2017 04 06 GCP - UniversitätsKlinikum Heidelberg: Startseite · • Forderung eines...
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1
Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)
GCP-Training
06. April 2017, Heidelberg
Justine Rochon
http://image.slidesharecdn.com/20100629gcprefreshertrainingchcukv2-12801356683543-phpapp02/95/gcp-refresher-training-chcuk-v2-1-728.jpg?cb=1280117805
2
GCP-Refresher – GBO - 2
Was erwartet Sie?
• Integrated Addendum to ICH E6 – Neues von GCP
• Verordnung (EU) Nr. 536/2014
Qualifikationen -- „Curriculum Fortbildung“
Deutsches Ärzteblatt | 7. Oktober 2016 | DOI: 10.3238/arztbl.2016.Empfehlungen_AMG_MPG_2016
3
Integrated Addendum to
ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice
E6(R2)
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Addendum_Step2.pdf
4
Justine Rochon
oder
„ICH GCP Goes Risk Based!“
Justine Rochon
Hintergrund
C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen
5
Justine Rochon
ICH – GuidelinesE6 Good Clinical Practice
Justine Rochon
Addendum…
• … Ergänzung!
• … keine Revision!
6
Justine Rochon
Die gute Nachricht…
• … genauere Definitionen und Ausführungen
• … weniger Interpretationsspielraum
Justine Rochon
Die schlechte Nachricht…
• … es wird nicht einfacher
• … zahlreiche neue Anforderungen
• … weniger Interpretationsspielraum
7
Justine Rochon
EMA Reflection Paper on risk based quality
management in clinical trials
C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen
Justine Rochon
Die Neuerungen im Einzelnen…
8
Justine Rochon
1. Glossary
1.11.1 Certified Copy
• Kopien von Originaldaten auf Papier oder in elektronischer Form müssen (z.B. durch Datum und Unterschrift) verifiziert werden
oder
• durch einen validierten Prozess (z.B. Scan-System) erstellt worden sein
� Elektronische Archivierung von Studiendaten!
Justine Rochon
1. Glossary
1.38.1 Monitoring Plan
• Beschreibung aller Methoden,
Verantwortlichkeiten und
Anforderungen
an das klinische Monitoring einer Studie
� Muss vor Studienbeginn erstellt werden!
9
Justine Rochon
1. Glossary
1.39 Monitoring Report
• Neben Reports über Zentrumsbesuche und / oder andere studienbezogene Kommunikation müssen auch Ergebnisse des zentralen Monitorings dem Sponsor berichtet werden
Justine Rochon
1. Glossary
1.60.1 Validation of computerized systems
• Prozesserstellung und Dokumentation, dass spezifische Anforderungen (IQ, OQ, PQ*) an ein computergestütztes System (z.B. klinische Datenbanksysteme, Scan-Systeme, …) konsistent erfüllt werden.
• Soll die Fehlerfreiheit, Zuverlässigkeit und
Konsistenz des Systems von der Entwicklung bis zur
Ausserbetriebnahme gewährleisten.
* Installation-, Operational- und Performance-Qualification
10
Justine Rochon
2. The principles of ICH GCP
2.10
• Anforderungen an Aufzeichnung, Umgang und Aufbewahrung von Studiendaten gelten gleichermaßen für elektronische als auch für papierbasierte Aufzeichnungen
Justine Rochon
4.2 Adequate Resources
4.2.5
• Aufsichtspflicht des Prüfers gegenüber jeder
Person oder Institution, an die er eine Aufgabe
delegiert
4.2.6
• Der Prüfer oder die Prüfstelle muss sich von der Qualifikation jedes Auftragnehmers überzeugen und Prozesse dazu implementieren
� z.B. Audits von Laboren, Apotheken etc.
11
Justine Rochon
4.9 Records and Reports 4.9.0
• Quelldaten und Studiendaten (z.B. Direkteinträge) sollen alle studienrelevanten Beobachtungen zu einem Studienteilnehmer enthalten.
• Quelldaten sollenzuordenbar, lesbar, zeitlich konsistent, originär,
korrekt und vollständig sein
• Änderungen müssen Nachvollziehbar sein
� Audit Trail bei KIS oder Praxisinformationssystemen!
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (I)
• Implementierung eines umfassenden Qualitätsmanagementsystems durch den Sponsor bezüglich:
− Studiendesign
− Vorgehen
− Aufzeichnung
− Bewertung
− Berichterstattung und
− Archivierung
12
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (II)
• Umfasst ebenfalls:
− Effizientes Prüfplan-Design
− CDMS
− SOPs
− Identifizierung von Informationen zur
Entscheidungsfindung
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (III)
• Methoden des QM sollen
− dem Risiko und
− der Bedeutung der erhobenen Informationen
angepasst sein
� Risikobasierter Ansatz ausdrücklich gefordert!
13
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (IV)
• Sicherstellung der
− Durchführbarkeit (Feasibility) aller Studienaspekte
• Vermeidung von unnötiger
− Komplexität
− Studienbedingter Maßnahmen
− Datenerhebung
Datenverwertung
Anteil publizierter zu dokumentierter Daten
Clinical Trials 2013; 10:624-632
Mit jedem Daten- eintrag sind Risiken verbunden:
• Zeit• Kosten• Belastungen• Compliance• Fehler• …
14
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (V)
• Eindeutigkeit, Prägnanz und Konsistenz des
− Prüfplans, des
− CRFs und
− anderer operationaler Dokumente
Justine Rochon
5. Sponsor
5.0 Quality Management (VI)
• Risikobasierter Ansatz
15
Risiko?
Ereignis mit möglicher negativer (Gefahr), eventuell auch mit positiver Auswirkung (Chance). Da nicht alle Einflussfaktoren bekannt sind, bzw. vom Zufallabhängen, ist das Risiko mit einem Wagnisverbunden.https://de.wikipedia.org/wiki/Risiko
���� Gefahr für die Einhaltung der Ziele von ICH-GCP
Risikomanagement?
Der planvolle Umgang mit Risiken.
16
Risikobasierter Ansatz Integrated Addendum to
ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice
E6(R2)
http://mdatraining.com/wp-content/uploads/2013/08/Step-by-step3.png
Identifikation kritische Prozesse
& Daten (5.0.1)
Identifikation von Risiken(5.0.2)
Risikobewertung(5.0.3)
Risikokontrolle(5.0.4)
Kommunikation, Review &
Berichterstattung(5.0.5 – 5.0.7)
Identifikation kritischer Prozesse und Daten (5.0.1)
Schutz der Rechte, der Sicherheit und des Wohls der Prüfungsteilnehmer
Glaubwürdigkeit der erhobenen Daten und der berichteten Ergebnisse
(1)
(2)
17
Identifikation von Risiken (5.0.2)
(1) Systemebene:
• Ausstattung
• SOPs
• Computergestützte Systeme
• Personal
• Logistik…
(2) Studienebene:
• IMP
• Studiendesign
• Datenerhebung und –speicherung…
Mögliche Fragestellungen
18
Justine Rochon
Mögliche Fragestellungen!
• Was könnte schief gehen?
• Wo könnten Fehler gemacht werden?
• Wer könnte Fehler machen?
• Wann könnten Fehler gemacht werden?
• Wieso könnten Fehler gemacht werden?
• Was davon hat Auswirkungen auf den Patienten/ Probanden?
• Was davon hat Auswirkungen auf die Daten?
• Was führt zu Variabilitiäten in der Protokollumsetzung?
� Definition von „Key Risk Indicators“
Risiken konkret!
19
Justine Rochon
Risiken konkret!(Key Risk Indicators)
• Falsche Population
• Verteilung der Daten anders als erwartet
• Länderunterschiede
• Unterschiedliches Berichtsverhalten der Zentren
• Studienabbrecher
• Safetyprofil
• Schlechte und/ oder verzögerte Dokumentation
• Randomisierung und Verblindung
• Messungen anders als im Protokoll definiert
• Messungen zeitlich verzögert oder zum falschen Zeitpunkt
• Compliance
• Protokollverstöße
• ….
Risiken „en detail“!
• Anzahl Queries (gesamt, pro Item, unbeantwortet, beantwortet; ggf. gesondert für Hauptzielkriterien)
• Anzahl Missings (gesamt, pro Patient)
• Anzahl SAE/ AE (gesamt, pro Patient, pro Patienten-Monat)
• Zeitgerechte Dokumentation
• Einhaltung der Visitentermine
• Anzahl Protokollverletzungen (gesamt, pro Patient)
• Einschätzung des Monitors/ des Projektmanagers
• …
20
Beispiel: Prüfplanverletzungen
Beispiel: Fehlende Laboruntersuchungen
21
Beispiel: Zeitplan von Therapiezyklen wird nicht
eingehalten
Risikobewertung (5.0.3)
Eintrittswahrscheinlichkeit?
Auswirkung auf Probanden-/ Patientensicherheit & Datenintegrität?
(1)
(2)
Entdeckungswahrscheinlichkeit?(2)
22
(1) Eintrittswahrscheinlichkeit?
• keine
• sehr gering
• gering
• mittel
• hoch
(2) Auswirkungsschwere?
• keine
• leicht
• mittelschwer
• schwer
• fatal
23
Risikomatrix (nach Nohl)
76
6
5
5
5
4
4
4
4
3
3
3
3
3
2
2
2
2
1
1
1
0
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Auswirkungsschwere
keine
sehr gering
gering
mittel
hoch
kein
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l
Risikobewertung?
Maßzahl (1-7)
• 0: kein Risiko
• 1-2: geringes Risiko- keine Risikoreduzierung nötig (zwischen Restrisiko und Grenzrisiko)
• 3-4: signifikantes Risiko- Risikoreduzierung notwendig (in der Nähe des Grenzrisikos bis leicht darüber)
• 5-7: hohes Risiko- Risikoreduzierung dringend notwendig (über dem Grenzrisiko)
24
RACT (Risk Assessment Categorization Tool)
Quelle: TransCelerate Biopharma Inc.
Risikokontrolle (5.0.4)
• Definition von Toleranzgrenzen und Alertwerten
• „Root Cause Analysis“, z.B. bei onsite-MO-Besuche
• „CAPAs“ Corrective and Preventive Actions: z.B. erneutes oder verändertes Training, Erhöhung der Frequenz der onsite-MO-Besuche,Protokollamendment, Analyseplanänderung
• Ggf. Anpassung Risikomanagement
25
Justine Rochon
Zentrale Risikokontrolle:
Konsequenz für das
Onsite-Monitoring
- 49 -
Plan-Do-Check-Act-Zyklus(PDCA)
Plan-Zustand
Ist-Zustand
SteuerungDurchführung Soll-IstVergleich
Koordination/Implementierung
Erfassung der Ist-Daten
Abweichungs-analyse
Erarbeitung von Maßnahmen
26
- 50 -
Aufwand/ Kosten
Sachebene
Ergebnis/ Leistung
Zeit/ Termin
„Trilemma“
Alle drei Größen müssen simultan geplant werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!
- 51 -
Motivation
Beziehungsebene
Kommunikation
Kooperation
„Trilemma“
Alle drei Größen können nur bedingt geplant und beeinflusst werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!
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- 52 -
Studienbeteiligte
„Technische“ Ebene
Technologie
Abläufe/ Umfang
„Trilemma“
Alle drei Größen müssen simultan geplant werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!
Justine Rochon
Tradition
Zentrum 1
Zentrum 2
Zentrum N
SOLL
IST
Prüfplan
Zentrum
CRAOn Site
Monitoring/Hilfestellung/
Service
PV
DM
PM
BIO
QA
Sponsor
FoBi
28
Konsequenz für das zentrale Monitoring
Justine Rochon
Zukunft?
Fehlerprävention
Strategie-Mix
FoBi QA PM
Risikoanalyse CAPA/Grenzwerte
CRAzentral BIO
Prüfplan
Statistischer Analyseplan
DM
PV
Fehleridentifikation
Tagesaktueller Qualitätsstatus
IST
Zentrum
SOLL
Prüfplan
CRAOn Site
Auftrag: SDV
CAPA
Studienspezifische Monitoringpläne
Site Feasibility/ Site Selection
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Kommunikation (5.0.5), Review (5.0.6), Berichterstattung (5.0.7)
• Wer macht was bis wann?
• Wer muss was wissen?
• Update bei Änderung des Risikoprofils?
• Dokumentation aller Aktionen!
Justine Rochon
5. Sponsor
5.2 Contract Research Organization (CRO)
− 5.2.1
• Sponsor hat die Aufsichtspflicht über sämtliche in seinem Auftrag durchgeführten Aufgaben und Funktionen
− 5.2.2
• Sponsor muss der Vergabe von Unterverträgen (Subcontracting) schriftlich zustimmen
30
Justine Rochon
5. Sponsor
5.5 Trial Management, Data Handling, and Record
Keeping (I)
− 5.5.3 SOPs für CDMS und RDE-Systeme für
9 Themen für SOPs werden explizit genannt
• Systemvalidierung und Funktionalitätstests
• Datenerhebung und –bearbeitung
• Systempflege
• Maßnahmen zur Systemsicherheit
• Change Control
• Backup
• Wiederherstellung
• Notfallplan
• Ausserbetriebnahme
Justine Rochon
5. Sponsor
5.5 Trial Management, Data Handling, and Record
Keeping (II)
− 5.5.3 CDMS und RDE-Systeme
weitere Punkte
• Klare Aufgabentrennung von Sponsor, Prüfer und anderen Beteiligten bezüglich der Systeme (Rollen-Modell)
• Training der Anwender
• Sicherstellung der Datenintegrität für Struktur- und Metadaten („Datenbankbeschreibung“)
31
Justine Rochon
5. Sponsor
5.18 Monitoring (I)
− 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring
• Forderung eines risiko-basierten Ansatz
• Begründung der gewählten Monitoring-Strategie (Monitoring Plan)
• Kombination von On-Site und zentralem Monitoring möglich
• Zentrales Monitoring als Ergänzung des On-Site-Monitorings
� Steigerung der Effektivität und Effizienz des Monitorings
���� Reduzierung des Ausmaßes bzw. der Frequenz des On-Site-
Monitorings
Justine Rochon
5. Sponsor
5.18 Monitoring (II)
− 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring
• Methoden des zentralen Monitorings:
− Regelmäßiger Review eingehender Daten
− Identifizierung von
− fehlenden Daten
− inkonsistenten Daten
− „Ausreißern“
− Protokoll-Verstößen
− Statistische Analyse zur Identifizierung von Daten-Verläufen
− Analyse von Zentrums-Charakteristika und –Leistungen
− Zentrumsauswahl und/oder Auswahl von Prozessen für fokussiertes On-Site-Monitoring
32
Justine Rochon
Auswirkungen, nicht nur auf das Monitoring
C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen
Justine Rochon
5. Sponsor
5.18 Monitoring (III)
− 5.18.6 Monitoring Report
− Ergebnisse des Monitorings müssen dem Sponsor für den Review und Follow-Up zeitnah zur Verfügung gestellt werden
− Nachvollziehbarkeit der Einhaltung des Monitoring-Plans durch genaue Beschreibung der Ergebnisse der Monitoring-Aktivität
33
Justine Rochon
5. Sponsor
5.18 Monitoring (IV)
− 5.18.7 Monitoring Plan
− Erstellung eines Monitoring-Plans durch den Sponsor
� Studienspezifische Risiken für Pateientenschutz
und Datenintegrität berücksichtigen!
− Beschreibung von:
− Strategien
− Verantwortlichkeiten
− Methoden
− Begründung des gewählten Vorgehens
− Fokus auf kritische Daten und Prozesse
Justine Rochon
5. Sponsor
5.20 Noncompliance
− Bei signifikanten Abweichungen Ursachenanalyse und CAPAs durch den Sponsor
− Schwere Verstöße gegen geltende Gesetze und Regularien hat der Sponsor den Aufsichtsbehörden zu melden
34
Justine Rochon
8. Essential Documents
8.1 Introduction (I)
− Sowohl Sponsor als auch Prüfstelle sollen eine Aufstellung führen, wo sie ihre essentiellen Dokumente aufbewahren
− Unabhängig vom Aufbewahrungssystem (Papier oder elektronisch) müssen essentielle Dokumente
• leicht zu identifizieren
• suchbar und
• wiederauffindbar sein
− Neben den unter 8.2 bis 8.4 aufgeführten essentiellen Dokumenten können auch weitere studienspezifische Dokumente zwingend erforderlich sein
Justine Rochon
8. Essential Documents
8.1 Introduction (II)
− Zugangsrecht des Prüfers zu den CRF-Daten, die er dem Sponsor übermittelt hat
− Prüfer soll Zugriff auf alle essentiellen Dokumente haben, die er oder seine Institution während der Prüfung generiert haben
�Kein alleiniges Verfügungsrecht des Sponsors!
− Ersatz von Originaldokumenten durch Kopien nur dann statthaft, wenn die Kopie die Kriterien einer „Certified Copy“ erfüllt.
35
Justine Rochon
Fazit
− Berücksichtigung aktueller Entwicklungen:
• Elektronische Medien, Datenerfassung und –haltung
• Risikobasierte Ansätze
• Kostenentwicklung
• Globalisierung
− Weniger Interpretationsmöglichkeiten und somit
„Schlupflöcher“ und „Ausreden“ durch Definitionen und
Zusätze….
…“Wo steht denn das?“
…“Das steht so aber nicht in GCP!“
…„Das habe ich aber ganz anders verstanden!“
EU-Verordnung 536 / 2014 …
… über Klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der
Richtlinie 2001/20/EG
EU-Verordnung
36
Erwägensgründe 1-85
Zusammengefasst:
1. Weitere europäische Harmonisierung der Anforderungen an die Durchführung klinischer Prüfungen mit Humanarzneimitteln
– Datenvalidität
– Schutz der Teilnehmer
2. Stärkung der internationalen Wettbewerbsfähigkeit EU– Vereinfachung internationaler Studien
– Zentrales Portal
3. Transparenz zu Studien und Ergebnissen– Einheitliche, automatisierte Datenbank
EU-Verordnung
KernpunkteRechtlich regulativ
• Verordnung, keine Umsetzung in nat. Recht
• Umfassende Harmonisierung– Keine generelle Öffnung für nat. Regelungen
– Aber nat. Durchführungsgesetze denkbar
Inhaltlich• Zentrales online Antrags-Portal (EG 4)
• Einheitliches Antragsdossier für alle KPs der EU (EG 4)
• Einreichung / Kommunikation ausschließlich elektronisch
• Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren durch alle betroffenen Mitgliedstaaten für zentrale Aspekte der KP
• aber auch Raum für nationale Aspekte, Beteiligung nat. Stellen (BOB, EKs)
• Einheitliche (enge) Fristen, Prüfen ohne Verzögerung (EG 10)
• Öffentliche Datenbank zu Studien und Ergebnissen
EU-Verordnung
37
Zeitrahmen
Verabschiedung durch EU Parlament und EU Rat: 16. Apr. 2014
Veröffentlichung im Amtsblatt der EU: 28. Mai 2014
In Kraft 20 Tage nach Veröffentlichung 17. Jun. 2014
Die Verordnung ist …
• … in allen Teilen verbindlich.
• … gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
• … anzuwenden 6 Monate nach der Veröffentlichung der Funktionalität von EU-Portal und EU-Datenbank,jedoch nicht vor dem 4. Quartal 2018 (4 1/2 Jahre nach Veröffentlichung im Amtsblatt!!!).Zu diesem Zeitpunkt wird Richtlinie 2001/20/EG aufgehoben.
EU-Verordnung
Zeitplan und Meilensteine
38
ÜbergangsregelungenFalls eine klinische Prüfung vor dem Geltungsdatum der VO eingereicht wurde gelten für diese für weitere 3 Jahre die Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG (Art. 98)
Abweichend von Artikel 96 (1) kann eine klinische Prüfung, für die ein Antrag auf Genehmigung in einem Zeitraum zwischen sechs Monaten und 18 Monaten nach der Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität der EU-Datenbank und des EU-Portals* nach Maßgabe der Artikel 6, 7 und 9 der Richtlinie begonnen werden. Für die klinische Prüfung gelten die Bestimmungen der Richtlinie dann noch für einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten** nach der Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität der EU-Datenbank und des EU-Portals* bzw. zwei und drei Jahren nach Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union, falls die Veröffentlichung
hinsichtlich der Funktionalität früher erfolgt.
** fünf Jahre nach Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union, falls die Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität früher erfolgt.
GültigkeitRisikobasierter Ansatz (Art. 1):
• VO gilt nur für alle klinischen Prüfungen (KP). Die „klinische Prüfung“ wird als Kategorie des Oberbegriffs „klinische Studie“ definiert
Klinische Studie
Nicht-interventionelleklinische Studie
Klinische Prüfung (KP)
Minimalinterventionelle klinische Prüfung
EU-Verordnung
39
Klinische Studie
Artikel 2 (2) 1
… ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,
a) die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines AM zu erforschen oder zu bestätigen,
b) jegliche Nebenwirkungen festzustellen,
c) die Pharmakokinetik zu untersuchen
mit dem Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser AM festzustellen.
EU-Verordnung
Klinische Prüfung (KP)
Artikel 2 (2) 2
… ist eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:
a) der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer Behandlung zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis im Mitgliedsland entspricht (Offlabel)
b) die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung zur Aufnahme in die KP getroffen (Randomisierung)
c) an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale Klinische Praxis hinausgehen (belastende Maßnahmen)
EU-Verordnung
40
Minimalinterventionelle KP
Artikel 2 (2) 3
… ist eine KP, die alle der folgenden Bedingungen erfüllt:
a) die Prüfpräparate –außer Plazebo- sind zugelassen
b) dem Prüfplan der KP zufolge– werden die Prüfpräparate gemäß der Zulassung verwendet
oder
– stellt die Verwendung in einem betroffenen Mitgliedsland eine evidenzbasierte Verwendung dar, mit entsprechenden wiss. Artikeln zu Sicherheit und Wirksamkeit
c) die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedsland nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. Belastung für die Sicherheit der Teilnehmer dar.
EU-Verordnung
IT - Innovation
EU – Portal (Art. 80) EU – Datenbank (Art. 81)
EMA betreibt EMA betreibt
Zentral, verpflichtend Enthält langfristig alle übermittelten Daten
Vollständiges Genehmigungsverfahren
Verweis auf / Verfügbarkeit aller Unterlagen
Einheitliche Anträge (Dossier), unabhängig von EU-Land
Vereinfachung der Kommunikation
Automatisierte Verteilung an beteiligte Länder
Doppelerfassung zu vermeiden (z.B. EudraCT bzw. EudraVig-DB)
EU-Verordnung
41
Antragstellung EU Portal
Titel
Rückfragen in Teil IEU
PORTAL
Berichterstattender Mitgliedstaat (Reporting Member State – rMS)Vorschlag Sponsor; Einigung unter den MS
Initiale Bewertung Teil I durch rMS unter Einbeziehung von Anmerkungen cMS; gemeinsamer Review mit cMS; Konsolidierung durch rMS
Betroffene Mitgliedstaaten (Concerned MS – cMS)
Einreichung eines Dossier (Antrag)
Antragstellung (Teil I)
Antragstellung (Teil II)
Gemeinsamer Review / Anmerkung zum Entwurf Teil I
EntwurfBewertung
(Teil I)
Rückfragen in Teil II
„Eine Entscheidung der MS“, Basis Teil I und II
EMA (in Zusammenarbeit mit MS und Kommission): Aufstellung und Wartung des EU Portals (entry point) und der EU-Datenbanken (repository).
Reaktion auf Rückfragen (Teil I)
Reaktion auf Rückfragen (Teil II)
Bewertung (Teil I)
Bewertung Teil II
Meldungen Beginn der kl. Prüfung, 1. Besuch;
1.Pat./MSUnterbrechung
(frühzeitiges)Ende der klin. Prüfung/ erneuter Beginn
Meldungen
adaptiert nach Ruppert / vfa
SponsorSponsor
EU-Verordnung
LänderaufgabenReporting Member State (rMS)Berichterstattendes Mitgliedsland
Concerned Member State (cMS)Betroffenes Mitgliedsland
Rollenverteilung zu klären 3-6 Tage nach Antragseingang(Sponsor schlägt vor)
Kommuniziert mit Sponsor machen Anmerkungen, stellen ggf. Fragen
Konsolidierung und Finalisierung der wissenschaftlichen Bewertung (Bewertungsbericht Teil 1)
National Opt-Out Möglichkeit wenn• schlechtere Behandlg. als Standard• Verstoß gg. nat. Rechte (besondere
AM (Art. 90)• Bedenken bzgl. Pat. Sicherheit oder
Datentransfer
Nationale ethische Bewertung (Bewertungsbericht Teil 2)
EU-Verordnung
42
Bewertungsinhalte
82
AntragsdossierAntragsdossier
Optional bis 2 Jahre im Voraus zu stellen•minimalinterventionelle KP?•Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit, u. a. Relevanz der KP inkl. Begründung Population, Eigenschaften Prüfpräparate, Zuverlässigkeit/ Belastbarkeit der Daten (Design, Statistik)•Risiken & Nachteile für die Prüfungsteilnehmer•Herstellung/Einfuhr der Prüf- u. Hilfspräparate•Kennzeichnung•Prüferinformationen
Optional bis 2 Jahre im Voraus zu stellen•minimalinterventionelle KP?•Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit, u. a. Relevanz der KP inkl. Begründung Population, Eigenschaften Prüfpräparate, Zuverlässigkeit/ Belastbarkeit der Daten (Design, Statistik)•Risiken & Nachteile für die Prüfungsteilnehmer•Herstellung/Einfuhr der Prüf- u. Hilfspräparate•Kennzeichnung•Prüferinformationen
• Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung
• Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfer/Prüfungsteilnehmer
• Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfstellen• Schadenersatzregelungen, Versicherung• Biologische Proben (Gewinnung/
Lagerung/ zukünftige Nutzung)
• Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung
• Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfer/Prüfungsteilnehmer
• Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfstellen• Schadenersatzregelungen, Versicherung• Biologische Proben (Gewinnung/
Lagerung/ zukünftige Nutzung)
Bewertung Teil I – „Generell“ (Art. 6)
Bewertung Teil II – „Nationale Aspekte“ (Art. 7)
EU Portal (EMA)
adaptiert nach Ruppert / vfa
EU-Verordnung
Sponsor: Dossier - Einreichung über zentrales EU Portal, Vorschlag eines rMS
Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6) rMS
Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6) rMS
Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*
Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7) je MS2Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7) je MS2
45 d **/***
Teil I – «Generelle Aspekte» Teil II – «Nationale Aspekte»
6/10 d * Reaktion Sponsor 10 d, + 5 d für Finalisierung
**: bei Rückfragen an Sponsor: Fristverlängerung um bis zu 31 (12+12+7) d
*: - Mitteilung, welcher MS die Aufgabe des rMS übernimmt (6 d)
- Mitteilung, ob Antrag unter VO fällt und vollständig ist (10 d)
Die Bewertungsberichte (Teil I und II) bilden die Basis für die MS2, ihre Entscheidung über die klinische Studie zu treffen (Artikel 8)
Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht vertretbar
Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht vertretbar
„positive Schlussfolgerung zu Teil I“(mit/ohne Auflagen)
„positive Schlussfolgerung zu Teil I“(mit/ohne Auflagen)
Adaptiert nach Ruppert / vfa
Reaktion Sponsor 12 d, + 19 d für Review nach
Eingang Rückmeldung; erfolgt keine Rückmeldung Sponsor: Antrag gilt als hinfällig
EU-Verordnung
43
Sicherheitsmeldungen
EU-Verordnung
CTR Portal & Datenbank
EU-Verordnung
44
EU Portal Rollen & Aktionen
EU-Verordnung
* Medical Agency
*
High level system overview (EMA)
EU-Verordnung
*
45
Sponsor-SplittingNEU: Eine KP kann mehrere Sponsoren haben (Art. 71)
alle Co-Sponsoren sind für die Einhaltung der VO verantwortlich (Art. 72)
Klare Abgrenzung der jeweiligen Verantwortlichkeiten (Vertrag)
Art. 72 (2) Zwingend zu benennen konkrete Sponsoren für
a) Einhaltung & Abstimmung Genehmigungsverfahren
b) Kontaktstelle für Fragen und Antworten zur KP
c) Durchführung von durch die Behörden geforderte Maßnahmen
Sponsor und Prüfer können identisch sein (Art. 71)
Delegation (ganz oder teilweise) nur via schriftlicher Verträge;
Gesamtverantwortung verbleibt beim Sponsor
– Patientensicherheit
– Verlässlichkeit und Belastbarkeit der Daten
EU-Verordnung
Hauptprüfer/ PrüferArt.2 Definitionen:
(15) “Prüfer” eine für die Durchführung einer KP an der Prüfstelleverantwortliche Person
(16) “Hauptprüfer” ein Prüfer als verantwortlicher Leiter eines Prüferteams
Art. 49
Prüfer ist Arzt oder eine andere Person … (nat. Regelung zu erwarten)
Art. 73
Hauptprüfer stellt an Prüfstelle sicher, dass KP den Anforderungen der VO entspricht.
Hauptprüfer weist … Prüferteam … Aufgaben so zu, dass … Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie … Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der … Datennicht gefährdet werden.
Das Antragsdossier muss sämtliche für die Validierung und Bewertungerforderlichen Dokumente zu…b) …, den Prüfern, …enthalten
Risiko: Rückkehr ins alte System?
EU-Verordnung
46
KernpunkteAntragstellung:
• Ein zentrales e-Portal zur Einreichung aller Antragsunterlagen– auch für monozentrische KP
• Von der EMA aufgesetzt und betrieben
• EU-weit einheitliches Antragsdossier
• Eine Datenbank als Quelle für alle Informationen zu einer KP
• Ein gemeinsames Bewertungsverfahren für zentrale Aspekte unter Einbindung der betroffenen Mitgliedstaaten (concerned Member States, cMS)
• Koordinierung durch einen berichterstattenden Mitgliedstaat (reporting Member State, rMS; Bewertung Teil I);
• ergänzt durch ein nationales Verfahren für die Bewertung und Genehmigung der nationalen Aspekte mit Genehmigung über eine zuständige Stelle (Bewertung Teil II)
• Eine einzige Entscheidung pro Mitgliedstaat / eine Gebühr je MS für die Bewertung der KP (verringerte Gebühren für nichtkommerzielle IITs möglich)
Weitere Punkte:
• Risikobasierter
• Vereinfachte Meldeverpflichtungen
EU-Verordnung
Beurteilung
Vorteile:
• Einheitliche Dokumentation für eine KP für Europa
• Kein Papier
• Einheitliches IT-System / Zentralisierte Kommunikationswege
• Eine Quelle der Information / Zusammenstellen erleichtert
• Notwendigkeit der Kenntnis verschiedener nationaler Gesetze reduziert
• Zugänglich für alle an KP Beteiligte sowie die Öffentlichkeit
Risiken/Herausforderungen:
• Verfügbarkeit und Funktionalität des Portals / der Datenbank
• Nationale Implementierung für KP mit ionisierender Strahlung
• Offenlegung persönlicher Daten/ Datenschutz (z.B. CV/ Protokollverstöße)
EU-Verordnung
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Justine Rochon
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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