mood Stabilizer


Affective Disorders

MILD/MODERATE

DEPRESSIVE

NORMAL HYPOMANIC MANIC OR

MIXED MANIC

SEVERE

DEDRESSIVE

DYSTHYMIA

UNIPOLAR DEPRESSION

SYMPTOMS:

At least two weeks of

hopelessness, apathy,

decreased appetite,

insomnia

CYCLOTHYMIA

BIPOLAR II

BIPOLAR I

SYMPTOMS:

Similar to severe

depression but not as

debilitating

Moods may change from

day to day but not in a

way that interferes with

life

SYMPTOMS:

Four days of unusually

elevated mood, less need for

sleep, distractability, inflated

self-esteem

SYMPTOMS:

At least a week of even

greater mania; mixed states

show signs of both mania

and depression

TY

PE

S O

F D

ISO

RD

ER

SM

OO

D S

TA

TE

S


Mood Stabilizer zur Behandlung bipolare affektiver Erkra nkungen

Weitere potentielle “Mood Stabilizer”Anikonvulsiva: Gabapentin, Topiramat

?/+(+)+QuetiapinAtypische Antipsychotika

?/+?+Olanzapin

+?+Carbamazepin

+++Lamotrigin Antiepilektika

+?+Valproat

++ ?+Lithium

Erhaltungs-therapie

Antidepr. Wirkung

AkuteManie


Lithium - Pharmakodynamik

�� PI Turnover

– Inositolmonophosphatase

– Hemmung des Phosphoinositolzyklus

�� Glykogensynthase-Kinase-3ß(GSK-3ß)

��

Bindung an G-ProteineHemmung der Adenylatcyclase

Hochaff. l-Tryptophantransportgesteigert

Präsynaptische 5-HT Autorezeptoren (5-HT1B/D)

verminderte Empfindlichkeit


Lithium - Pharmakodynamik

��PI Turnover

– Inositolmonophosphatase

– Hemmung des Phosphoinositolzyklus

�� Glykogensynthase-Kinase-3ß

(GSK-3ß)

��

Bindung an G-ProteineHemmung der Adenylatcyclase

Hochaff. l-Tryptophantransportgesteigert

Präsynaptische 5-HT Autorezeptoren (5-HT1B/D)

verminderte Empfindlichkeit


Lithium - Klinische Wirkung

Akuttherapie - Prophylaxeverzögerte Wirkung

• prophylaktisch– Frequenz, Schwere, Dauer der Phasen

• antimanisch

• antidepressiv ("augmentation therapy")Klinische Anwendung

• Manie 70-80% "response rate"

• bipolar > unipolar 60-80% / 30-40%• “Augmentation therapy”


Lithium - Pharmakokinetik

rasche, vollständige Resorption: > 85%

Plasmapeak: 2 h

Verteilungsvolumen: 0,7-0,9 l/kg

keine Plasmaproteinbindung

Eliminations t1/2: 20-24 h

ZNS-Spiegel bis 24 h verzögert

> 95% renale Elimination

– direkt abhängig von glomerulärer Filtrationsrate

– 80% Reabsorption im proximalen Tubulus

– renale Clearance unabhängig von Plasmakonzentration


Lithium - Nebenwirkungen

Tremor Gedächtnisstörung, Lethargie, selten EPS, KrämpfePolydipsie, Polyurie, Dehydratation (reduzierte Reaktion auf Vasopressin/ADH)

– cave NaCl-Mangel

Struma (ca. 10% der Patienten)Morphologische Nierenveränderungen (10-20% nach 10 J.)

• interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, Glomerulosklerose

ÜbelkeitGewichtszunahme

Intoxikation – Hämodialyse wirksam• Durst, Diarrhoe• Tremor, Myoklonien, Reflexsteigerung• Dysarthrie, Ataxie, Dyskinesien, Parkinsonoid• EEG: Allgemeinveränderung, Krampfschwelle herabgesetzt


Lithium - Kontrollen

Li-Spiegel (12h nach Einnahme)

• zunächst wöchentlich

• später längere Abstände; z.B.alle 4 - 8 Wo

Therap. Spiegel

• 0.5 - 0.8 (1.0) mM

• (0,8-1,2 bei Manie)

Niere - Kreatinin

Schilddrüse

Herz (EKG) – T-Wellensuppression

Blutbild

Gewicht


Lithium - Interaktionen

Diuretika �� veränderte Li-Clearance

• Thiazide, Aldosteronantagonisten, Xanthinderivate� (üblicherweise) erhöhte Li-Plasmaspiegel

• Schleifendiuretika, K+-sparende Diuretika� geringere Probleme

NSAID • Indometacin, Ibuprofen, Naproxen, Phenylbutazon, Sulindac

� verminderte Li-Clearance, erhöhte Li-Plasmaspiegel

Neuroleptika� Verstärkung von EPS

� Neurotoxizität (v.a. hochpotente Antipsychotika)

Antiarrhythmika� verstärkte Wirkung auf Reizleitung


Anxiolytika, Tranquilizer, Schlafmittel


GABA A-Rezeptor -vermittelte Wirkungen von Pharmaka


GABA A-Rezeptor - Angriffspunkt für Anxiolytika und Schlafmit tel


Intrinsische Aktivität an der BDZ-Bindungsstelle


Benzodiazepine modulieren die Wirkung von GABA


Benzodiazepine

Pharmakologische Wirkungen

• anxiolytisch

• hypnotisch

• antikonvulsiv

• muskelrelaxierend

Entzugssymptome

• Angst, Alpträume

• Rebound-Insomnie, REM-Rebound

• Delir, epileptische Anfälle

Nebenwirkungen

Psychische u. physische Abhängigkeit

Anterograde Amnesie

Hangover

Psychomotorische Störungen

Muskelrelaxation

Unterdrückung des REM-Schlafes

(Atemdepression)

Affektive Reaktionen(Euphorie, Depression, paradoxe Effekte )


Benzodiazepine: Rolle der GABA A Rezeptorsubtypen

GABA

BDZ

αααα

αααα

ßß

γγγγ

Cl -

+Ethanolpotenzierung

+Koordinationsstörung

+Muslelrelaxation

(+)+Anxiolyse

++Antikonvulsive Wirkung

++Amnesie

+Sedierung

αααα5αααα3αααα2αααα1


Animal Tests: Anxiety / Unconditioned / Conditioned

Exploration (avoidance, conflict)Elevated plus maze Novelty suppressed feedingLight/dark box Open field

Interaction basedSocial interaction Resident intruder Separation-induced vocalization

Acute response to aversive stimuliMarble burying Stress-induced hyperthermia Shock-induced ultrasonic vocalization Freezing, startle, autonomic cardiovascular

parameters

Defensive behavior to threatening stimuli4PlateDefense test battery

Conflict testsVogel

Geller Seifter

Conditioned place aversion

Non-Conflict testsConditioned fear-induced freezing

Fear-induced ultrasonic vocalization

Fear-potentiated startle

Defensive burying


Therapeutische Verwendung von Benzodiazepinen

AffektabflachungGleichgültigkeit

AlprazolamLorazepamOxazepam

Angsterkrankungenα2, (α3)anxiolytisch

Muskelschwäche Ataxie

TetrazepamMuskelverspannungSpastik

α2zentral muskelrelaxierend

MidazolamAnästhesiologieα1amnestisch

SedierungClonazepamDiazepam

Absence-EpilepsieStatus epilepticus

α1,α3antikonvulsiv

Tagessedationeingeschränkte Aufmerksamkeit

MidazolamTriazolamFlurazepamBrotizolamZolpidem

AnästhesiologieSchlafstörungen

α1sedativ, hypnotisch

NebenwirkungWirkstoff(Beispiele)

IndikationUntereinheitPharmakologische Wirkung


Strukturen von Anxiolytika und Schlafmitteln


Benzodiazepines - Metabolism


AngststörungenPharmakotherapie - Benzodiazepine

ANX SED Musk.- Rel

Anti-konv

t1/2 (Metab.)

Wirkungs-dauer

Alprazolam +++ + 10-15 (12-15)

mittel

Bromazepam +++ + 12-24 mittel

Chlordiazepoxid ++ + 10-18 (20-80)

lang

Clobazam ++ + ++ 10-30 (36-50)

lang

Diazepam ++ ++ ++ ++ 30-40 (50-80)

lang

Dikaliumdiclorazepat ++ + 1.5-2,5 (50-80)

lang

Lorazepam +++ + 10-18 mittel

Oxazepam ++ +(+) 5-18 mittel


SchlafstörungenBenzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Schlafmitte l

kurz- intermediär- langwirkend

t1/2 3-6 h 6-24 h > 24 h

t1/2 (h) t1/2 Metab. (h) ED (mg)Triazolam (Halcion®) 2-5 - 0,5-1Temazepam (Planum®) 5-8 - 10-20Lormetazepam (Noctamid®) 11-13 - 0,5-2Flunitrazepam (Rohypnol®) 10-24 - 0,5-2Nitrazepam (Mogadan®) 10-48 - 5-10Clotiazepam (Trecalmo®) 3-6 18 5-15Flurazepam (Dalmadorm®) 2 30-90 15-30Zolpidem (Bikalm®) 2-5 - 10Zopiclon (Ximovan®) 3,5-8 - 7,5Zaleplon (Sonata®) <4 - 5-10


AngststörungenBenzodiazepine - Leitlinien für die Therapie

Anwendung möglichst zeitlich beschränken

intermittierende Therapie

langsames Absetzen nach chronischerTherapie

Auswahl nach Potency, Pharmakokinetik

cave hochpotente BDZ mit kurzer t1/2

Kumulation bei langer t1/2

Alter des Patienten beachten

Dosis

amnestische Wirkungen

Motorik

Kontraindikationen beachten

– Personen, die nachts aufstehen

– Autofahren, Maschinenbedienung

– Schlafapnoe

– Myasthenia gravis

– Medikamentenabusus, Alkoholismus

– (Schwangerschaft)


Benzodiazepine - Interaktionen

BDZ • Verstärkung der Sedierung durch andere sedierend wirkende Pharmaka

– Atemdepression

• Verstärkung der Sedierung durch Valproat (außer Lorazepam)

• Verstärkung der Muskelrelaxation– z.B. Gallamin, Succinylcholin

• verlängerte Halbwertzeit von Digoxin

Erhöhung von BDZ-Plasmaspiegeln• Cimetidin, Disulfiram, Ethanol, Östrogene

Verminderung von BDZ-Plasmaspiegeln• Östogene, Tabak, Methylxanthine, Rifampicin

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