17.01.2011 Abteilung Innere Medizin I, Hämatologie & Onkologie Universitätsklinik Freiburg...

17.01.2011

Abteilung Innere Medizin I, Hämatologie & Onkologie

Universitätsklinik Freiburg

Antrittsvorlesung Jens Hasskarl

2

• 49-jährige Frau sucht ihren Gynäkologen mit seit 10 Monaten andauernden Hitzewallungen und zunehmenden Menstruationsbeschwerden (Krämpfe) auf. Diese treten perimenstruell aber auch im Intervall auf. – Vermeidet Koffein, Alkohol, Gewürze um die Hitzewallungen

zu beherrschen.– Nimmt Midol® Complete gegen die Krämpfe

• Die Menses sind sehr unregelmäßig• Gynäkologische Untersuchung: normal• FSH Spiegel: im Normbereich• Diagnose: Klimakterium• Therapie: Anpassung der Lebensgewohnheiten

Midol ist ein in den USA zugelassenes Kombinationspräparat aus Acetaminophen 500 mg, Koffein 60 mg, und Pyrilamine 15 mg (1.-Generations-Antihistaminikum).

Neuroendokrine Tumoren

Fall

Antrittsvorlesung Jens Hasskarl

Diagnostik und Therapie Neuroendokriner Tumoren

(NET)

4

1. Klinisches Bild

2. Funktionelle Syndrome

3. Einteilung

4. Epidemiologie

5. Diagnostik (Klinik, Endoskopie, Bildgebung)

6. Therapie (Sx, Bx, Tx, Cx, Rx)

7. Prognose

Neuroendokrine Tumoren 4

Lernziele

5

• Neuroendokrine Tumoren (NET) – sind hormonproduzierende Tumoren– bilden Hormone / Neuropetide– sezernieren in ca. 1/3 unkontrolliert Hormone und rufen

spezifische Symptome hervor– können sich aus allen neuroendokrinen

(Vorläufer-)Zellen im gesamten Körper entwickeln.• Einteilung

– entwicklungsgeschichtlich in• Vorderdarm-• Mitteldarm-• Hinterdarmtumore

– anatomisch anhand der LageNeuroendokrine Tumoren 5

Definition

6Neuroendokrine Tumoren 6

Ursprung und Häufigkeit neuroendokriner Tumoren nach Glandula NeT, Heft 8-2006, Seite 21)

GEP

Lungen-NET

6

Anatomische Lokalisation

7

NET

APUdom

Karzinoid-Tumoren

Karzinoide

1907

1969

1928

2000

Oberndorfer

Pearse

Masson

World Health Organization (WHO)


Terminologie

8

• Die Hitzewallungen und Krämpfe haben sich nicht verbessert. Zusätzlich leidet sie nun unter intermittierenden wässrigen Durchfällen zusammen mit den Krämpfen– Die Angst vor den Durchfällen verstärkt die

Hitzewallungen

• Therapie– Niedrig dosierte Hormonersatztherapie– Loperamid b. Bed.

• Patientin soll sich nach 3 Monaten melden, falls die Symptome nicht gebessert sind.


Fall: Klinischer Verlauf: 1 Jahr später

9

Wie lange würden Sie auf Besserung der Symptome warten, bevor Sie die Patientin zum Gastroenterologen überweisen?

A. 2 WochenB. 4 WochenC. 8 WochenD. 12 Wochen

9

Frage 1

10

• Symptome unverändert– Der Gynäkologe überweist die Patientin zum

Gastroenterologen• Gastroenterologische Untersuchungen:

– Anamnese: o.B.– Blutbild: o.B.– Stuhl auf Eier und Parasiten: o.B.– Koloskopie: o.B.

• Diagnose: Reizdarmsyndrom• Therapie:

– Fortführung der Hormonersatztherapie und Loperamid

– zusätzlich Östrogencreme– Beginn einer ballaststoffreichen Ernährung– Spasmolytikum b. Bed.


Klinischer Verlauf: 3 Monate später

11

Welche Frage(n) hätte der Gastroenterologe über die Hitzewallungen stellen sollen, die eventuell zu richtigen Verdachtsdiagnose anstelle des Klimakteriums geführt hätten? Warum?

A. Wie sehen die Hitzewallungen aus?B. Wie lange halten die Hitzewallungen an?C. Werden die Wallungen durch irgendetwas ausgelöst?D. Haben sie Probleme beim Atmen?

11

Frage 2

12

• Symptome unverändert• Zahlreiche dilatierte Blutgefässe auf Nase und

Wangen• Auf Nachfrage gibt die Patientin an, dass die

Hitzewallungen mit starker Gesichtsröte einhergehen.

• Die Episoden werden durch Rotwein ausgelöst und dauern häufig bis zu 30 Minuten

12

….. und wieder drei Monate später

14

• Neuroendokriner Tumor mit Karzinoidsyndrom

14

Verdachtsdiagnose

15

Was führte zur Verdachtsdiagnose eines NET mit Karzinoidsyndrom? Warum?

1. Die Patientin hat nicht auf Behandlung des Reizdarmsyndroms angesprochen2. Die Patientin zeigte eine Flush-Symptomatik und Diarrhö3. Die Flush-Symptomatik wurde durch Rotwein ausgelöst und war anhaltend4. Die Patientin entwickelte Teleangiektasien

15

Frage 3

16

Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89

11 22 33 44 55 66 77 88 99

JahreJahre

Primäres TumorwachstumPrimäres TumorwachstumPrimäres TumorwachstumPrimäres Tumorwachstum

MetastasenMetastasenMetastasenMetastasen

FlushingFlushingFlushingFlushing

DiarrhöDiarrhöDiarrhöDiarrhö

TodTod

Unspezifische abdominelle Symptome

Geschätzte Zeit zur Diagnose: 5 bis 7 JahreGeschätzte Zeit zur Diagnose: 5 bis 7 JahreGeschätzte Zeit zur Diagnose: 5 bis 7 JahreGeschätzte Zeit zur Diagnose: 5 bis 7 Jahre

**

****Karzinoidsyndrom


Natürlicher Verlauf von NET

17

• Typische Beschwerden treten einzeln oder gemeinsam auf:• Anfallsartige Gesichtsrötung (Flush) (Serotonin)

• Krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle (Serotonin, VIP)

• Dyspnoe (Kallikrein, Substanz P und Neuropeptid K)

• Kardiale Beschwerden (Serotonin)

• ≈80 % Bauchschmerzen und Durchfälle

• ≈50 % Flush

• ≈20 % Dyspnoe, ≈6% schwere Dyspnoe

• ≈30-50% Kardiale Beschwerden (Langzeitfolge)


Das Karzinoidsyndrom

18

Menopause

Reizdarmsyndrom

Funktionelle Darmbeschwerden

Angst

Neurose

Allergie

Asthma

Alkoholismus

Thyreotoxikose

Peptisches Ulkus

NET

Symptome

• Flushing• Diarrhö

• Abdominelle Schmerzen• Hypoglykämie• Verwirrung

• Bronchokonstriktion• Dyspepsie • GI Blutung

• Herzerkrankung

Aggarwal G, et al. Cleve Clin J Med. 2008;75(12):849-855.Neuroendokrine Tumoren 1

8

DD Karzinoidsyndrom

19

• Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)– V.a. Pankreas (40%) und Duodenum (40%)

– Klinik: Überproduktion von Gastrin -> vermehrte Magensäuresekretion -> Ulcera ventriculi et duodeni, Diarrhö, abdominelle Beschwerden.

• Insulinom– Häufigster hormonproduzierender Tumor des Pankreas und in über

95 % gutartig

– Klinik: Überproduktion von Insulin -> Hypoglykämie -> Mattigkeit, Schwächegefühl, Zittern, Herzklopfen, Schwitzen, Hungergefühl, Gewichtszunahme und Nervosität. Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen und Koma entwickeln.

• Glukagonom– Pankreas. Typisch für MEN 1. Fast nie bösartig.

– Klinik: Hyperglykämie, Gewichtsverlust, Anämie Wechsel von Obstipation und Diarrhö. Migratorisches nekrolytisches Erythem


Andere Hypersekretionssyndrome

20

• VIPom– <2%, häufig große und maligne Tumoren im Pankreas (90%; ¼

Kopf, ¾ Korpus und Schwanz) oder im Grenzstrang (10%)

– Klinik: VIP -> Starke Diarrhö, mit Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen

• Somatostatinom– < 1 %, v.a. in Pankreaskopf (55–75 %) und Duodenum (Hier bei

MEN 2b)

– Klinik: Diabetes mellitus, Diarrhö, Steatorrhö, Anämie, Cholelithiasis


Sehr seltene Hypersekretionssyndrome

21

• Chromogranin A (CgA): – 634 ng/mL (Normal 6-40 ng/mL)

• 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES): – 143 mg/24 h (Normal 2-8 mg/24 h)

• Experte für NET -Bildgebung konsultiert

5-HIES, 5-Hydroxyindolessigsäure.

21

Fall: Biochemische Diagnostik

22

Welche Bildgebung sollte Ihrer Meinung nach zum Staging

benutzt werden?

22

Frage 4

23

• Gute Bilddiagnostik ist wichtig für die optimale Diagnose und das Therapiemanagement– Endoskopie– (Endo)Sonographie– Konventionelle Radiodiagnostik:

• CT• MRT• (Angiographie)

– Funtionelle Radiodiagnostik• PET• Somatostatinrezeptorszintigraphie (SRS)

26Neuroendokrine Tumoren 23

Bildgebung

24

Modlin IM, Latich I, Zikusoka M, Kidd M, Eick G, Chan AK. et al. J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 572-582.

ColonEndoskopie, BiopsieColonEndoskopie, Biopsie

HerzTTE/TEEHerzTTE/TEE

MagenEndoskopie, Biopsie, EUSMagenEndoskopie, Biopsie, EUS

PankreasSRS, CT, EUS/USPankreasSRS, CT, EUS/US

DünndarmPET, SRS, CT, USDünndarmPET, SRS, CT, US

RektumEndoskopie, EUSRektumEndoskopie, EUS

AppendixLaparotomie, US/CTAppendixLaparotomie, US/CT

LeberSRS, PET, CT/MRTLeberSRS, PET, CT/MRT

DuodenumCT/MRT, EUSDuodenumCT/MRT, EUS

Lokalisationsabhängige Diagnostik

25

CT ohne KM CT arterielle Phase CT portalvenöse Phase

Courtesy of Professor A. Rockall

3-Phasen Kontrast CT Leber

26Koopmans KP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1489-1495.

(A) Computertomographie (CT), (B) Somatostatinrezeptor Szintigraphie

(C) 18F-dihydroxy-phenyl-alanine (18F-DOPA) (PET)(D) 11C-5-hydroxy-tryptophan (11C-5-HTP) PET

Direkter Vergleich verschiedener Bildgebungen

sensitiv

wenigsensitiv

54 jähriger Patient mit metastasiertem PNET


27

29

Adaptiert aus Modlin IM, et al. J Clin Gastroenterol. 2006;40:572-582.

V.a. NET

Spezifische Symptome Klassische Symptome

Negativ Positiv

Magen Dünndarm Kolon/Rektum Leber

EUSEndoskopie

Biopsie

KapselendoskopieEnteroskopie

TTE/TEE

EUSKoloskopie

Biopsie

EUSCT

BiopsieTTE/TEE

Positiv

Negativ

Follow-up

Provokations-test

SerotoninGastrin

HistaminSubstanz P

Pankreatisches Polypeptid

CgA

SRSCT/PET

MRI


Diagnostik

28


Tumortyp Leitsymptom Laborkonstellation Test

Karzinoidsyndrom

Diarrhö, Flush

Serotonin, 24h Urin auf 5-HIES*

Insulinom Hypoglykämie Hypoglykämie, Seruminsulin, bzw. C-Peptid

Fastentest, Seruminsulin bzw. C-Peptid

Gastrinom Ulcera duodeni et ventriculi, Bauchschmerzen, wässrige Diarrhö

Gastrin Übermäßige Säuresekretion

Sekretintest: Bei Anstieg der Gastrin-Konzentration > 200 ng/l positiv

VIPom Massive wässrige Diarrhö,, Schwäche, Muskelkrämpfe

VIP Kalium Keiner

Glukagonom Exanthem, Diabetes Mellitus

Glukagon Aminosre.

Keiner

Somatostatinom Cholelithiasis, Diabetes Mellitus, breiige Durchfälle, Bauch-schmerzen

SMS Diabetes Mellitus

Keiner

Bei allen Patienten Chromogranin A (CgA), evtl. NSE* Ernährungsvorschriften beachten

28

Labordiagnostik

29

Image courtesy of Diane Lauren Reidy, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

29

Fall: CT Abdomen

30

Image courtesy of Diane Lauren Reidy, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

Fall: Octreoscan

31Images courtesy of Professor K. Oberg

PET/CT mit 68Ga-DOTA-Octreotid

32

• OP: – Laparotomie:

• R0-Resektion eines 1,5 cm großen Tumors • Lymphknotenbefall 3 von 23 LK• Leberfiliae nicht resezierbar

32

Fall: Therapie

33

• Kombinierte Verfahren: – Resektion + art. Chemotherapie– Resektion + ablatives Verfahren– portal-venöse Embolisation + Resektion

• Intraarterielle Chemotherapie

• Transarterielle Chemoembolisierung (TACE)

• Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)

• Radiofrequenzablation (RFA; RITA)

• Kryotherapie

• PEI (Ethanolinjektion)

33

Möglichkeiten bei nicht resektablen Lebermetastasen

34

Beispiel RFA

prä post

35

Gut-differenzierter neuroendokriner Tumor des distalen Ileum

Image courtesy of David S. Klimstra, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

35

Fall: Histologie

36

• Gut differentierter funktioneller neuroendokriner Tumor des terminalen Ileum mit Lebermetastasen und

• Karzinoidsyndrom

36

Diagnose

37

Wie ist die Prognose der Patientin?

A.Sehr gut

B.Gut

C.Ungünstig

D.Schlecht

37

Frage 5

38

Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762.Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.

0 50 100 150 200 250Survival Time (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l

G1

G2

G3

G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3

P = 0.040P < 0.001P < 0.001

* ENET and AJCC grading system


Tumorgrad und Überleben

39

• Ki-67 Index: 1.4%

Image courtesy of David S. Klimstra, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

Fall: Immunhistochemie für Ki67

40

ENETS = European Neuroendocrine Tumour Society AJCC = American Joint Committee on CancerENETS = European Neuroendocrine Tumour Society AJCC = American Joint Committee on Cancer

Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762.American Joint Committee On Cancer. AJCC Cancer Staging System. 7 th ed.


Tumor, Lymphknoten, Metastase (TNM)

41

N = 202 cases: gastric (48), duodenal (23), pancreatic (131); n = 193.

I vs II P = 0.227I vs III P = 0.048I vs IV P < 0.001II vs III P = 0.171II vs IV P < 0.001III vs IV P = 0.004

Survival time (months)0 50 100 150 200 250

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0C

umul

ativ

e su

rviv

alStage I

Stage II

Stage III

Stage IV

ENET TNM Staging

Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.Neuroendokrine Tumoren

Tumorstadium und Überleben

42Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.

600

500

400

300

200

100

0

6.00

5.00

4.00

3.00

2.00

1.00

0 1973

1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

Year

SEER9 SEER13

Inci

denc

e pe

r 10

0 00

0fo

r m

alig

nant

neo

plas

ms

Inci

denc

e pe

r 10

0 00

0fo

r N

euro

endo

crin

e tu

mou

rsInzidenz aller malignen NeoplasienInzidenz neuroendokriner Tumoren


US Inzidenz NET vs andere Tumorarten

43

• Chirurgie– R0-Resektion auch von Metastasen– Tumordebulking

• Lokal ablativ– TACE, PEI, SIRT, RFA

• Medikamentös– SSA, Interferon, Targeted Therapy, Chemotherapie

• Nuklearmedizin– (SIRT), PRRT


Therapie

44

• Somatostatinanaloga– Octreotid (3xtgl s.c. oder LAR monatlich i.m.)

– Lanreotid (monatlich tief s.c.)

• Biotherapie – Interferon α

– Bevacizumab

• Targeted Therapy (v.a. PNET)– Sunitinib

– Everolimus

– Gefitinib

• Chemotherapie (v.a. PNET)– Streptozocin, 5-FU, Doxorubicin

– Temozolomid

– OxaliplatinNeuroendokrine Tumoren 4

4

Medikamentöse Therapie

45

Octreotide LAR vs Placebo P = 0.000072HR = 0.34 [95% CI: 0.20-0.59]

Basierend auf konservativer ITT Analyse

HR = hazard ratio. PROMID = Placebo-controlled prospective Randomized study on the antiproliferative efficacy of Octreotide LAR in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumours; TTP = time to progression

Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.

TTP in Mitteldarm NET (Dünndarm)P

rop

ort

ion

wit

ho

ut

pro

gre

ssio

n 1.0

.75

.50

.25

00 6 12 18 24 30 36 42

Time (months)

48 54 60 66 72 78

Octreotide LAR (n = 42)Median 14.3 Monate

Placebo (n = 43)Median 6.0 Monate

PROMID: Octreotid in Mitteldarm-NET

46

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

port

ion

of p

atie

nts

0 5 10 15 20 25

Median PFS

Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)

Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)

HR = 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)

P = 0.0001

Time (months)

Sunitinib in PNET PFS

47

P value obtained from stratified one-sided log-rank testHazard ratio is obtained from stratified unadjusted Cox model

Kaplan-Meier medians PFSEverolimus: 11.0 monthsPlacebo: 4.6 months

Hazard ratio = 0.35; 95% CI [0.27-0.45]P value: <0.0001

Zeit (Monate)

100

80

Pro

zen

t er

eig

nis

frei

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Source: Yao JC, Shah M, Tetsuhide I, et al. WCGIC 2010. Abstract: # O-0028

Everolimus in PNET PFS

48

• Neuere Methode, nur wenige prospektive Studien Individueller Heilversuch oder im Rahmen einer klinischen Studie – 90Yttrium oder 177Lutetium– z. B. DOTA-TOC, DOTA-TATE, DOTA-NOC

• Ansprechrate: 21 – 70% - ↓ klin. Symptome + ↓/↔ initiale Tumorlast – – NW: Ü/E (ca. 30%), Sz (ca. 19%; Schwellung der

Tumore) Nierenversagen, Anämie, Thrombopenie, Agranulozytose


Radioligandentherapie (PRRT)

49

• Würden sie die Patientin weiter behandeln oder in der Nachsorge betreuen?

• Wenn ja, wieso?

49

Fall: Weitere Therapie

50

• Viele Patienten mit NET gehen durch verschiedene „diagnostische Mühlen“, bevor sie korrekt diagnostiziert werden1

• Die Prognose von Patienten mit NET ist ungünstiger als bisher gedacht1,2

• Chromogranin A (CgA) kann als Tumormarker für NET eingesetzt werden3-5

• Patienten mit NET sollten von Spezialisten mit Erfahrung in NET-Diagnose, -Pathologie, -Chirurgie, -Onkologie, -Radiologie und –Nuklearmedizin behandelt werden1

• Man muss an die Diagnose NET denken!

NETs, neuroendocrine tumors; CgA, chromogranin A.

1. Modlin IM et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289. 2. Lepage C et al. Gastroenterology. 2007;132(3):899-904. 3. Campana D et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 4. Eriksson B et al. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 5. Ferolla P et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286.

50

Zusammenfassung

51

Danksagung

52

• AG Hasskarl: Demissew Mern, Carolin Manthey, Anja Gutmann, Anne Zielinski, Natascha Bourgeoise, Michael Müller, Marco Benkisser

• Professores Hoppe-Seyler, DKFZ Heidelberg• Prof. Karl Münger, Harvard Medical School• Prof. Dr. Dr. h.c. Roland Mertelsmann

• Und viele andere, die wegen Platzmangel nicht mehr gelistet werden konnten


Danksagung

53

Dr. jur. Horst Wilhelm Hasskarl09.03.1939 - 21.12.2010


54

Vortrag und weitere Materialien jederzeit unter

http://www.hasskarl.org/studenten/studenten.html

abrufbar


Danke für die Aufmerksamkeit

55


BACKUP

56

• Somatostatinrezeptoren (SSTR), v.a. SSTR2, wird von fast allen NET exprimiert. Radioaktive markierte Somatostatinanaloga (SSA) binden an SSTR. Benutzte Tracer sind:– 111Indium-Octreotid (Octreoscan®)– 90Yttrium-DOTATOC– 68Gallium-DOTATOC / -DOTANOC

• Physiologische Anreicherung in Leber, Nieren und Milz.


Bildgebung: SSTR-Szintigraphie/PET

57

Ong SL, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600.

NET

Ursprung•GI-Trakt•Pankreas•Lunge•Schilddrüse•Hypophyse•Anderes

Malignes Potential•Benigne•Benigne or niedrig maligne (unklar)•Niedrig maligne•Hoch maligne

Funktioneller Status•Funktionell•Nicht-Funktionell


WHO Klassifikation NET

58

• TACE: – Transarterielle Chemoembolisation

• PEI: – Perkutane Alkoholinstillation

• SIRT: – Perkutane transarterielle Radiotherapie (90Yttrium-

Brachytherapie)

• RFA: – Radiofrequenzablation

• Kryotherapie


Lokal ablative Therapien

59

• 5-Hydroxyindolessigsa ̈ure (5-HIES): Metabolit von Serotonin

– Da Serotonin auch in vielen Nahrungsmitteln, wie z. B. Tomaten, Nüssen oder Bananen enthalten ist, muss der Patient für mindestens 48 Stunden vor der Urinsammlung auf den Verzehr solcher Produkte verzichten, um ein falsches Ergebnis der Urinuntersuchung zu vermeiden.

• Auberginen Avocados Ananas Bananen Johannisbeeren Kiwis Mirabellen Melonen Pflaumen Stachelbeeren Tomaten Walnüsse

• Auch bestimmte Medikamente ko ̈nnen zu falschen erho ̈hten (z. B. Paracetamol) oder falschen erniedrigten (z. B. Aspirin) Werten fu ̈hren. Sie mu ̈ssen daher rechtzeitig abgesetzt werden.

• Arzneimittel, die ein falsches erho ̈htes Ergebnis bedingen ko ̈nnen

• Arzneimittel, die ein falsches er- niedrigtes Ergebnis bedingen ko ̈nnen

• Acetanilid Cumarine Coffein Ephedrinhydrochlorid Metamphetamin Methocarbamol Paracetamol Phenacetin Phenobarbital Phentolamin

• Arzneimittel mit mo ̈glichem Einfluss auf die 5-HIES-Bestimmung

• Arzneimittel, die ein falsches erho ̈htes Ergebnis bedingen ko ̈nnen

• Arzneimittel, die ein falsches er- niedrigtes Ergebnis bedingen ko ̈nnen

• Acetanilid Cumarine Coffein Ephedrinhydrochlorid Metamphetamin Methocarbamol Paracetamol Phenacetin Phenobarbital Phentolamin

• Aspirin Chlorpromazin Isoniazid Levodopa Promethazin Streptozotocin

• Chromogranin A: Tumormarker


Diagnostik

60

SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.

Approximate 5-fold increase between 1975 and 2004

Inci

denc

e P

er 1

00 0

00

1.40

1973

Year

LungeAppendixMagenKolonDünndarmRektumBlinddarmPankreas

1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

NET Site

1.20

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0


US Inzidenz NET

61

• MEN1: Nebenschilddrüsen, Hypophyse Inselzellen im Pankreas

• MEN2: Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Nebennieren


Genetische Syndrome

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