1.Obesitas

2. Mitochondriale Krankheiten

3. OSTEOPOROSIS

Eigenschaften:

ØAbnormale Ansammlung von Fettgewebe

ØEnergieaufnahme ist höher als die Abnahme

Ø1 Mrd (!) Erwachsene haben Übergewicht

ØMehr als 300 Million haben Obesität

ØEines der schwersten Problem der

Volksgesundheit ist Fettleibigkeit

Genetik der Obesität

(Fettleibigkeit)

Einleitung

ANOREXIGEN = Appetitverlust, Magersucht

OREXIS = Verlangen, Sehnsucht, hier: Appetit

OREXIGEN = verstärkerte Appetit

ANOREXIA NERVOSA

BMI= Körpermasse (kg)/ Körpergröße (m2)

BMI = BODY MASS INDEX (Körpermasseindex)

Größe (m)

Gew

icht

normal

Warum ist es schlecht Übergewicht zu haben?

?

Daniel Lambert war Anfang des 19. Jahrhunderts der schwerste bekannte Mann der Welt 700 Pfund (~315 kg)

3 Jahre alt und 66 kg!

Mit 460 kg ist das Leben auch schwer

?

Der Gewinner:

Manuel Uribe

597 kg

Mexico

Warum ist die Fettleibigkeit ein großes Problem?

DIABETES

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Tumoren

Atembeschwerden

STROKE

ARTHRITIS

REPRODUKTIVE Schwerigkeiten

Der Gewinner:

Manuel Uribe

597 kg

Mexico

DEMENZ

Früherer Tod

Warum ist die Fettleibigkeit ein großes Problem?

Lymphoedema

die Obesität erhöht während der Jahrhundert,

jetzt die Prevalenz ist hoch:

30% der USA-Bevölkerung ist übergewichtig (BMI>= 30)

Die fettleibigen Eltern haben fettester Kinder

Die Rolle der Familie in der Verbreitung der Fettleibigkeit

Fettleibigen verheiraten

häufiger miteinander

Umwelt Gene

Monogenetische

Vererbung mit

höher Penetranz

Monogenetische

Vererbung mit

niedriger

Penetranz

Poligenetische

Vererbung

Die genetische Diversität der

Obesität

Monogenische Fettleibigkeit

Leptinmutant

Eine Menge Gene verursachen Übergweicht im

menschlichen Genom

Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hipothalamus

durch nucleus arcuatus Sekundär Nervenkern

vom Magen „noch” Hormon (orexigen Signal)

Von Fettzellen

„genug” Hormon (anorexigen Signal)

Sekundär Nervenkern

anorexigen

orexigen

HIPOTALAMUS

nucleus arcuatus

Nahrung Energiever-wendung

a-MSH

grelin

leptin Magen

Fettgewebe

Regulierung der Nahrungaufnahme durch Hormonen und

Neurotransmittern

ANOREXIGEN SIGNALE ØLEPTIN

ØLEPTIN RECEPTOR

Øa-MSH (melanozyte stimulierendes

hormon)

ØPROHORMON KONVERTASE 1

(PC1)

ØMELANOCORTIN 4 REZEPTOR

(MC4R)

Anorexie: BMI < 17,5 Meistens Frauen (90%)

Isabelle Caro (28) starb in 2010 an den Folgen ihrer Magersucht

Mode? Media?

Nature, 387, pp 903-908

7q31

1 2 35’ 3’10kb 1.9kb

cEBP

AAAAcDNA= 3.5 kbGene= 18kb

167 aaLeptin

Leptin* 133aa

*

*

*

Durch die Mutation, das Protein

wird nicht sekretiert, die Folge ist

schwierige Fettleibigkeit

MUTATIONEN im Gen von LEPTIN

Leptin: Unterdrückte

Appetit & beschleunigt

den Fettstoffwechsel

Ø Leptin verwendet die JAK/STAT Signalwege

SIGNALWEG DES LEPTIN- RECEPTORS

Gentranskription

leptin Leptin-Receptor

MUTATIONEN des LEPTIN- RECEPTORS

Die Rezeptoren verlieren ihre transmembrane oder extracelluläre Domaine

Die Folgen: Pazient hat immer Hunger -> Fettleibigkeit

Körpermasse war durchschnittlich 125 kg

Vor der LEPTIN Therapie

Die therapautische Verwendung von Leptin im Mangel ihres Rezeptors

3 Monaten später nach der

LEPTIN Therapie

10 Monaten später nach der

LEPTIN Therapie

hat diese Familie den Half ihrer Körpermasse

abgenommen!

PRO-OPIOMELANOCORTIN

POMC

POMC

a-MSH

PC anorexigen

orexigen

HIPOTALAMUS

nucleus arcuatus:

nucleus arcuatus:

Nahrungs- aufnahme

Energie-verwendung

a-MSH

ghrelin

leptin Magen

Fettgewebe

PVN

kein Hunger

Spaltestellen der PC1 PROHORMON Konvertase 1

Spaltestellen der PC2 PROHORMON Konvertase 2

NH2 COOH

N-teminal JP ACTH B-Lipotropin H

γ3-MSH

γ1-MSH

a-MSH

Melanocyta Stimulierendes Hormone

CLIP

γ-LPH

β-MSH Β-endorphin 1-27

HIPOTALAMUS

ANTERIOR HIPOPHISIS

Durch Konvertasen wird das Prohormon posttranslational

in über zehn aktive Peptidhormone prozessiert.

s s

MC1-R MC4-R MC2-R

Nebennieren Hypotalamus Haut

Eumelanin Pigment Syntese

Hemmung der Nahrungsaufnahme

Glukocortikoid

POMC

ACTH

ACTH

aMSH aMSH

aMSH: (-MELANOZYTE STIMULIERENDE HORMON)

MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR

9 Jahrealt Junge mit MC4R Mutation

Mutationen in den POMC, MC4R, PC 1 Genen

...und sein 16 Jahrealt gesunder Bruder

verursachen schwierigen Obesität

OREXIGEN SIGNALE

●GRHELIN (GHR),

●NEUROPEPTID Y (NY),

●OREXIN (ORX),

●MELANIN-CONCENTRATING

●- HORMON (MCH),

●ENDOKANNABINOIDEN (ECB)

●. Fremde Signale: Cannabinoiden

MCH wurde in Frolle entdeckt

nucleus arcuatus

ventric

ulu

s

OREXIGEN SIGNALE

Was wäre die bessere Lösung?

Regelmäßige Bewegung oder ...

OSTEOPOROSE

OSTEOPOROSE

KNOCHENSCHWAND

EXTRAZELL. MATRIX

des Knochens besteht aus:

70% Ca++ és PO4-

22% Protein (95% I. Kollagen)

5% Proteoglycane

8% H2O

Was sind die Symptomen?

Verlust von Knochensubstanz:

Wirbelkörperersatz Deformität, Hüfte- und Oberarm- und Handgelenks-Brechung

PRIMER : Typ 1 : nach dem Menopausa

PRIMER : Typ 2 : Senilis : mit der Alterung

SECUNDER: z.B. Nebenwirkung der Medikamenten

TYPEN DER OSTEOPOROSE

Es ist eine typisch poligenetische Krankheit

Osteoklast: umbaut Knochengewebe

Osteoblast: aufbat Knochengewebe

Osteozyt:

Was für eine Zelle sind wichtig

Beim Knochenstoffwechsel?

Kontinuierliche „Remodeling” der Knochenmatrix

Das Ergebniss ist

Knochenschwand

kein

Gleichgewicht

zwischen die

Aufbildung und

Umbau der

Knochen

Osteoblast

Osteoklast

OSTEOPOROSE:

Umbau

Aufbau

OSTEOPOROSE und Nahrungsmittel

Zu weing Kalcium / Vit D

Aufnahme

PARATHORMON

SEZERNIERUNG

KNOCHENSCHWUND

HORMONALE WIRKUNGEN

DER OSTEOPOROSE

ÖSTROGEN:

D-vitamin:

PARATHORMON:

KALCITONIN:

OSTEOBLAST Zelle sezernieren:

RANK LIGAND (receptor activator for nuclear factor κB ligand)

(extrazelluläre Signale aktivieren die Sezernierung)

Die RANK LIGANDE aktivieren die Osteoklast-

Zellen, diese werden Knochenschwund ursachen

RANK LIGAND

OSTEOKLAST ZELLE

werden aktiviert

OPG:

osteoprotegerin

OSTEOPROTEGERIN kann an RANK LIGAND binden

So hemmt die Osteoklastzellen-Aktivierung

Nicht

aktivierte

Osteoklast

Zelle Osteoblast

Zelle

osteoprotegerin

Verwendung in Medizin:

EIN NEUE RANK LIGAND INHIBITOR KANN

OSTEOPOROSE VERHINDERN:

DENOSUMAB

- Ein monoklonaler Antikörper

-kann zum Rank Ligand binden

(die Wirkung ist ähnlich wie im Fall OPG – osteoprotegerin, ein RANKL bindende Zytokin Rezeptor)

- hemmt die Aktivierung von RANK und hemmt den Knochenumbau!

MITOKONDRIELLE KRANKHEITEN

beschädigtes Mitochondrium

gesundes Mithochondrium

Mitochondriopathien sind Erkrankungen der Mitochondrien

EXTRACHROMOSOMALE

VERERBUNG

Ømütterliche Vererbung:

ØMitochondrien (und Chloroplasten) enthalten eigenes

Erbmaterial

ØBei der Befruchtung bleiben die Mitochondrien der

Spermien außerhalb der Eizelle (sehr sehr selten nicht)

ØDie Zygote enthalt nur mütterliche mtDNA in Zytoplasma

Ømütterliche Wirkung:

ØMütterliche Genprodukte (RNA, Transkriptionsfaktoren)

beeinflussen den Phänotyp von Embryonen

ØZirkular ~ bakterielle DNA

Ø16-18 kbp in Säugetieren

Ø5-10 Kopien in einem Mitochondrium

Økeine Intronen

Økurze intergenic Regionen

Ømodifizierte genetische Kode

ØGene: 2 rRNS, 22 tRNS und 13 Protein

kodierende

ØHeteroplasmie: verschiedene mtDNA in

einer Zelle

Ø Es gibt KEINE Reparierungsystem!

Mitochondriale DNA (mtDNA)

MITOCHONDRIALE

DNA

Mit Mitochondriopathien sind die erhöhte Energie-

benutzer Organen betroffen

Herz

Leber

Niere

Bauchspeicheldrüsen

Muskeln

Augen Gehirn

HETEROPLASMIE =

Da die Eizelle (und die Urkeimzelle) hunderte von Mitochondrien enthält, die sich

ungleichmäßig auf die Oozyte oder auf die Gewebe des Embryos verteilen.

primordial

Urkeimzelle

primer Oozyte Oozyte

mutantes

Mitochondrium

normales

Mitochondrium

Der Phenotyp der mitochondrialen Krankheiten

schwierige Symptomen

milde Symptomen

Symptomlos

Nachkommen

MERRF-Syndrom (MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER DISEASE)

●abnormale Mitochondrien bilden „zottige” rote

Fasern in Muskelzellen

●Epilepsie, Demenz

Ødie Punktmutation eines tRNA Gens verursacht

translationelle Störungen

Ø Sehr selten

ØHeilung ist bisher nicht möglich.

LHON-Syndrom (LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY)

ØPlötzlicher Sehverlust

ØPunktmutationen im Gen der

NADH Dehydrogenase

ØIn den meisten Fällen neue

Mutationen treten auf

Dieses Syndrom ist durch eine spezielle Form einer Sehnervschädigung

mit Netzhautveränderungen charakterisiert und geht mit einem schmerzlosen Sehverlust

einher.

Es kommt häufiger bei Männern vor und beginnt in der zweiten Lebensdekade.

Wichtige Begriffe

- Anorexigen Signal

-Orexigen Signal

-Leptin, Leptin Rezeptor,

-POMC, MC4R

-Ghrelin

- Heteroplasmie

-Osteoblast, Osteoklast

--RANKL, OPG

- Heteroplasmie

-Mütterliche Vererbung

--LHON-, MERF-Syndrom