1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the...

1M. Kresken

Pharmakokinetik II

2M. Kresken

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve

AUC = Area under the curve

(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

3M. Kresken


0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Trapezregel

4M. Kresken

Bioverfügbarkeit

• Biologische Verfügbarkeit • Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff

aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird– Bei Prodrugs der wirksame Metabolit

• Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100%• Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren)

können oft nicht bestimmt werden Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin

5M. Kresken

• Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken.– Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen

• Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:– Geschwindigkeit und Prozentsatz der

Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform– Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote

des freigesetzten Wirkstoffs– Ausmaß des First-pass-Effekts

Bioverfügbarkeit

6M. Kresken

Bioverfügbarkeit

F =AUCx

• 100 (%)AUCi.v.

absolute Bioverfügbarkeit

AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation

AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation

7M. Kresken

Bioverfügbarkeit

Frel =AUCx

• 100 (%)AUCStandard

relative Bioverfügbarkeit

8M. Kresken

• Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die– Maximale Plasmakonzentration (Cmax)

– Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)

Bioverfügbarkeit

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

9M. Kresken

• Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen– Wirkungsgleich– Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%)– Auch die interindividuellen Schwankungen in den

Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein

Bioäquivalenz

10M. Kresken

• Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt

• Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion:

Verteilungsvolumen

Verteilungsvolumen (V) =Dosis (D)

Anfangskonzentration (C0)

11M. Kresken

• Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein

• In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann.

• Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe

• Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst.– Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-

Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde.

Verteilungsvolumen

12M. Kresken

• Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird

Clearance

13M. Kresken

Gesamtkörperclearance (CL)

CL =D

AUC

CL = CLR + CLH + CLX

14M. Kresken

Organclearance

Hepatische Clearance:

CLH = QH • EH

QH LeberdurchblutungEH Extraktionsquotient der Leber

15M. Kresken

Hepatische Clearance

Unterscheidung der Arzneistoffe in

• perfusionslimitiert und• kapazitätslimitiert

eliminierte Substanzen

16M. Kresken

Hepatische Clearance

Perfusionslimitierte Arzneistoffe

• High clearance drugs• Elimination hängt primär von der

Leberdurchblutung ab• Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain)

Kapazitätslimitierte Arzneistoffe• Low clearance drugs• Elimination hängt primär von der

Enzymkapazität der Leber ab• Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)

17M. Kresken

Renale Clearance

CLR =Ae ()

=Ae () • CL

AUC Dosis

Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs

18M. Kresken

Praktische Bedeutung der CL

• Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation

• Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)

19M. Kresken

Eliminationshalbwertszeit

• Plasmahalbwertszeit, t1/2

• Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt

• Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden.

• In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben.

t1/2 =ln2

=0,693

kel kel

kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante

20M. Kresken

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)


Verteilungs- und Eliminationsprozesse

Terminale Elimination

21M. Kresken

EliminationshalbwertszeitenErwachsene mittleren Lebensalters

Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige]

Azetylsalicylsäure 0,2

Morphin 2,5

Paracetamol 2 [2,2]

Phenylbutazon 72

Penicillin G 0,5 [1]

Tetracyclin 8

Dexamethason 3,3

Phenobarbital 72

Diazepam 30 [80]

Vitamin B1 0,35

Vitamin D3 960

22M. Kresken

• Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt.

• Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt.

Pharmakokinetische Modelle

23M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. InjektionEinkompartiment-Modell

A

C1

i.v.

k10

C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“

24M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines

Einkompartiment-Modells

A Lineare DarstellungB Halblogarithmische DarstellungC0 Fiktive Anfangskonzentration

25M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. InjektionZweikompartiment-Modell

A

C1

i.v. k10

C1 Zentrales KompartimentC2 Peripheres Kompartiment

k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2

k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1

C2

k21k12

26M. Kresken


Zweikompartiment-Modells

Lineare Darstellung

*Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade

Halblogarithmische Darstellung*

27M. Kresken


Zweikompartiment-Modells

28M. Kresken

Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell

A

C1

Orale Gabe

k10

CE Eingangskompartiment

kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante

CE

kE1

29M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments

30M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons

Eliminationshalbwertszeitt1/2 = 3h

Dosierungsintervall = 24h

31M. Kresken


Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation)

Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.

32M. Kresken


Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons

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