11. Vorlesung WS 2006/07Softwarewerkzeuge1 V11 Zellsimulationen Nerven-Verbindung (synaptischer...

11. Vorlesung WS 2006/07

Softwarewerkzeuge 1

V11 Zellsimulationen

Nerven-Verbindung (synaptischer Spalt).

Nach seiner Auschüttung bindet der

Neurotransmitter Acetylcholin (hellblaue

Kugeln) an die Acetylcholinrezeptoren

(tassenförmige Objekte) und an

Acetylcholinesterase. Doppelt besetzte

Rezeptoren (gelb) leiten Strom, der eine

Kaskade von Vorgängen einleitet, die zur

Kontraktion des Muskelstrangs führen.

Diese und nächste Stunde werden 3 Simulationspakete behandelt, E-cell, Virtual

Cell, Mcell, die 3 verschiedene Paradigmen für Zellsimulationen verkörpern

- ODE = gewöhnliche Differentialgleichungen, enthalten ∂/∂t

grösseres - PDE = partielle Differentialgleichungen, enthalten ∂/∂t und ∂/∂rDetail - explizite Simulation der Brownschen Bewegungen einzelner

Moleküle

- Projekte unserer Arbeitsgruppe


Softwarewerkzeuge 2

DifferentialgleichungenEine gewöhnliche Differential- bzw. Differenzialgleichung (oft abgekürzt mit

ODE für engl. ordinary differential equation) ist eine Differentialgleichung, die nur

Ableitungen nach einer reellen Variablen enthält.

Ihre Lösung ist somit eine Funktion, die von einer Variablen abhängt.

Differentialgleichungen werden oft benötigt, um Vorgänge in der Natur zu

beschreiben, bei denen sich Größen in Abhängigkeit von sich selbst verändern.

Das Zerfallsgesetz in der Physik etwa besagt, dass die

Anzahl dN der pro Zeiteinheit dt zerfallenden Atome einer

Menge instabiler Atome proportional zur aktuell

vorhandenen Anzahl N an Atomen ist.

Durch Berechnen der Funktion N(t) aus dieser

Differentialgleichung kann die Anzahl der Atome zu

jedem Zeitpunkt bestimmt werden.

t

ct

eNtN

etN

cttN

dttN

tdN

dttNtdN

0

ln


Softwarewerkzeuge 3

Eine Partielle Differentialgleichung (Abkürzung PDE für partial differential

equation) ist eine Differentialgleichung, die partielle Ableitungen enthält.

Etwas genauer gesagt ist eine PDE eine Gleichung für eine oder mehrere

unbekannte Funktionen, die folgende Kriterien erfüllt:

- die unbekannte Funktion hängt von mindestens 2 Variablen ab

- in der PDE kommen partielle Ableitungen nach mindestens 2 Variablen vor

- in der Gleichung kommen nur die Funktion, sowie deren partielle Ableitungen,

jeweils am gleichen Punkt ausgewertet vor.

Die implizite Form einer partiellen Differentialgleichung für eine Funktion u, die von

zwei Variablen x und y abhängt, lautet

wobei F eine beliebige Funktion ist.

Partielle Differentialgleichungen

0,...

,,

,,

,,,,,

2

yx

yxu

y

yxu

x

yxuyxuyxF


Softwarewerkzeuge 4

Viele physikalische Prozesse hängen sowohl vom Ort als auch von der Zeit ab.

Zum Beispiel hängen die Wellen, die durch einen Wassertropfen der auf eine

Wasseroberfläche fällt entstehen, sowohl von der Zeitableitung (Geschwindigkeit der Welle)

also auch von der Raumableitung (Profil der Welle) ab.

Da Ableitungen nach mehreren Variablen auftauchen, ist also eine partielle

Differentialgleichung zur Beschreibung des Vorgangs notwendig.

Das einfachste mögliche Beispiel einer partiellen Differentialgleichung ist folgendes:

Eine Funktion u(x,t) möge von 2 Variablen abhängen (z. B. von Ort x und Zeit t).

Die partielle Ableitung gibt an, wie stark sich die Funktion in der Zeit ändert,

analog gibt die Änderung der Funktionswerte in der Ortsvariablen an.

Falls diese beiden Änderungen gleich sind, ergibt sich folgende Differentialgleichung

Eine Lösung dieser Gleichung wäre u(x,t) = f(x + t) mit einer beliebigen Funktion f.

Beispiele für partielle Differentialgleichungen

x

txu

,

t

txu

,

x

txu

t

txu

,,


Softwarewerkzeuge 5

Virtual Cell: Software-Umgebung für computerunterstützte Zellbiologie

Prof. Leslie Loew, University of Conneticut Health Center

National Resource for Cell Analysis and Modeling

Virtual Cell

- wurde für die Zellbiologie-Community entwickelt

- ermöglicht die Konstruktion räumlicher Modelle

- Verbindung zur quantiativen Lichtmikroskopie an lebenden Zellen

- Kann man auf der Basis des komplexen räumlichen und zeitlichen Zusammen-

spiels der Zellkomponenten ein quantitatives Verständnis des gesamten zellulären

Verhaltens entwickeln?

- Sind die identifizierten Komponenten notwendig und hinreichend?

- Wie sensitiv reagiert der Gesamtprozess auf Veränderungen einer Komponente?

(Zellen sind „robust“).

- Die Simulationen werden über das Internet auf einem 16-Prozessor cluster mit

Alpha-Prozessoren durchgeführt.


Softwarewerkzeuge 6

Design einer Virtuellen Zelle

Die `Physiologie' beinhaltet die

topologische Anordnung von

Kompartments und Membranen, die mit

ihnen assoziierten Moleküle, und die

Reaktionen zwischen den Molekülen.

Die getrennt definierte `Geometrie‘ ist

eine räumliche Beschreibung der

Kompartments in 0-3 Dimensionen.

Sie kann aus analytischen Ausdrücken

bestehen oder aus einem

experimentellen Bild abgeleitet werden,

das z.B. von einem Mikroskop stammt.

Das eigentliche Modell besteht aus

der Verbindung der Topologie der

physiologischen Beschreibung mit

einer geeigneten räumlichen

Geometrie.


Softwarewerkzeuge 7

Virtual cell: graphische Benutzerschnittstelle (GUI)

Das GUI von Virtual Cell ist als JAVA

applet innerhalb eines Webbrowsers

entwickelt.

Hier sieht man, wie eine Zelltopologie

einer bestimmten experimentellen

Geometrie zugeordnet wird.


Softwarewerkzeuge 8

Einzelschritte bei Erstellung von BioModellen

Structure Mapping – definiert die Beziehung zwischen der Physiologie (zelluläre

Strukturen) und der Geometrie des Modells. Bestimme das Verhältnis von

Oberfläche zu Volumen für die Modelle der Kompartments oder für nicht

aufgelöste räumliche Strukturen. Bilde die zellulären Strukturen auf geometrische

Objekte ab.

Wähle zwischen unterschiedlichen Randbedingungen (Wert bzw. Ableitung am

Rand = Dirichlet bzw. Neumann) für die Strukturen.

Anfangsbedingungen – Konzentrationen und Diffusionsraten können räumlich

variable definiert werden. Wähle Anfangsbedingungen für Diffusion ≠ 0.

Reaction Mapping – erlaube oder verbiete Reaktionen bzw. Flüsse.

Math Viewer – prüfe die mathematische Beschreibung, die vom Programm

automatisch für die Abbildung des physiologischen Modells auf ein

Kompartment-Modell oder auf ein räumliches Modell erstellt wird.


Softwarewerkzeuge 9

Abstraktion experimenteller Geometrien


Softwarewerkzeuge 10

Zuordnung von Physiologie und Geometrie



Definition des Flusses durch Membranen

Zwischen verschiedenen Kompartments

erzeugt das Programm automatisch

Membranen.

Flüsse beziehen sich auf eine bestimmte

Membran und beschreiben den Fluss

eines bestimmten Moleküls durch diese

Membran.

Das Molekül muss auf beiden Seiten der

Membran existieren.

Flüsse werden in (mM*mm*s-1) gemes-

sen und sind beliebige Funktionen der

Transporter- bzw. Kanalkonzentrationen.



Definition der mathematischen Formeln



zeitabhängige Darstellung der Ergebnisse



räumliche Darstellung der Ergebnisse



BK-induzierte Calcium-Wellen

Fink, Slepchenko, Moraru, Watras, Schaff, Loew

Biophysical Journal, 79, 163 (2000)

“An Image-Based Model of Calcium Waves in Differentiated Neuroblastoma Cells”

Die intrazelluläre Calcium-Dynamik ist ein besonders geeignetes Modellsystem.

Es existieren viele experimentelle Techniken um die molekularen Komponenten

zu visualisieren, die die Calcium-Ausschüttung bestimmen, und um die Calcium-

Konzentration selbst mit Fluoreszenz-Farbstoffen zu visualisieren.



Pathway für die Bradykinin-induzierte Ausschüttung von Calcium in differentiereten Neuroblastoma-Zellen

Sobald Bradykinin (BK) an seinen Rezeptor in der

Plasmamembran bindet (BKR), setzt dies eine G-

Protein Kaskade in Gang (gezeigt als αGq, βγ), die

Phospholipase C (PLC) aktiviert. PLC hydrolysiert

wiederum Glycerinphosphat, das in

Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) gebunden ist.

Das Produkt dieser Hydrolyse setzt IP3 von der

Membran frei. IP3 kann frei im Zytosol diffundieren,

dabei von Phosphatasen und Kinasen abgebaut

werden, oder an seinen Rezeptor IP3R in der ER-

Membran binden. IP3R ist ein Calcium-Kanal, der sich

nach Bindung von IP3 und Ca2+ öffnet. Das so aus

dem ER freigesetzte Ca2+ bindet an Ca2+ Buffer (B) im

Zytosol. Schliesslich wird Ca2+ durch die SERCA Ca2+-

Pumpe ins ER zurückgepumpt, bzw. durch andere

Calcium-pumpen und –austauscher aus der Zelle

hinaus (Caext

.).

BK

IP3



Experiment: BK-induzierte Calcium-Welle

BK (500 nM) wurde extern zum Medium einer

N1E-115 Nb Zelle zugegeben, die mit dem

Farbstoff fura-2 gesättigt war.

Die Fluoreszenz einer 380-nm Anregung

wurde mit einer CCD Kamera gemessen, in

die [Ca2+] Konzentration umgewandelt, und in

einer Falschfarbendarstellung gezeigt.

Relative zeitliche Änderung von [Ca2+] in zwei

interessanten Regionen im Zellsoma und in

dem Neuron (im obersten Bild durch

Rechtecke gezeigt):

Welle kommt etwas später im Soma an,

besitzt überall gleiche Amplitude.



Calcium-Welle (exp)

QuickTime™ and aYUV420 codec decompressor

are needed to see this picture.



Es gibt mehr ER im soma als in neuronaler Fortsetzung

(a) Electronmikroskopische

Aufnahme des ERs im Soma und

im Neurite von N1E-115

Neuroblastoma-Zellen.

(b) Das ER einer lebenden Zelle

wird einige Minuten nach Injektion

durch einen fluorezenten,

lipophilen Farbstoff sichtbar

gemacht.



Verteilung von InsP3R, BKR und SERCA in ER- Membran

(a) Visualisierung intrazellulärer Verteilungen mit 3D Immunofluoreszenz. Hier

wurde N1E-115 Nb-Zelle fixiert und mit einem Antikörper für SERCA2

markiert.

(b) Intrazelluläre Verteilung von BKR und ER/InsP3-R/SERCA2.

Die relative Konzentration von BKR in der Plasmamembran (äussere Schicht)

wird gemittelt für sechs verschiedene Regionen der Zelle angegeben.

Die mittlere Verteilung des ER

ist identisch mit der von InsP3R

and SERCA und wird innerhalb

der Zelle durch Graustufen

angegeben (siehe Skala rechts).



Simulationsdetails

InsP3-Produktion

InsP3-Diffusion und -Abbau

Calcium-Dynamik

Kinetik der InsP3-Kanäle

Kinetik der SERCA-Pumpe

und: Calcium-Speicherung (nicht gezeigt)

instantaner Anstieg

nach BK-Reizung



Simulation von BK-induzierter Calcium-Welle

In den Spalten von links nach rechts

zeigen die pseudokolorierten Bilder die Simulationsergebnisse für [Ca2+]cyt,

[InsP3]cyt, und PO (die W’kt dass der

IP3-Rezeptor offen ist).

Unten sieht man den zeitlichen Verlauf

in Soma und Neurite (deren Positionen

sind als gelbe und grüne Punkte im Bild

links oben gezeigt).

Experimentelle Werte



Calcium wave (simulation)

Ca2+ – ist exp.

messbar

InsP3 – nicht

exp. messbar

Simulation in 2D dauert etwa 15 Minuten auf PC. Δt = 0.01 s.

QuickTime™ and aYUV420 codec decompressor

are needed to see this picture.Text



unterschiedliche Zellgeometrien

Experimentelle und simulierte BK-

induzierte Calcium-Ausschüttung in

N1E-115 Nb Zellen

unterschiedlicher Morphologie.

(a) Modellierung wie zuvor, aber mit

2 Neuriten anstelle von einem.

(b) Es wurden konstante

Verteilungen von BKR und ER in

der Zelle angenommen.

Skalierung (a) 50 µM und (b) 20

µM.



Virtual cell: Ausblick

aktuelle Version:

- ermöglicht Simulation von Reaktions-Diffusionsprozessen in beliebigen

Geometrien. Anpassung notwendig für Probleme, die Änderungen der Geometrie

erfordern (Zellwanderung, Zellteilung).

-behandelt nur bestimmte Sorten von stochastischen Prozessen:

Brownsche Bewegung, gerichtete Teilchenbewegung entlang von Mikrotubuli,

Reaktion einzelner Teilchen mit kontinuierlich verteilten Molekülen.

- wenn die Anzahl an wechselwirkenden Molekülen zu klein wird, braucht man

statt der stochastischen Beschreibung Reaktionen zwischen diskreten Molekülen.

- Behandlung diskreter Zustände ist auch erforderlich zur Modellierung der Ströme

von einzelnen Ionenkanälen und deren räumlicher Verteilung.



Virtual cell: Ausblick II

Es wird erforderlich (und möglich) sein, Simulationsmodelle zwischen

verschiedenen Softwareplattformen auszutauschen und eventuell gleichzeitig

auszuführen.

z.B. benutze GEPASI bzw. E-Cell um ein Modell auf der Ebene von ODEs zu

optimieren und reduzieren bevor man mit Virtual Cell die räumlichen Verteilungen

mittels PDEs simuliert.

Zwei Ansätze hierfür:

CellML – markup language von Physiome Sciences Inc. & Univ. of Auckland

SBML – Caltech & ERATO-Kitano Symbiotic Systems Project



M-cell: Allgemeine Monte–Carlo Simulation vonzellulären Mikrophysiologien

Thomas M. Bartol Jr. Joel R. Stiles

Computational Neurobiology Laboratory Biomedical Applications

(T. Sejnowski), Salk Institute, San Diego Pittsburgh Supercomputing Center

Ziel: quantitatives, molekulares Verständnis der Nervenfortleitung,

Funktion von Nervengasen, Modulatoren, oder Autoimmunerkrankungen.



MCell: Idee + Motivation

MCell ermöglicht 3-D Monte–Carlo Simulationen für Ligandendiffusion und

chemische Signalprozesse.

Biologische Strukturen wie Neuronen zeigen auf der subzellulären Ebene eine

enorme Komplexität und Diversität. Die inter- und intrazelluläre Kommunikation

geschieht mittels verschiedener chemischer Signalpfade.

Am Prozess der synaptischen Transmission sind z.B. Neurotransmitter und

Neuromodulatoren beteiligt. Ebenfalls beteiligt sind Proteine, die die Auffüllung

und Entleerung der synaptischen Vesikel mit Neurotransmitter-Molekülen

beeinflussen, Rezeptorproteine, Transportproteine, sowie oxidierende und

hydrolytische Enzyme.

Mit Mcell kann man alle diese Parameter in beliebig komplexen räumlichen

Darstellungen der beteiligten zellulären Strukturen darstellen und variieren.

Anfangsbedingung: Eine Monte–Carlo Simulation beginnt damit, dass die

Zellumgebung mit einzelnen Liganden und Liganden-bindenden Molekülen

angefüllt wird.



Warum soll man Monte Carlo Algorithmen benutzen? 1. löse PDEs zwischen Voxels

Die Diffusion von Ligandenmolekülen in Lösung basiert auf Brownscher

Bewegung.

Der mittlere Netto-Fluss aus einer Region des Raums in eine andere hängt von

der Mobilität der Moleküle und dem räumlichen Konzentrationsunterschied der

beiden Regionen ab.

Eine Methode, den räumlichen Gradienten zu berechnen, ist, den Raum in kleine,

üblicherweise kubische Volumenelemente (Voxels) aufzuteilen, innerhalb derer

man gute Mischung annimmt, und dann mittels eindimensionaler partieller

Differentialgleichungen den mittleren Fluss durch die Verbindungsfläche zwischen

angrenzenden Voxeln zu berechnen.

Sofern die Granularität der räumlichen und zeitlichen Unterteilung fein genug ist,

wird eine numerische Simulation das korrekte mittlere Verhalten des Systems

erzeugen.



löse PDEs innerhalb von Voxels

Man kann weitere PDEs hinzufügen um die mittlere Raten chemischer Raten

Reaktionen innerhalb jedes Voxels zu beschreiben. Man erhält damit eine

Simulation des räumlichen und zeitlichen Diffusionsverhaltens und der

chemischen Reaktionen.

Für einfache räumliche Anordnungen kann diese Methode sehr effizient sein.

Für komplexe (d.h. realistische) Structuren werden die räumlichen Unterteilungen

immer komplexer und eine grosse Anzahl an Voxeln ist erforderlich.

Auf jeden Fall liefert die Simulation keine direkten Informationen über die

stochastischen Schwankungen, die auf der endlichen Anzahl an beteiligten

Molekülen beruhen. Diese sind in biologischen Systemen jedoch oft von grossem

Interesse.



2. völlig andere Methode: Random walk

Direkte Beschreibung der Brownschen Bewegung der einzelnen

Ligandenmoleküle. Durch Verwendung von Zufallszahlen werden bei jedem

Zeitschritt beliebige erlaubte Richtungen und Verschiebungen ausgewählt. Indem

die Zeitschritte und Verschiebungen deutlich kleiner als die Teilchengröße gehalten

werden, erreicht man eine hohe numerische Genauigkeit.

Kollisionen mit beliebigen Oberflächen werden entdeckt und gemäss von Regeln

behandelt (Bindung, Transport, Reflexion etc.). Voxel sind unnötig.

Gleichsam werden Kollisionen mit möglichen Bindungsstellen entdeckt und

behandelt. Für die Ausbildung von Bindungen werden Bindungswahrscheinlich-

keiten festgelegt. Die momentane Entscheidung wird durch eine Zufallszahl

bestimmt.

Alle möglichen Vorgänge werden auf einer Molekül-für-Molekül Basis betrachtet.

Dadurch enthält die Simulation realistische stochastische Schwankungen in

Abhängigkeit von der räumlichen Verteilung und der Anzahl an Molekülen.



Rechenaufwand: sehr hoch

konkrete Anwendung, Effekt eines Nervengases

15,680 Simulationen für jeden Zustand.

Jede Simulation entspricht 40 Millisekunden in Realzeit und dauert je nach

Parametern zwischen 10 Sekunden bis zu 6 Stunden, im Mittel etwa 1 Stunde.

gesammelte Daten: 60 Gigabyte

Die Rechnungen wurden parallel auf bis zu 1,024 Prozessoren von Blue Horizon

(SDSC) durchgeführt.



Typische Vorgänge während einer MCell-Simulation

- Freisetzung von Ligandenmolekülen aus einer

Struktur (z.B. einem Vesikel)

- Erzeugung oder Vernichtung von Ligandenmolekülen

(z.B. Synthese, Hydrolyse, oder Redox-Reaktionen)

- Diffusion der Liganden innerhalb des Raums

zwischen beliebigen Oberflächen

(z.B. prä- und postsynaptische Membranen)

- chemische Reaktionen von Ligandenmolekülen

mit “Effektor”molekülen

(z.B. Rezeptoren oder Enzyme)



MCell: biologische SkalaDer Level an Detail von MCell Simulationen liegt

zwischen denen von atomistischen

Moleküldynamik-Simulationen und der

Simulationen gesamter Zellen (Virtual Cell, E-cell).

Die Diffusion einzelner Ligandenmoleküle wird als

Brownsche Bewegung mit einem Random–Walk–

Algorithmus simuliert.

Mittlere Ratenkonstanten werden in Monte– Carlo–

Wahrscheinlichkeiten für Reaktionen einzelner

Moleküle pro Zeitschritt umgeformt.

Damit können die Ligandenmoleküle stochastisch

reagieren sobald sie an Rezeptoren, Enzyme oder

Transporter gebunden sind.



Tutorial: nichtgebundene Diffusion

In diesem einfachen Beispiel

werden Liganden an zwei Punkten

freigesetzt (rot und blau markiert).

Durch die Verwendung unter-

schiedlicher Diffusionskonstanten

wird unterschiedliches Verhalten

erzeugt.



Tutorial: nichtgebundene Diffusion

file run_parameters /* run_parameters */

dt = 1.0e-6 /* Simulationszeitschritt*/

iterations = 300

viz_output_file = "viz_data“

/* ligand_parameters */

red_ligand_diffusion_constant = 6.0e-6

blue_ligand_diffusion_constant = red_ligand_diffusion_constant/2.0

number_of_ligand_molecules = 5.0e3

release_site_diameter = 0.03

red_location = [0.0, 0.0, 0.0]

blue_location = [-1.0, -1.0, 0.0]



zeitlicher Verlauf



Tutorial 2: Sampling der Liganden

Hier werden die gleichen Punkte

zur Ausschüttung der Liganden

verwendet wie zuvor.

Zur Analyse werden Reaktions-

behälter definiert um die Liganden-

moleküle zu zählen, die sich in

bestimmten Gebieten befinden und

diese Information in eine Datei

REACTION_DATA_OUTPUT zu

schreiben.



Tutorial 2: Sampling der Liganden



Tutorial 4: einzelne Bindungsprozesse

Hier wird die Simulation von

Reaktionszentren wie Effektoren

eingeführt.

In der Box führen Ligandenmoleküle

Brownsche Bewegung aus.

Am Boden der Box befindet sich ein

Gitter von Effektormolekülen.

Die rot markierten Zylinder haben ein

Ligandenmolekül gebunden.



Tutorial 6: AntiporterHier werden Antiporter-Moleküle in der Membran modelliert, die den gleichzeitigen

entgegengesetzen Transport zweier Liganden L und M durch die Membran

bewirken.

Blaue Antiporter haben keine Bindungsstelle besetzt, rote und grüne Antiporter

haben nur einen roten bzw. grünen Liganden gebunden.

Gelbe Antiporter sind doppelt besetzt. Nun ist Transport möglich.

Iteration 1000 Iteration 5000

•Iteration 0

Iteration 15000



Tutorial 9: einfache Pore

Hier wird die Grösse einer Vesikelpore während der Simulation skaliert.

Iteration 0 Iteration 250 Iteration 750

Iteration 1000



räumliche Rekonstruktion aus exp. Abbildungen einer neuromuskulären Verbindung in Maus–Sternomastoid



Simulation der in den Spalten erzeugten Ströme

Ausschnitt aus Bild auf vorheriger Seite.



Diffusion von Neurotransmittern in Synapsen

Neurotransmitter-Moleküle (Acetylcholin)

diffundieren und aktivieren Rezeptoren in

den Synapsen zwischen verschiedenen

Zellen.

Die wie Tassen aussehenden Objekte sind

Acetylcholin-Rezeptoren:

blaue sind frei;

rote haben 1 Ach;

grüne haben 2 Ach gebunden,

sind jedoch geschlossen;

gelbe haben 2 Ach gebunden,

sind offen.

Die Anzahl an Ionen, die durch die gelben

Rezeptoren fliesst, ergibt den elektrischen

Strom an der Synapse.

Ausschnitt aus Bild auf vorheriger Seite.



zeitliche Entwicklung der Rezeptorzustände

Stiles et al., 1996, PNAS 93:5747-5752.

22 μs nachdem sich die Pore öffnet 90 μs

160 μs



ZusammenfassungZellsimulationen sind im Kommen!

Detaillierte, dreidimensionale Modelle sind notwendig,

sobald Lokalisation z.B. an Membran stattfindet, und

sobald wichtige Moleküle in kleinen Zahlen vorliegen.

Schlagwort: Systems Biology.

Messung von kinetischen Konstanten im Allgemeinen mühsam.

Daher zunächst Konzentration auf Modellsysteme.

Molekulare Simulationen können sehr aufwendig sein.Ein Volumen von 100 nm3 enthält ca. 1000 Proteine.

1 μm3 enthält dagegen bereits ca. 106 Proteine.

Bei Beschränkung auf Molekül-Konzentrationen kann

dagegen fast in real time simuliert werden.

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