Mittwochsfortbildungen:

Neuroleptika

Dr. Christian Schulz-Du Bois

Psychiatrie und Psychotherapie für Menschen im

höheren und hohen Lebensalter

Allgemeine Therapie-Ansätze

• Kausalität bezeichnet die Beziehung von Ursache und Wirkung.

• Kausale Therapie geht also die Ursache einer Erkrankung an,

• beispielsweise bei der Antibiotikatherapie der Pneumonie.

• Symptomatische Therapie unternimmt etwas gegen problematische

Begleiterscheinungen,

• z.B. mittels fiebersenkenden Maßnahmen bei Influenza.

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Ätiologie der Schizophrenie

• Die Erkrankung an einer Schizophrenie geht ursächlich auf eine genetische

Disposition (polygenetisch, Vererbung bei eineiigen Zwillingen 50%, bei Kindern

eines erkrankten Elternteils 10%) und eine infolgedessen veränderte

Zytoarchitektur des Gehirns zurück.

• Funktionsstörungen vor allem dopaminerger Rezeptorsysteme, ein frontaler

Hypometabolismus in SPECT- und PET-Untersuchungen, Stoffwechsel-

Störungen im fMRT und eine Abnahme des Gehirnvolumens sind

biomorphologische Folgen.

• Klinisch ergeben sich daraus neuropsychologische Symptome: Schwere

Störungen des Denkens, des Fühlens und des Wahrnehmens.

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Kausale Therapie der Schizophrenie

• Eine kausale Therapie der Schizophrenie müsste demnach auf der Ebene der

Baupläne der Gehirnzellen und der Informationsübertragung in der Zellbiologie

und Gehirnarchitektur wirken.

• Eine kausale Prophylaxe müsste demnach bereits in der Kindheit vor der

phänomenologischen Ausprägung der genetisch angelegten Änderungen im

Gehirnwachstum ansetzen.

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Symptomatische Therapie der Schizophrenie

• In der symptomatischen Therapie würde man versuchen, die akuten (Plus-) und

die chronischen (Negativ-) Symptome im Denken, Fühlen und Wahrnehmen zu

lindern.

• Vielleicht darf man hoffen, dadurch auch eine regenerative Autoregulation und

Reparaturvorgänge auf Zellebene und Funktionsebene im Gehirn zu

ermöglichen.

• Durch symptomkontrollierende Therapien kann der Patient in die Lage versetzt

werden, an einer Psychoedukation und Psychotherapie teilzunehmen, um mit den

Erkrankungsfolgen auf der emotionalen, kognitiven und psychosozialen Ebene

umgehen zu können und eine gute Lebensqualität zu erhalten.

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Symptomatische Therapie der Schizophrenie

• Nach dem Vulnerabilitäts-Stress-Modell würde man auch versuchen,

schubauslösende Stressoren zu verringern.

• Das Soteria-Modell hebt vor allem auf psychosoziale Unterstützung ab, um

soziale Krankheitsfolgen abzumildern.

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Drei pharmakologische Hauptgruppen

Antidepressiva Phasenprophylaktika

Tranquilizer Schlafmittel

Neuroleptika (Antipsychotika)

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Neuroleptikum – Begriffsbestimmung

• Das Wort „Neuroleptikum“ ist ein Kunstwort aus den griechischen Wörtern

„neuron“ (Nerv) und „leptein“ (ergreifen, im Zaum halten) und bedeutet

„Nervendämpfungsmittel“.

• Im Amerikanischen wurde der Begriff „major tranquilizer“ bevorzugt, der die

Substanzen gegen die „minor tranquilizer“ (Beruhigungsmittel, heute vorwiegend

Benzodiazepine) abhob.

• Heute wird in Europa und Amerika der Begriff „Antipsychotikum“ verwendet.

• Interessant ist auch eine gelegentlich verwendete Begrifflichkeit nach der Haupt-

Rezeptorwirkung: „antidopaminerge Pharmaka“.

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Zulassung ausgewählter Neuroleptika in Deutschland

• Promethazin 1950

• Chlorpromazin 1953

• Perphenazin 1957

• Chlorprothixen 1959

• Haloperidol 1959

• Pipamperon 1961

• Melperon 1975

• Zuclopenthixol 1981

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• Clozapin 1973

• Risperidon 1994

• Olanzapin 1996

• Sertindol 1997

• Amisulprid 1999

• Quetiapin 2000

• Ziprasidon 2002

• Aripiprazol 2004

Konzepte zur Einteilung der Antipsychotika

• trizyklisch – heterozyklisch:

• sedierend – nichtsedierend:

• hochpotent – niederpotent:

• first-generation – second-generation:

• magic shotguns (verteilte Wirkung) –

magic bullets (selektive Wirkung):

• Einteilung nach neurobiologischen

Wirkprinzipien:

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Clozapin – Sertindol

Quetiapin – Aripiprazol

Haloperidol – Levomepromazin

Chlorpromazin – Risperidon

Clozapin – Amisulprid

?

Wirkpotenz

Beziehung zwischen

klinisch verabreichten

Dosierungen verschiedener

Antipsychotika (x-Achse)

und ihrer Affinität zu D2-

Dopaminrezeptoren (y-

Achse, hier dargestellt als

Dissoziationskonstante K),

nach Seeman et al. 2006

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Wirkpotenz / Wirksamkeit

• Die Einteilung der Antipsychotika nach der Wirkpotenz ist an deren Affinität zu

D2-artigen Dopaminrezeptoren orientiert. Die Potenz ist nicht identisch mit der

Wirksamkeit in der Behandlung der schizophrenen Störung.

• So ist das therapeutisch sehr gut wirksame Clozapin gemessen an seiner niedri-

gen Affinität zu D2-Rezeptoren ein niedrigpotentes Antipsychotikum. Damit es

antipsychotisch wirkt, muss es relativ hoch dosiert werden, wobei dann erhebli-

che sedierende, kardiale und vegetative Nebenwirkungen auftreten. Diese begren-

zen die Ausdosierung bis hin zu einer befriedigenden antipsychotischen Wirkung.

• Deshalb werden niederpotente Neuroleptika oft in Dosierungen gegeben, bei

denen nur die sedierenden Wirkungen im Vordergrund stehen.

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Wirksamkeit

• Nach der Dopaminhypothese der Schizophrenie werden Positivsymptome wie

Halluzinationen und Wahngedanken durch eine erhöhte Konzentration des

Neurotransmitters Dopamin im mesolimbischen Trakt des Gehirns verursacht.

• Neuroleptika hemmen die Signalübertragung von Dopamin im Gehirn durch ihre

antagonistische Wirkung auf postsynaptische D2-Rezeptoren. Die daraus

resultierende Hemmung der mesolimbischen Bahnen könnte demzufolge die

antipsychotische Wirkung erklären.

• Durch die antagonistische Wirkung auch in anderen Gehirnbereichen entstehen

gleichzeitig die typischen Nebenwirkungen, vor allem extrapyramidalmotorische.

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Rezeptorbindungsprofile

Clozapin besitzt nur geringe blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-, und D5-

Rezeptoren, aber hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

12.03.2019 16Lieb, Brunnhuber und Frauenknecht, 2015, Holsboer, Gründer und Benkert, 2012, Hyttel et

al., 1989, Bymaster et al., 1996, Schotte et al., 1996, Arnt und Skarsfeldt, 1998

Rezeptorbindungsprofile

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Rezeptorbindungsprofile

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Rezeptorbindungsprofile

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Rezeptormodelle der Neuroleptikawirkung

Intrinsische Aktivität

12.03.2019 20

12.03.2019 21Holsboer, Gründer und Benkert, 2012, modifiziert nach Müller, 2002

Aripiprazol als potenter partieller

Agonist an Dopamin-D2-Rezeptoren.

Die Untersuchungen wurden an mit

humanen D2-Rezeptoren (hDim)

transfizierten CHO-Zellen (Chinese

hamster ovary) durchgeführt. 100%

Antwort bezieht sich auf die an diesen

Zellen zu beobachtende Hemmung

der durch Forskolin aktivierten

Adenylatcyclaseaktivität. Dopamin

(dunkelblau), Dopamin 100 nM +

Aripiprazol (mittelblau), Dopamin

100 nM + Haloperidol (hellblau),

Aripiprazol (grau), Haloperidol

(schwarz)

Therapeutische Dosierung

• Klinisch effektive Dosierungen von Antipsychotika der ersten Generation besetzen zwischen 65% und 90% der D2-artigen Dopaminrezeptoren im Striatum.

• Die Hypothese eines therapeutischen Fensters zwischen 60% und 80% striataler D2-Rezeptorbesetzung für eine antipsychotische Wirksamkeit und einer Schwelle von ca. 80%, oberhalb derer EPS auftreten, wurde auch von anderen Gruppen bestätigt.

• Dies gilt auch für die meisten der Antipsychotika der zweiten Generation, wie Olanzapin und Risperidon. Wenn deren Dosierungen über eine bestimmte Schwelle angehoben werden, steigt die striatale D2-Rezeptorbesetzung auf Werte, die mit einer höheren Inzidenz von EPS assoziiert sind.

12.03.2019 22Holsboer, Gründer und Benkert, 2012, Farde et al., 1992,

Dosisäquivalente

Minimaldosen-Methode Klassische Methode

Amisulprid - 38 mg

Aripiprazol 10 mg 1,4 mg

Clozapin 300 mg 30 mg

Haloperidol 4 mg 0,7 mg

Olanzapin 7,5 mg 1 mg

Paliperidon 3 mg -

Quetiapin 150 mg 32 mg

Risperidon 2 mg 0,4 mg

12.03.2019 23Leucht et al., 2014

Second-Generation-Antipsychotika

• Heute wird der kombinierte Antagonismus von D2-artigen Dopaminrezeptoren

und 5-HT2A-Rezeptoren als das wesentliche Kennzeichen eines Antipsychoti-

kums der zweiten Generation betrachtet.

• Dieses Konzept wurde in den 1990er Jahren so populär, dass daraus eine ganze

Gruppe von Antipsychotika mit kombiniertem D2-/5-HT2A-Rezeptor-

Antagonismus entwickelt wurde. Wiederum ging diese Entwicklung von Clozapin

aus.

12.03.2019 24

Theorien zu SGA

• Ob und welche Wirkungen von Neuroleptika auf Noradrenalin-, Acetylcholin-,

Histamin- und Glutamat-Rezeptoren eine Rolle bei der Schizophreniebehandlung

spielen, erscheint in den Lehrbüchern und der Literatur noch lückenhaft und

widersprüchlich.

• Viele Erklärungsmodelle versuchen, bei vorhandenen Wirkstoffen gefundene

Rezeptorwirkungen nachträglich zu begründen.

• Zur Entwicklung weiterer Pharmaka wird mit Tiermodellen versucht, Aspekte

psychotischer Störungen nachzubilden, in neueren Tierversuchen auch

Negativsymptome.

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Pharmakokinetik

• Die meisten Antipsychotika werden nach oraler Einnahme gut resorbiert.

• Ausnahmen sind die substituierten Benzamide Sulpirid und Amisulprid, deren

Bioverfügbarkeit unter 50% liegt, sowie Asenapin, dessen orale Bioverfügbarkeit,

wenn die Tablette geschluckt wird, weniger als 2% beträgt. Daher wird die

Substanz als Sublingualtablette verabreicht, die Bioverfügbarkeit steigt dann auf

35% an.

• Danach tritt der First-pass-Effekt ein, der hepatische Metabolismus bei erster

Leberpassage nach enteraler Resorption, deshalb erhöht eine parenterale

Applikation die Bioverfügbarkeit gegenüber der oralen Einnahme um das 2- bis

10-Fache.

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Pharmakokinetik

• Fast alle Antipsychotika sind lipophil und sind daher im Plasma überwiegend

(> 90%) an Proteine gebunden. Nur der nicht an Plasmaproteine gebundene

Anteil steht für die Passage über die Blut-Hirn-Schranke zur Verfügung.

• Die Lipophilie der Antipsychotika bedingt auch, dass sie gut die Blut-Hirn-

Schranke überschreiten und sich im Gehirn (und in anderen fett- und membran-

reichen Organen wie der Lunge) anreichern. Sie sind daher auch nicht durch

Dialyse aus der Zirkulation zu entfernen.

• Die lipophilen Antipsychotika passieren auch die Plazentaschranke und reichern

sich in der Muttermilch an.

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Pharmakokinetik

• Fast alle Antipsychotika werden hepatisch metabolisiert.

• Ausnahmen sind wieder die Benzamide Amisulprid und Sulpirid, die zu mehr als

90% unverändert renal ausgeschieden werden.

• Alle anderen Antipsychotika werden durch das hepatische Cytochrom-P450-

System (CYP) umgesetzt.

• Sie haben unterschiedliche Bindungszeiten am Rezeptor im Gehirn.

• Die Plasmaspiegel-Halbwertszeiten können zwischen drei Tagen (Aripiprazol,

Haloperidol) und Stunden (Quetiapin, Amisulprid) schwanken.

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Pharmakokinetik

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Pharmakokinetik

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Pharmakokinetik

• In einigen Fällen entstehen pharmakologisch aktive Metaboliten, die zu den

biologischen und klinischen Wirkungen des verabreichten Medikaments beitragen

können.

• Dazu zählen mehrere N-demethylierte Metaboliten verschiedener Phenothiazine

(Perazin, Chlorprotixen, Zuclopenthixol), N-Desmethyl-Clozapin, der

Hydroxymetabolit von Haloperidol, 9-Hydroxyrisperidon (Risperidon) und

Dehydroaripiprazol (Aripiprazol).

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Pharmakokinetik

• Der Hauptmetabolit von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon (9-OH-Risperidon,

Paliperidon), ist pharmakologisch aktiv, Muttersubstanz und Metabolit sind etwa

äquipotent.

• Während die Muttersubstanz mit einer Halbwertszeit von ca. 3 h eliminiert wird,

beträgt die Eliminationshalbwertszeit von 9-OH-Risperidon ca. 20 h.

• Der Hauptmetabolit von Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, weist eine ähnliche

pharmakologische Charakteristik auf wie die Muttersubstanz.

• Seine Eliminationshalbwertszeit ist mit über 90 h noch etwas länger als die der

Muttersubstanz.

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Pharmakokinetik

• Bei Messungen der Plasmakonzentration von Risperidon ist es sinnvoll, die

Summe von Muttersubstanz und Metabolit zu betrachten (active moiety, aktive

Gruppe).

• Das Verhältnis der Konzentrationen der beiden Komponenten gibt wichtige

Aufschlüsse über den Metabolismus der Substanz und die Aktivität des

Isoenzyms CYP2D6, worüber Risperidon verstoffwechselt wird.

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Pharmakokinetik

• Die Bestimmung der Plasmakonzentration ist bei Patienten sinnvoll, die schon

bei mäßigen Dosierungen unter ausgeprägten Nebenwirkungen leiden oder die

trotz Compliance nicht ausreichend auf die antipsychotische Medikation

ansprechen.

• Eine Spiegelmessung sollte nach Einstellung eines Steady State erfolgen, d.h.

nach Verabreichung der Substanz über fünf Eliminationshalbwertszeiten, wobei

morgens vor der ersten Medikamentengabe Blut entnommen wird.

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Dosierung nach Wirkung oder Spiegel?

• Die definierten Plasmakonzentrationen können lediglich eine grobe Orientierung

bieten, ob eine Pharmakotherapie adäquat durchgeführt wird. Gerade nach einem

langen, chronischen Krankheitsverlauf mit hoher Antipsychotika-Exposition, die

wahrscheinlich vielfältige biologische Adaptationsmechanismen induziert hat,

können durchaus auch wesentlich höhere Plasmakonzentrationen notwendig sein,

um ein Ansprechen auf die Therapie zu erreichen.

• Generell gilt jedoch, dass der klinische Wert besonders hoher Dosierungen auch

bei Therapieresistenz nicht belegt ist. In der Regel gilt, dass eine weitere

Dosiserhöhung wenig aussichtsreich ist, wenn ein Patient auf eine Behandlung

bei ausreichenden Plasmakonzentrationen nicht anspricht.

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Depot-Prinzipien

• Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Depot-Antipsychotika

unterscheiden sich erheblich von ihren oral verabreichten Analoga.

• Die Antipsychotika der ersten Generation und Paliperidon liegen als Ester mit

langkettigen Fettsäuren vor. Die öligen Lösungen werden intramuskulär injiziert,

von wo sie langsam in das umgebende Gewebe diffundieren.

• Die Depotpräparation von Risperidon liegt nicht als Ester vor, da sich die

Substanz nicht verestern lässt. Risperidon wird hier in Kohlenhydrat-

Mikrosphären eingelagert, aus denen es nach der Injektion freigesetzt wird.

• Auch Olanzapin lässt sich nicht verestern. Olanzapinpamoat wird im

Muskelgewebe rasch nach der Injektion hydrolysiert und freigesetzt.

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Indikationsgebiete

• Schizophrene und schizoaffektive Störungen

• Bipolare affektive Störungen

• Depressionen mit psychotischen Symptomen

• Symptomatische schizophreniforme Erkrankungen

• Substanzvermittelte psychotische Symptome (LSD, Kokain)

• Organische wahnhafte Störungen

• Delirien bei internistischen Erkrankungen oder nach Operationen

• Entzugsdelirien

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Pragmatische Indikationen

• Angst- und Zwangsstörungen?

• Pseudohalluzinationen?

• Dämpfung von Anspannungszuständen bei emotionaler instabiler Störung?

• Dämpfung bei Aggressivität?

• Demenzen mit Verhaltensstörungen?

• Lewy-Body-Demenz? Parkinsonkrankheit?

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Nebenwirkungen

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12.03.2019 40Windgassen und Bick, 2004

13.03.2019 41Carbon et al., 2018

Umgang mit Spätdyskinesien

• Spätdyskinesien werden durch antidopaminerge Substanzen unterdrückt und

dadurch momentan gelindert.

• Gleichzeitig wird der zugrundeliegende Pathomechanismus weiter angeregt.

• Wenn zur Kontrolle quälender Spätdyskinesien eine antidopaminerge Substanz

verwendet werden soll, dann wähle man ein sowieso zur Behandlung der

Grundkrankheit geeignetes Neuroleptikum

• Clozapin

• Kein Tiapridex

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Neuro-

transmitter-

toxische

Syndrome

„Neuroleptika-Delir“

• Ist in Wirklichkeit ein anticholinerges Delir

• Z.B. Olanzapin

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12.03.2019 45Smith et al., 2018

Fragen zur Behandlung mit Neuroleptika

• Können die vielen aktuellen Metastudien und Reviews die großen Fragen in der

Schizophreniebehandlung beantworten?

• Das sind z.B.:

• Wirken Antipsychotika? Wirken sie noch nach Jahren?

• Geht es den Betroffenen im Verlauf besser, als ohne? Korreliert eine

beobachtete Hirnvolumenabnahme mit einer Schädigung?

• Bringt eine Dosissteigerung über der EPS-Schwelle etwas? Z.B. bei

chronischen Betroffenen mit „Pharmakoresistenz“?

12.03.2019 46

Vergleiche der Antipsychotika in Metastudien und Reviews

• In einer Literaturrecherche von etwa 40 Metastudien und Reviews fanden sich

nur wenige Veröffentlichungen, die tatsächlich klare Unterschiede herausarbeiten

konnten.

• Woran liegt das?

• Viele zugrundeliegende Randomized controlled trials (RCTs) sind Firmenstudien

zum Nachweis der Überlegenheit des eigenen Präparats („Neuroleptika-

Paradoxon“)

• Die Wirksamkeit und die Wirkunterschiede sind nicht besonders hoch, sodass die

Vergleiche alle bei begrenzter Wirkung erfolgen müssen.

12.03.2019 47

12.03.2019 48Arzneitelegramm 10.2006: Wie Neuroleptika sich gegenseitig übertreffen, Heres et al., 2006:

Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine

Antipsychotika-induzierte Dopamin-Supersensitivitäts-Psychose

• Zugrundeliegende Beobachtung, dass nach einem Relaps nach initialer Remission

eine höhere Dosis des Antipsychotikums verschrieben wird.

• Daher wurde die Hypothese einer iatrogenen Dopamin-Supersensitivität

generiert.

• Kritik: Häufig treten erneute Symptome nach Behandlungsabbruch auf. Warum

sollte die Notwendigkeit höherer Dosen nicht auch durch die fortschreitende

Erkrankung bedingt sein?

12.03.2019 49Yin et al., 2017

Erhaltungstherapie-Debatte

• Erhaltungstherapie versus „gezielte“ oder intermittierende Therapie wird

hauptsächlich danach entschieden, wie vielen Betroffenen die antidopaminerge

Pharmakotherapie etwas bringt, und wie viele Betroffene unter Nebenwirkungen

leiden.

• Hopefully, current research will produce better-tolerated drugs for schizophrenia,

targeting negative symptoms and cognitive impairment, which do not necessarily

block DA receptors hence, devoid of the associated adverse effects.

• Aber cave! Meist unwiederbringlicher sozialer Abstieg und Gewaltprobleme ohne

Pharmakotherapie.

12.03.2019 50Davidson M, 2018, The debate regarding maintenance treatment with antipsychotic drugs in

schizophrenia

Rückfallvorbeugung mit Antipsychotika

• Vergleich der Rückfallraten mit und ohne Antipsychotika-Behandlung über ein

Jahr:

• Rückfälle mit Pharmakotherapie 27%, mit Placebo 64%.

• Bessere Lebensqualität der Behandlungsgruppe.

• Weniger aggressive Handlungen (2% vs 12%).

• Depot besser wirksam als perorale Medikation.

12.03.2019 51Leucht et al., 2012

Erhaltungstherapie

• Kontinuierliche Behandlung senkt Rehospitalisierung und Tod bei den

Betroffenen über die Beobachtungszeit von 18 Jahren in einer epidemiologischen

Beobachtungsstudie.

• Das Risiko zu versterben ist bei Betroffenen ohne Pharmakotherapie oder bei

Behandlungsabbruch dreimal so hoch, wie bei langfristig behandelten

Betroffenen.

12.03.2019 52Tiihonen et al., 2018

Long-term effects of discontinuation: 10 year follow-up

• Poor 10 year clinical outcome occurred in 35 (39%) of 89 patients in the

discontinuation group and 19 (21%) of 89 patients in the maintenance treatment

group.

• Suicide was the only serious adverse event that occurred in the follow-up phase

(four [4%] patients in the early discontinuation group vs two [2%] in the

maintenance group).

12.03.2019 53Hui et al., 2018

Augmentation einer Monotherapie

• Die positive Wirkung der Augmentation einer Monotherapie mit einem weiteren

Antipsychotikum konnte nur in offenen und weniger hochwertigen Studien

gezeigt werden.

• Negativsymptome konnten nur bei der Augmentation mit Aripiprazol gebessert

werden.

12.03.2019 54Galling et al., 2017

Verlieren Antipsychotika mit der Zeit ihre Wirksamkeit?

• Wenn die Supersensitivitätshypothese zuträfe, müssten die Relaps-Raten bei

medikamentös unbehandelten Patienten niedriger sein, es ist aber umgekehrt.

• Gegen die Hypothese spricht ebenfalls, dass bei Betroffenen, die nach

mehrjähriger Pharmakotherapie entweder mit weiterer Pharmakotherapie oder

mit Placebo weiterbehandelt wurden, die Rückfallrate in der Placebogruppe

höher war.

12.03.2019 55Leucht, Editorial im BJPsych, 2017

Verlust der Hirnsubstanz (Hirnvolumenverlust)

• In einer Beobachtungsstudie über 15 Jahre fanden sich größere Verluste des

Hirnvolumens bei höheren Antipsychotika-Dosierungen.

• Doch liegt es an der Medikamentengabe? Höhere Dosierungen werden meist

auch bei schwerer kranken Betroffenen angesetzt.

• Die Betroffenen, welche die meiste Zeit in exazerbierter Psychose verbrachten,

hatten einen noch größeren Hirnvolumenverlust.

• Abgesehen vom Hirnvolumen schnitten die psychopharmakologisch behandelten

Patienten in neuropsychologischen Testungen besser ab, als die unbehandelten.

12.03.2019 56Leucht, Editorial im BJPsych, 2017, Ho et al., 2011, Andreasen et al., 2013, Lesh et al., 2015

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