1M. Kresken Einführung, Pharmakokinetik I. 2M. Kresken Die Menge macht das Gift (Dosis facit...
-
Upload
heinrike-appenzeller -
Category
Documents
-
view
105 -
download
0
Transcript of 1M. Kresken Einführung, Pharmakokinetik I. 2M. Kresken Die Menge macht das Gift (Dosis facit...
1M. Kresken
Einführung,Pharmakokinetik I
2M. Kresken
„Die Menge macht das Gift(Dosis facit venenum).“
Paracelsus-Theophrast Bombast von Hohenheim1493-1541
3M. Kresken
Definitionen
• Wirkstoffe sind Substanzen, die in lebenden Organismen eine biologische Wirkung hervorrufen.
• Als biologische Wirkung wird die Gesamtheit der durch einen Wirkstoff hervorgerufenen Veränderungen in einem biologischen System bezeichnet.
4M. Kresken
Definitionen
• Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dienen können. Arzneistoff ist im Gegensatz zu Wirkstoff ein wertender Begriff.
• Unter Arzneimitteln versteht man zur Anwendung bei Menschen oder Tieren bestimmte Zubereitungsformen von Arzneistoffen. Die englische Bezeichnung „drug“ ist identisch mit Arzneimittel, entspricht also nicht dem deutschen Begriff Droge.
5M. Kresken
Definitionen
• Ein Gift (Schadstoff) ist ein Wirkstoff, der schädliche Wirkungen auslöst. Während bei einer Vielzahl von Substanzen, insbesondere Arzneistoffen die Dosis darüber entscheidet, ob nützliche oder schädliche Wirkungen hervorgerufen werden, wirken Gifte im engeren Sinn nur schädlich.
6M. Kresken
Definitionen
• Die Wirk(ungs)stärke ist ein Maß für die Dosis bzw. Konzentration, die zur Erreichung einer bestimmten Wirkung erforderlich ist: Je größer die Wirkstärke, desto niedriger die notwendige Dosis (Konzentration).
• Die intrinsische Aktivität (Wirkaktivität) gibt den in einem biologischen System mit einer (das System stimulierenden) Verbindung erreichbaren Maximaleffekt an.
7M. Kresken
Definitionen
• Wirksamkeit – ebenso wie Arzneistoff oder Arzneimittel ein wertender (klinischer) Begriff – bezeichnet die mit einem Arzneimittel zu erreichende Heilung, Besserung, Linderung oder Prophylaxe einer Erkrankung.
8M. Kresken
Definitionen
• Pharmakon wird im allgemeinen Sprachgebrauch gleichbedeutend mit Arzneistoff bzw. Arzneimittel verwendet.In der wissenschaftlichen Literatur wird er jedoch meist verallgemeinernd und ohne Wertung, ob eine therapeutische Anwendung möglich ist oder nicht, im Sinne von biologisch wirksamer Substanz gebraucht.
9M. Kresken
Pharmakologie ist...• die Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an
gesunden und kranken Organismen,
oder weitergehend
• die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen chemischen Substanzen und biologischen Systemen.
Nachbarfächer: Physiologie, Pathophysiologie, Mikrobiologie, Biochemie, Biopharmazie, Biophysik, Endokrinologie...
10M. Kresken
Aufgaben derPharmakologie & Toxikologie
• Entwicklung innovativer Arzneistoffe und neuer Arzneistoffkombinationen und deren Prüfung, mit dem Ziel, neue Therapieprinzipien zu etablieren
• Verbesserung bereits bekannter Pharmaka durch neue Arzneiformen, strukturelle Abwandlung, Ausweitung der Indikationsgebiete oder Optimierung der Anwendung
• Aufklärung der Mechanismen von Nebenwirkungen• Suche nach Möglichkeiten zur Verhütung und
Bekämpfung von Vergiftungen
11M. Kresken
Definitionen
• Pharmakokinetik - befasst sich mit den Konzentrationsveränderungen von Pharmaka in Abhängigkeit von der Zeit:– Wo und wie rasch wird ein Arzneistoff resorbiert?
– Wie verteilt er sich im Organismus?
– Wie verändern die Enzyme des Organismus seine Molekülstruktur?
– Wo, in welcher Weise und wie rasch wird er ausgeschieden?
12M. Kresken
Definitionen
• Pharmakodynamik - Lehre von den Pharmakawirkungen am Wirkort– Wo, wie und warum kommt ein pharmakologischer Effekt
zustande?
• Molekularpharmakologie - befasst sich als Teilgebiet der Pharmakologie mit der Aufklärung der pharmakokinetischen und pharamakodynamischen Aspekte auf molekularer Ebene:– Welche Rezeptoren und Signaltransduktionskaskaden sind
involviert?
13M. Kresken
Definitionen
• Klinische Pharmakologie – kommt die Aufgabe zu, neue oder bereits im Handel befindliche Arzneimittel am Menschen zu untersuchen.
• Toxikologie - Lehre von den für Menschen und Tiere schädlichen Eigenschaften chemischer Substanzen
14M. Kresken
Vorgänge im Organismus bei oraler Gabe eines Arzneimittels
Applikation
Zerfall der ArzneiformAuflösung der Wirkstoffe
Resorption
Verteilung
Wirkort (Rezeptoren)
Pharmakologischer Effekt
Speicherung
Biotransformation
Ausscheidung
Toxische WirkungWirksamkeit
(Klinische Wirkung)
PharmazeutischePhase
PharmakokinetischePhase
Pharmakodynamische Phase
15M. Kresken
Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels
1. Pharmazeutische Phase– Zerfall fester Arzneiformen und Auflösung
der Arzneistoffe
– wird vorwiegend von den galenischen Eigenschaften des Arzneimittels bestimmt
16M. Kresken
Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels
2. Pharmakokinetische Phase– Resorption (Absorption; Aufnahme eines
Arzneistoffs)
– Verteilung (Stofftransport vom Blut in die Gewebe)
– Elimination (Prozesse, die zur Konzentrationsabnahme des Arzneistoffs im Organismus führen: Biotransformation, Ausscheidung)
17M. Kresken
Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels
3. Pharmakodynamische Phase– Wechselwirkung des Pharmakons mit dem
Zielmolekül (Target) und
– sich anschließende Signaltransduktion
Pharmakologischer Effekt
18M. Kresken
Die Arzneimittelwirkung wird beeinflusst durch:
• Pharmakodynamische Eigenschaften
• Andere Faktoren sind: – Arzneiform und verwendete Hilfsstoffe
– Art und Ort der Applikation
– Resorbierbarkeit und Resorptionsgeschwindigkeit
– Verteilung im Organismus
– Bindung und Lokalisation im Gewebe
– Biotransformation (Metabolisierung) sowie Transport durch Biomembranen
– Ausscheidbarkeit und Ausscheidungsgeschwindigkeit
19M. Kresken
Pharmakokinetische und biopharmazeutische Untersuchungen
• Bestimmung des Resorptionsverhaltens
• Ermittlung der im Organismus erreichbaren Wirkstoffkonzentrationen und deren Zeitverlauf
• Aufklärung des Transports durch Biomembranen, der Biotransformationswege und des Ausscheidungsverhaltens
• Vergleich verschiedener Zubereitungen wirkstoffgleicher Arzneimittel (Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien)
20M. Kresken
Pharmakokinetik
• Applikation
• Resorption
• Verteilung
• Biotransformation
• Ausscheidung
• Pharmakokinetische Modelle
21M. Kresken
Applikationsarten
Applikationsort Applikationsart Arzneiform
Applikation auf Haut oder Schleimhaut
auf die Haut epikutan Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Schäume, Salben, Pasten, Pflaster
auf Schleimhäute
Mund- und Zungenschleimhaut
bukkal, lingual, sublingual
Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwässer
Magen und Darmschleimhaut
enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen
Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, Salben
22M. Kresken
Applikationsarten
Applikationsort Applikationsart Arzneiform
Applikation auf Schleimhäute (Fortsetzung)
Nasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, Sprays
Bronchial- und Alveolarepithel
pulmonal, per inhalationem
Aerosole, Inhalate
Konjunktiva konjunktival Augentropfen, -salben, Augenwässer
Schleimhäute der Genitalorgane und ableitenden Harnwege
intravaginal, intraurethral
Vaginalkugeln, Salben, Styli
23M. Kresken
Applikationsarten
Applikationsort Applikationsart Arzneiform
Applikation in das Körperinnere, parenteral
unter Umgehung der Resorption
in das Herz intrakardial Injektionslösung
in eine Arterie intraarteriell Injektionslösung, Infusionslösung
in eine Vene intravenös Injektionslösung, Infusionslösung
in den Lumbalsack intralumbal Injektionslösung, Infusionslösung
in den Liquorraum intrathekal Injektionslösung, Infusionslösung
24M. Kresken
Applikationsarten
Applikationsort Applikationsart Arzneiform
Applikation in das Körperinnere, parenteral
unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses
in die Haut intrakutan Injektionslösung
unter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantate
in den Muskel intramuskulär Injektionslösung
in die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung
25M. Kresken
Resorption und Transport durch intrakorporale Membranen
• Resorption: Aufnahme eines Stoffes von der Körperoberfläche in die Blutbahn oder in das Lymphgefäßsystem, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt.
• Ein Pharmakon kann nur dann wirksam werden, wenn es in entsprechender Konzentration an den Wirkort gelangt.
• Eine ausreichende Resorption ist die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt, sofern das Pharmakon nicht intravasal oder direkt an den Wirkort appliziert werden kann.
26M. Kresken
Resorptionsbarrieren
• Die eigentliche Resorptionsbarriere, die Trennlinie zwischen äußerem und innerem Milieu, ist die Oberflächenmembran der Zellen.
• Resorption – und ebenso Verteilung und Ausscheidung – sind ohne einen Transport durch Membranen nicht denkbar.
• Die Membran besteht aus einer Lipiddoppelschicht, in die Proteine - wie Inseln – ein- oder aufgelagert sind.
• Dabei hat man sich die Membran nicht statisch, sondern dynamisch, d.h. in dauernder Änderung begriffen, vorzustellen.
27
Aufbau einer Zellmembran
M. Kresken
28M. Kresken
Resorptionsbarrieren
• Für den Stoffdurchtritt stehen zwei prinzipiell unterscheidende Membranstrukturen zur Verfügung:– Die Lipidschicht insbesondere für die Aufnahme
lipophiler Stoffe und– die durch die Proteine gebildeten wassergefüllten
Poren für die Penetration hydrophiler Substanzen.
29M. Kresken
Resorptions-, Transportmechanismen
• Diffusion
• Carrier-vermittelter Transport
• Aktiver Transport
• Endozytose (Pinozytose, Phagozytose) und Persorption
30M. Kresken
Diffusion
• Rein passiver Prozess• Gelöste Teilchen folgen dem Konzentrationsgradienten• Der Lipidlöslichkeit der zu resorbierenden Substanz
kommt eine dominierende Rolle zu.• Organische Säuren und Basen diffundieren demnach
bevorzugt im nichtionisierbaren (lipophilen) Zustand.• Man spricht von nichtionisierbarer Diffusion.• Ein solcher Diffusionsprozess ist nicht hemmbar.• Gut diffundieren können Gase und andere kleine
ungeladene Moleküle (z.B. Glycerol, Harnstoff sowie lipidlösliche Substanzen (z.B. Steroide).
31M. Kresken
Carrier-vermittelter Transport
• Carrier („Schlepper“) sind Transportproteine (Kanalproteine – Ionenkanäle, Porine), die eine erleichterte Diffusion, d.h. einen beschleunigten Substanztransport insbesondere von hydrophilen Molekülen ermöglichen.
• Passiver Prozess, dessen treibende Kraft der Konzentrationsgradient ist.
32M. Kresken
Carrier-vermittelter Transport
• Nach Art des Transports unterscheidet man– Uniporter (transportieren nur eine Art von Teilchen)– Symporter (transportieren mehrere Teilchenarten in die
gleiche Richtung)– Antiporter (transportieren verschiedene Teilchenarten in
entgegengesetzter Richtung)
• Die Transporte sind durch hohe Strukturspezifität, Sättigung des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen (Besetzung sämtlicher Bindungsstellen auf der Membran) sowie Hemmbarkeit durch Inhibitoren, gekennzeichnet.
• Beispiele sind Glucosetransporter (Glut) und Aquaproteine (Passage von Wasser)
33M. Kresken
Aktiver Transport
• Beim (primär) aktiven Transport wird eine Substanz entgegen dem Konzentrationsgefälle mittels besonderer Transportproteine, sog. Pumpen bzw. ATPasen, durch eine Membran transportiert.
• Wichtige aktive Transporter sind: Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase, H+/K+-ATPase, P-Glykoprotein.
• Der Prozess verbraucht Energie und ist durch Substanzen mit ähnlicher Struktur kompetitiv hemmbar.
• Aminosäuren, verschiedene Zucker und verschiedene wasserlösliche Vitamine werden auf diese Weise resorbiert.
• Für einige diesen Substanzen nahestehende Pharmaka (z.B. Levodopa) kann ein aktiver Transport mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden.
34M. Kresken
Aktiver Transport
• Beim (sekundär) aktiven Transport wird zunächst durch eine ATPase ein Konzentrationsgradient aufgebaut, der nachfolgend zu einem Carrier-vermittelten Transport führt.
• Ein wichtiges Beispiel sind Natriumionen gekoppelte Transporte, wobei die Natriumionen und die mit diesen zu befördernde Substanz in dieselbe Richtung befördert werden(z.B. Na+-abhängige Glukosetransporter) .
• Es entsteht ein ternärer Komplex zwischen der zu transportierenden Substanz, dem Carrier und Natriumionen.
• Da die intrazelluläre Natriumkonzentration durch die Na+/K+-Pumpe niedrig gehalten wird, besteht ein Konzentrationsgefälle für Natriumionen von außen nach innen.
• Durch den Natriumionen-Bergabtransport wird die Substanz gleichzeitig bergauf transportiert.
35M. Kresken
Transportproteine (von Arzneistoffen)
• Zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels müssen ständig zahlreiche Substanzen wie Nahrungsbestandteile oder anorganische Ionen durch Biomembranen transportiert werden.
• Man schätzt, dass 7% aller humanen Gene für Transportproteine kodieren.
• Wichtige Transportproteine für die Pharmakokinetik von Arzneistoffen sind:– Transportproteine vom SLC-Typ (Solute-Carrier-Familie):
48 Familien, fast 400 Proteine– ABC-Transporter (ATP-Bindung-Cassette-Familie):
7 Familien (ABCA – ABCG), 51 Proteine; Exporter
36M. Kresken
P-Glykoprotein
• ABCB1, P-gp
• Wurde im Rahmen der Resistenzentwicklung von Tumoren gegen Zytostatika entdeckt
• Wird durch das Multi-Drug-Resistenz-Gen (MDR1) kodiert
• Ist für die Pharmakokinetik vieler Substanzen wichtig
• Ist an der Elimination von zahlreichen Xenobiotika beteiligt (Clearancefunktion in Leber, Darm und Niere)
• Die meisten P-gp-Substrate werden auch von CYP3A4 verstoffwechselt.
37M. Kresken
Funktionsprinzip von ABC-Transportern am Bsp. von P-gp
38M. Kresken
Möglichkeiten des Substanzdurchtritts durch Membranen
39M. Kresken
Weitere Resorptionsmechanismen
• Endozytose Pinozytose: Aufnahme von Flüssigkeitströpfchen Phagozytose: Aufnahme von Feststoffpartikeln
• Persorption (parazellulär): Aufnahme von festen Teilchen, u.U. ganzen Zellen zwischen den Epithelzellen hindurch.
40M. Kresken
Transepithelialer und parazellulärer Transport
41M. Kresken
Die Resorptionsquote ist abhängig von:
• den physikalisch-chemischen Eigenschaften, besonders der Lipidlöslichkeit
• der Teilchengröße• der Arzneiform• der verwendeten Hilfsstoffe• der Dosierung• der Applikationsart und des Applikationsorts• der Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche• der Größe der resorbierenden Fläche• dem pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale• der Integrität der Membranen• der Durchblutung des resorbierenden Organs
42M. Kresken
Resorption von Arzneistoffen
• Arzneistoff muss in gelöster Form vorliegen• Sehr lipophile Substanzen müssen erst solubilisiert werden;
sie können auch mit Lipiden in Form von Chylomikronen in das Lymphsystem aufgenommen werden.
• Bei anorganischen Ionen nimmt die Resorptionsfähigkeit mit steigender Ladungszahl und Ionengröße ab.
• Bei organischen Arzneistoffen ist die Resorptionsquote von ihrem (z.B. Octanol/Wasser-) Verteilungskoeffizienten abhängig– Vorwiegend hydrophile Stoffe können die Lipidmembran
schlecht durchdringen.– Hoch-lipophile Stoffe können sich nicht in ausreichender
Konzentration in dem wässrigen Milieu, das die resorbierenden Flächen umgibt, lösen.
43M. Kresken
Resorption von Arzneistoffen
• Saure und basische organische Arzneistoffe werden bevorzugt in der nichtionisierten (d.h. lipidlöslichen Form) aufgenommen.– Da der Dissoziationsgrad vom pKa-Wert und pH-Wert des
jeweiligen Milieus abhängt, werden schwache Säuren besser im leicht sauren bis neutralen Milieu und schwache Basen besser bei pH-Werten ≥ 7 resorbiert.
• Änderungen des pH-Wertes, z.B. Antazida können die Resorptionsquote teilweise dissoziierter Pharmaka stark verändern.
• Der resorbierte Stoff wird mit dem Blut rasch abtransportiert. Dadurch bleibt der Konzentrationsgradient aufrechterhalten; die Resorptionsgeschwindigkeit hängt somit von der Durchblutung ab.
• Ist die Membranpermeabilität jedoch gering, bestimmt diese die Resorptionsgeschwindigkeit.
44M. Kresken
Resorption bei oraler Applikation
• Häufigste angewandte Applikationsart• Resorption im Gastrointestinaltrakt (überwiegend im oberen
Dünndarm)• Oberflächenvergrößerung durch Zotten• Der pH-Wert reicht von schwach sauer im Duodenum bis zu
schwach alkalisch in tieferen Dünndarmabschnitten.• Daher liegen sowohl von schwachen Säuren als auch von
schwachen Basen ausreichende Anteile in nichtionisierter (resorbierbarer) Form vor.
• Die Passagezeit im Dünndarm von ca. 4h ist meist ausreichend für die Aufnahme penetrationsfähiger Stoffe.
• Säureempfindliche Stoffe müssen durch Arzneiformen mit säurefesten Überzügen vor der Einwirkung der Magensäure geschützt werden.
• Verkürzung der Passagezeit durch dünndarmwirksame Laxantien oder bei Diarrhö