Management und Monitoring klinischer Prüfungen

Risikobasierter Ansatz

inkl. EU-V 536/2014, 4. AMGÄndG, GCP-Addendum, UE/AE, Onkologische Prüfungen, Biometrie und Datenmanagement

Vorbereitung und Durchführung durch Sponsor, CRO, Monitor/CRA sowie durch Prüfärzte/ Prüfzentren, Studienteam/Studienzentrale und KKS

7., überarbeitete und aktualisierte Auflage

Reinhild Eberhardt · Charlotte HerrlingerGastautoren Klaus Dommisch, Susanne Kienzle-Horn und Andreas Völp

Für den fachlichen Inhalt der Beiträge in diesem Werk zeichnen die jeweils genannten Autoren selbst verantwortlich.

Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek

Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Natio-nalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.

ISBN 978-3-87193-459-9 7. Auflage 2018Die 1. bis 5. Auflage erschien unter dem Titel: Monitoring und Management klinischer Studien.

©2004–2018 ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Aulendorf. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie Übersetzung in andere Sprachen, behält sich der Verlag auf unbefristete Zeit vor. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Kopie, Mikrofilm oder andere Verfahren einschließlich elektronischer Datenträger) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert werden. Das Fehlen des Symbols ® nach Namen bedeutet nicht, dass der Name nicht durch Warenzeichen geschützt ist.

ECV · Editio Cantor Verlag im Interenet unter www.ecv.de

Satz: Reemers Publishing Services GmbH, KrefeldDruck: Druckerei & Verlag Steinmeier GmbH & Co. KG, Deiningen

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Inhalt

Geleitwort ...................................................................................... 15Die Verfasser ................................................................................. 17Gastautoren.................................................................................... 19Danksagungen ............................................................................... 20Einführung ..................................................................................... 21

1 Die klinische Prüfung ......................................................... 23Charlotte Herrlinger

1.1 Definition„KlinischePrüfung“ ............................................ 241.2 PhasenderklinischenPrüfung ............................................ 261.2.1 Phase 0 ..................................................................................... 271.2.2 Phase I ..................................................................................... 281.2.3 Phase II .................................................................................... 391.2.4 Phase III ................................................................................... 421.2.5 Phase IV .................................................................................. 451.2.6 Adaptives Prüf-Design ............................................................ 471.2.7 Prüfer-initiierte Prüfungen ...................................................... 491.3 AbgrenzungderklinischenPrüfungzuanderen

wissenschaftlichenUntersuchungen .................................... 521.3.1 Nichtinterventionelle Studie (NIS) .......................................... 521.3.2 Unbedenklichkeitsstudie ......................................................... 571.3.3 Post Marketing Surveillance ................................................... 571.3.4 Untersuchungen mit Nahrungsergänzungsmitteln .................. 58

2 Wichtige Bestimmungen und Regularien ............................ 63Charlotte Herrlinger

2.1 Einführung ............................................................................. 632.1.1 Leitlinie (Guideline, Note for Guidance) ................................ 632.1.2 Richtlinie, Direktive (Directive).............................................. 632.1.3 Nationale Gesetze .................................................................... 642.1.4 EU-Verordnung (Regulation) .................................................. 642.2 DeklarationvonHelsinki ...................................................... 662.2.1 Definition ................................................................................. 662.2.2 Historische Entwicklung ......................................................... 662.2.3 Inhalt der Deklaration von Helsinki ........................................ 67

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Inhalt

2.3 ICH-GCP-GuidelineundICH-GCP-Addendum „risikobasiert“ ....................................................................... 73

2.3.1 Definitionen ............................................................................. 732.3.2 Inhalt von ICH-GCP ................................................................ 762.4 EU-Direktive2001/20/EG ..................................................... 1082.5 Verordnung(EU)Nr.536/2014 ............................................ 1112.6 Arzneimittelgesetz(AMG) .................................................... 1222.6.1 Zweck des AMG ...................................................................... 1222.6.2 Relevante Paragrafen des AMG für klinische Prüfungen

( basierend auf den Neuerungen des Vierten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher Vorschriften – 4. AMGÄndG) ........................................................................ 123

2.7 GCP-Verordnung .................................................................. 1682.7.1 Zweck der GCP-Verordnung ................................................... 1692.7.2 Inhalt der GCP-Verordnung .................................................... 1692.8 Bundesdatenschutzgesetz(BDSG) ....................................... 1702.8.1 Historische Entwicklung ......................................................... 1702.8.2 Inhalt des BDSG ...................................................................... 1702.9 Musterberufsordnung ........................................................... 1722.9.1 Historische Entwicklung ......................................................... 1722.9.2 Inhalt der Musterberufsordnung .............................................. 1722.10 InternationaleRegularienderICH ..................................... 174

3 Vorbereitung einer klinischen Prüfung ................................ 184Charlotte Herlinger

3.1 EtablierungvonqualitätssicherndenVerfahren ................ 1843.1.1 Risikobasiertes Qualitätsmanagement ..................................... 1843.1.2 Risikobasierter Monitoringplan ............................................... 1853.2 Prüfungsdokumente .............................................................. 1853.2.1 Standard Operating Procedures (SOP) .................................... 1853.2.2 Prüferinformation .................................................................... 1963.2.3 Prüfplan ................................................................................... 1983.2.4 Patienteninformation, Informed-Consent-Formular ................ 2163.2.5 Prüfbogen (Case Record Form, Case Report Form) ............... 2203.2.6 Prüfungsordner ........................................................................ 2233.3 Prüfmedikation ...................................................................... 2323.3.1 Definition ................................................................................. 2323.3.2 SOP für die Prüfmedikation .................................................... 2323.3.3 Herstellung und Abgabe der Prüfmedikation .......................... 233

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Inhalt

3.3.4 Etikettierung ............................................................................ 2343.3.5 Verpackung .............................................................................. 2373.3.6 Drug Accountability ................................................................ 2373.3.7 Handhabung der Prüfmedikation............................................. 2383.4 RandomisierungundEntblindung ...................................... 2403.4.1 DefinitionRandomisierung ..................................................... 2403.4.2 Randomisierungsverfahren ...................................................... 2403.4.3 Verfahren zur Entblindung ...................................................... 2413.4.4 Vorgehen bei notwendiger Entblindung .................................. 2433.5 PersonenundInstitutionen,diediePrüfung

durchführenundkontrollieren ............................................ 2443.5.1 Bestimmung des Monitors ...................................................... 2443.5.2 Bestimmung einer CRO .......................................................... 2443.5.3 Selektion der Prüfer ................................................................. 2443.6 RegulatorischeVoraussetzungenvorBeginneiner

klinischenPrüfung ................................................................ 2443.6.1 Probandenversicherung ........................................................... 2453.6.2 Beantragen einer EudraCT-Nummer ....................................... 2463.6.3 Genehmigung der klinischen Prüfung ..................................... 2473.6.4 Bewertung durch die Ethikkommission .................................. 2553.6.5 WeitereAnzeigepflichten ........................................................ 264

4 Durchführung: Prüfärzte/Studienteam und Prüfzentren in Klinik/Praxis – derzeitig sowie zukünftig „risikobasiert“ ..... 270

Reinhild Eberhardt

4.1 VorbemerkungundÜbersichtzuklinischenPrüfungenmitAM/MP ............................................................................ 270

4.1.1 Prüfer, Hauptprüfer, Prüfgruppe/Studienteam am Prüfzentrum 2724.1.2 Arten von Prüfzentren (Prüfstellen) ........................................ 2734.1.3 Prüfer(Investigator):Auswahl,Qualifikation,Bewertung

durch EK ................................................................................. 2754.1.4 Selektions-Kriterien von Prüfzentren, „Machbarkeits-

Analyse“ und Eignung/Motivation von Prüfern ..................... 2814.1.5 Aufgaben Prüfer und Prüfgruppe/Studienteam ....................... 2854.1.6 Fehler bei der Selektion von Prüfer/Prüfzentrum.................... 2894.1.7 Zusätzliche Prüfzentren nach Prüfungsbeginn/

Prüferwechsel – relevante Änderungen ................................... 2904.2 VorbereitungderklinischenPrüfunginPrüfzentrum/

Prüfstelle–derzeitigundzukünftig .................................... 291

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Inhalt

4.2.1 Kontakte/Zusammenarbeit Prüfer, Prüfungsteam, Monitor, ggf. KKS, Site-Management-Organization (SMO) ................. 291

4.2.2 Zeitplanung derzeit gemäß AMG – sowie zukünftig durch Verordnung (EU) Nr. 536/2014, 4. AMGÄndG – Kurzübersicht 295

4.2.3 Vor-Check in der Prüfstelle und relevante Dokumente .......... 2974.2.4 KerndokumentPrüfplanundScientificAdvice ....................... 2984.2.5 Selektionsbesuch bei Prüfzentren (Pre-Study Visit) und

Zentrumsunterlagen ................................................................. 3004.2.6 Prüferverträge, Honorare ......................................................... 3024.2.7 Zusammenarbeit Prüfer mit Hausärzten/anderen

Abteilungen/Follow-up ........................................................... 3054.2.8 Prüfertreffen zu Prüfungsbeginn ............................................. 3064.2.9 Organisation im Prüfzentrum: Von Anfrage des Sponsors bis

Initiation Visit .......................................................................... 3074.2.10 Start am Prüfzentrum: Prüfung gemäß derzeitiger oder

zukünftiger Rechtslage? ......................................................... 3084.3 RekrutierungundAufklärungvonPrüfungsteilnehmern 3104.3.1 Motivation von Prüfungsteilnehmern ...................................... 3114.3.2 Strategien zur Teilnehmerrekrutierung, Screening-Listen ..... 3124.3.3 Aufklärung und Einwilligung von Prüfungsteilnehmern

bzw. rechtlichen Vertretern: Erwachsene/Kinder, Nichteinwilligungsfähige, Notfälle ......................................... 315

4.3.4 Aufklärung/Einwilligung bezüglich Datenschutz, pseudonymisierte Daten ......................................................... 317

4.3.5 Aufklärungsgespräch und Obliegenheiten der Prüfungsteilnehmer/rechtlichen Vertreter ................................ 318

4.3.6 Herausforderung: Prüfungen bei Kindern gemäß PIP (EU-Kinderarzneimittel-Verordnung) ..................................... 320

4.4 KlinischePrüfungenmitBesonderheiten ........................... 3224.4.1 Prüfungen mit zusätzlicher Anwendung von Strahlen (z. B.

in der Onkologie) ................................................................... 3224.4.2 Prüfungen mit Betäubungsmitteln ........................................... 3224.4.3 Risikobasierte Anforderungen bei wissenschaftsgesponserten

klinischen Prüfungen (IIT) als minimalinterventionelle Prüfungen ................................................................................ 322

4.5 BesonderheitenvonklinischenPrüfungeninderOnkologie 324Klaus Dommisch

4.5.1 Klinische Prüfungen ................................................................ 3254.5.2 Klinische Studien – nichtinterventionelle Studien (NIS)

in der Onkologie ...................................................................... 329

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Inhalt

4.5.3 Therapieoptimierungsstudien (TOP) ....................................... 3304.5.4 Allgemeine Beschreibung zur Situation bei der klinischen

Forschung in der Onkologie aus akademischer Sicht (national/international) ............................................................ 331

4.5.5 Versorgungsforschung in der Onkologie ................................. 3324.5.6 Gesundheitspolitische Festlegungen zur Förderung von

klinischen Prüfungen und klinischen Studien in der Onkologie, Registerdaten ........................................................ 333

5 Management und Monitoring klinischer Prüfungen – risikobasiert, gemäß ICH-GCP- Addendum, Verordnung (EU) Nr. 536/2014 ............................................ 338

Reinhild Eberhardt

5.1 VorbemerkungundÜberblickzuICH-GCP-Addendum,Verordnung(EU)Nr.536/2014 ............................................. 338

5.1.1 ICH-GCP-Addendum, Verordnung (EU) Nr. 536/2014, 4. AMGÄndG .......................................................................... 338

5.1.2 Klinische Prüfungen mit AM, MP, NON-AMG-/NON-MPG-Prüfungen ...................................................................... 340

5.1.3 Exkurs: Abgrenzung „Klinische Prüfung“ zu „Nichtinter-ventionellen klinischen Studien“ (NIS), Register-Studien/Versorgungsforschung mit Monitoring ................................... 341

5.1.4 Monitoring klinischer Prüfungen gemäß GCP, risikobasiert – on-site/zentral .......................................................................... 345

5.1.5 Methoden und Anforderungen beim Monitoring (on-site/zentral) ..................................................................................... 348

5.1.6 Risikobasiertes Qualitätsmanagement des Sponsors/CRO – Inhalte ..................................................................................... 351

5.1.7 Monitoring (on-site/zentral) und SDV – Basiswissen ............. 3525.2 MonitoringalsQualitätsmanagementgemäßGCP:

on-siteund/oderzentral ........................................................ 3545.2.1 Monitoringplan ........................................................................ 3555.2.2 Pre-Initiation/Pre-Study Visit .................................................. 3565.2.3 Study Initiation Visit/Einführungsbesuch und First Patient In

(FPI) ........................................................................................ 3575.2.4 Essentielle Dokumente im Prüfzentrum: Investigator File

inkl. Prüfplan ........................................................................... 3605.2.5 Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern im Zentrum/

Pre-Screening, Ausgabe von Prüfmustern ............................... 362

10

Inhalt

5.2.6 FirstPatientInanderPrüfstelleundIdentifizierungsliste ...... 3635.3 On-Site-MonitoringwährendderPrüfung,

Monitoring-Reports .............................................................. 3655.3.1 Monitoring-Frequenz – risikoadaptiert, Co-Monitoring ......... 3655.3.2 Organisation der Monitorbesuche vor Ort ............................... 3675.3.3 Erster Monitorbesuch nach First Patient In ............................. 3685.3.4 On-Site-Monitorbesuche: Checkliste ...................................... 3695.3.5 Methodikder(risikobasierten)Datenverifizierung(SDV)/

kritische Daten/direkte Einsichtnahme in Quelldaten, Datenschutz ............................................................................. 373

5.3.6 Datenschutz: „Pseudonymisierte“ Daten im CRF – Weitergabe 3775.3.7 Überprüfung der Einwilligungserklärungen (Informed

Consent) .................................................................................. 3785.3.8 Kontrolle der erhobenen Daten im CRF/Datenanalyse zentral 3795.3.9 Safety-Parameter (AE, SUSAR) und Kontrolle der Laborwerte 3825.3.10 Datenmängel im CRF, Query-Prozess, Protokollabweichung 3875.3.11 Überwachung der Handhabung der Prüfpräparate (IMP),

Accountability/Compliance .................................................... 3925.3.12 Monitoring-Report und Nachbearbeitung ............................... 3935.3.13 Telefonische Monitorkontakte ................................................. 3945.3.14 Organisationshilfen für das Prüfzentrum/Checkliste ............. 3945.3.15 Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen, Audits

im Zentrum ............................................................................. 3955.3.16 Abschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit) – regulär/Abbruch 3965.3.17 Archivierung der Essentiellen Dokumente im Investigator File 3995.3.18 Fehler beim Monitoring .......................................................... 4015.4 „ZentraleArbeiten“vonProjektmanagern/Monitoren/

CRAundzentralisiertesMonitoring ................................... 4035.4.1 Zentrales Monitoring durch interdisziplinäres Team „off-site“ 4035.4.2 Zweite CRF-Kontrolle als Safety-Check ................................ 4045.4.3 Wesentliche Änderungen der eingereichten Unterlagen/

genehmigten Zentren .............................................................. 4045.4.4 Status-Reports/Kontrolle des Fortgangs der Prüfung .............. 4055.4.5 Listing von Protokollverletzungen/Valid Statement für

Auswertungsbesprechung ........................................................ 4065.4.6 Führen des Trial Master Files bei Sponsor/CRO .................... 4075.4.7 MeldeverpflichtungendesSponsorsfürdieDurchführung

klinischer Prüfungen ............................................................... 4075.4.8 Kommunikation zwischen Prüfzentrum und Sponsor ............. 4085.4.9 Kostenaspekte – Budgetierung, Prüferhonorare, Outsourcing 411

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Inhalt

5.5 OrdnungsgemäßerGebrauchderPrüfpräparate(IMP)/DrugAccountabilitydurchMonitorundPrüfzentrum ..... 415

5.5.1 Ausgabe der Prüfprodukte von Sponsor an Prüfstelle und Drug Accountability ................................................................ 416

5.5.2 Rekonstitution von Prüfmedikation an der Prüfstelle ............. 4185.5.3 Verlängerung des Verfalldatums auf dem Etikett .................... 4185.5.4 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren –

möglich? .................................................................................. 4185.5.5 Verblindung, Randomisierung von Prüfmedikation,

Notfallkuverts .......................................................................... 4195.6 Managementvon(multinationalen/internationalen)

Multizenterprüfungen,OutsourcinganCRO, Co-Sponsoring ...................................................................... 421

5.6.1 Vereinheitlichung durch neue Verordnung (EU) Nr. 536/2014 zu klinischen Prüfungen mit AM, neue Verordnungen zu klinischen Prüfungen mit MP ..................... 421

5.6.2 Steuerung des multinationalen Projekts durch Projektleiter/Lead-Monitor/CRA ................................................................ 422

5.6.3 Risk-Management ................................................................... 4255.6.4 Kommunikation durch Prüfertreffen, Meetings, Telefon-/

Video-Konferenzen ................................................................. 4255.6.5 Schlüsselbereiche zum Erfolg einer klinischen Prüfung ........ 4265.6.6 Datenbanksysteme zur Projektverwaltung .............................. 4275.6.7 Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen inkl.

Datenmanagement/Biometrie und Subcontractor/CRO ......... 4275.7 Abschluss/AbbruchderGesamtprüfung,Meldungen,

Archivierung ......................................................................... 4305.7.1 Meldungen zum Prüfungsende durch Sponsor ....................... 4305.7.2 Honorierung von Prüfärzten in Praxis/Klinik, Abrechnung .... 4315.7.3 Analysis Meeting, biometrische Auswertung und

Abschlussbericht ..................................................................... 4335.7.4 Abschluss der Gesamtprüfung ............................................... 4335.7.5 Archivierung der Essentiellen Dokumente bei Sponsor/CRO

und Prüfzentrum ...................................................................... 4345.7.6 Publikation in Studienregistern ............................................... 4365.7.7 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle – risikoadaptiert .......... 436

12

Inhalt

6 Problemmanagement, Problemfelder, Fehlverhalten ........... 440Reinhild Eberhardt

6.1 „Flaschenhals“Patientenrekrutierung ................................ 4406.2 Prüfplan-ProblempunkteundCheckliste ........................... 4416.3 SchwierigkeiteninderPrüfstelle ......................................... 4426.4 MangelndeCompliancevonPrüfungsteilnehmern ............ 4446.5 FehlerhafteCRF/Drop-outs .................................................. 4456.6 FehlverhaltenbeiPrüfern/Betruginklinischen

Prüfungen ............................................................................... 446

7 Qualifikationen von Monitor/CRA, Projektleiter, Prüfer, Study Nurse ...................................................................... 450

Reinhild Eberhardt

7.1 QualifikationvonMonitor/CRA .......................................... 4507.2 AusbildungvonMonitor/CRA,Projektleiter,

StudyNurseinStudienzentralen ......................................... 4517.3 WeiterbildungvonMonitorundvonPrüfarzt,

Studienteam/Prüfgruppe ...................................................... 453

8 Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen ................... 456Charlotte Herrlinger, Susanne Kienzle-Horn

8.1 Definitionen ............................................................................ 4568.1.1 Unerwünschtes Ereignis – Adverse Event (AE)...................... 4568.1.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) – Adverse Drug

Reaction (ADR) ....................................................................... 4578.1.3 Vom „unerwünschten Ereignis“ zur „unerwünschten

Arzneimittelwirkung“: Der Begriff der Kausalität .................. 4588.1.4 Schwerwiegend: „serious“ und „severe“ ................................. 4618.1.5 Expectedness ........................................................................... 4628.2 VomSAEzumSUSAR .......................................................... 4628.3 Entblindung ........................................................................... 4648.3.1 Notfallentblindung .................................................................. 4648.3.2 Entblindung zu Meldezwecken ............................................... 4648.4 Dokumentations-undMeldeverpflichtungenin

Deutschland ............................................................................ 4658.4.1 VerpflichtungendesPrüfersbzw.derPrüfstelle ...................... 465

13

Inhalt

8.4.2 VerpflichtungendesSponsors ................................................. 4678.4.3 MeldeverpflichtungderzuständigenBundesoberbehörde ...... 4728.5 MängelbeiderDokumentationvonAEundSAE .............. 4728.6 Zusammenfassung ................................................................. 473

9 Qualitätssicherung in der klinischen Prüfung ...................... 478Charlotte Herrlinger

9.1 Definitionen ............................................................................ 4789.1.1 Qualitätssicherung und risikobasiertes Qualitätsmanagement 4789.1.2 Quality Control ........................................................................ 4809.1.3 Quality Assurance ................................................................... 4809.2 DurchführungderQualitätssicherung ................................ 4819.2.1 Quality Control ........................................................................ 4819.2.2 Quality Assurance ................................................................... 4909.3 WeitereQualitätssicherungsmaßnahmen ........................... 497

10 Grundlagen der Planung und Auswertung klinischer Prüfungen sowie des Datenmanagements .......... 501

Andreas Völp

10.1 WozuklinischePrüfungen? .................................................. 50210.2 GrundprinzipienderStudienplanung ................................. 50510.2.1 DefinitiondesStudienzielsundderZielparameter ................. 50510.2.2 Aussagefähigkeit von Studiendaten – Aspekte der

Datenqualität ........................................................................... 50710.2.3 Grundlegende Studiendesigns ................................................. 50910.2.4 Prüfung auf Überlegenheit, Nichtunterlegenheit oder

Äquivalenz .............................................................................. 51110.2.5 Verblinden – wie und wozu? ................................................... 51410.2.6 Randomisierung ...................................................................... 51610.2.7 Analyse-Populationen ............................................................. 51710.2.8 Besonderheiten bei Multizenterstudien ................................... 52010.2.9 Adaptive Studiendesigns ......................................................... 52110.3 GrundlagenderBiostatistik ................................................. 52310.3.1 Was leistet Statistik bei klinischen Prüfungen? ....................... 52310.3.2 Grundbegriffe deskriptiver Statistik ........................................ 52310.3.3 Grundlagen der Hypothesenprüfung ....................................... 52510.3.4 Sicherheit statistischer Aussagen (α- und β-Fehler,

Teststärke,p-Wert,Signifikanz) .............................................. 526

14

Inhalt

10.3.5 KonfidenzintervalleundteststatistischeVerfahren ................. 52810.3.6 Probleme der Mehrfach-Testung (multiples Testen) ............... 53010.3.7 Umgang mit fehlenden Werten ................................................ 53210.3.8 Grundlagen der statistischen Fallzahlplanung ......................... 53410.4 KlinischesDatenmanagement–Aufgabenund

Grundlagen ............................................................................ 53710.4.1 Aufgaben des klinischen Datenmanagements als

Schnittstelle zwischen Studiendurchführung und -auswertung 53710.4.2 „Aufsetzen“ eines Projekts ...................................................... 53710.4.3 CRF-Tracking und Datenerfassung bei papierbasierter und

elektronischer Dokumentation ................................................ 53910.4.4 Elektronische CRF aus der Perspektive des Monitorings ....... 54210.4.5 Datensäuberung ....................................................................... 54410.4.6 Medizinische Codierung ......................................................... 54610.4.7 Maßnahmen zur Qualitätssicherung ........................................ 54710.4.8 IdentifizierungvonPrüfplanverletzungen,

Auswertungsbesprechung ........................................................ 54810.4.9 Schließen der Datenbank, Datentransfer zur Biometrie .......... 54910.5 MethodischeGrundlagendesrisikoadaptierten

QualitätsmanagementsbeiklinischenPrüfungen .............. 55010.5.1 Hintergrund ............................................................................. 55010.5.2 Risikoidentifizierung ............................................................... 55210.5.3 Risikobewertung ...................................................................... 55210.5.4 Risikosteuerung ....................................................................... 55510.5.5 Fazit ......................................................................................... 556 Abkürzungen ................................................................................. 560Glossar........................................................................................... 565Sachverzeichnis ............................................................................. 579

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Geleitwort

Für die Zulassung neuer Arzneimittel sind klinische Prüfungen unerläss-lich. Sowohl der europäische wie auch der nationale Gesetzgeber, aber auch die Sponsoren klinischer Prüfungen stellen hohe Anforderungen an die Qualität bei der Planung, Durchführung, Auswertung und Berichterstat-tung klinischer Prüfungen. Nur wenn die Daten in klinischen Prüfungen korrekt erhoben und berichtet wurden und dies in Inspektionen zweifels-frei nachvollzogen werden kann, werden diese Daten für die Zulassung von Arzneimitteln akzeptiert. Für eine erfolgreiche klinische Prüfung ist das reibungslose Zusammenspiel von Sponsoren, Prüfern und ihren Teams wie auch Monitoren essenziell. Während moderne IT-Tools eine schnellere und z. T. einfachere Erfassung und Verarbeitung von prüfungsrelevanten Daten ermöglichen, erzeugen diese aber auch neue Fragestellungen und „Fallstri-cke“, z. B. im Studienmanagement. Die zunehmende Komplexität klinischer Prüfungen macht deren Durchführung und Monitoring daher zunehmend schwieriger. Als eine Option zur Handhabung dieser steigenden Komple-xität wurden in den letzten Jahren vermehrt risikobasierte Ansätze sowohl bei der Durchführung als auch beim Monitoring etabliert. Diese finden sich u. a. im Addendum der Note for Guidance on Good Clinical Practice und in der 2014 veröffentlichten EU-Verordnung Nr. 536 zu klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln, die die regulatorischen Verfahren bei der Genehmigung und Überwachung klinischer Prüfungen in Deutschland deutlich verändern wird. Besonders während der Übergangszeit der bishe-rigen rechtlichen Grundlagen und der durch die EU-Verordnung geltenden Regeln sind profunde Kenntnisse beider Regularien unerlässlich. Auch in der nationalen Gesetzgebung ergeben sich durch die EU-Verordnung Än-derungen, die mit dem 4. Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften bereits implementiert wurden und die zeitgestaffelt zur Anwendung kommen. Die vorliegende nunmehr 7., überarbeitete und aktualisierte Auflage des Handbuchs nimmt sich besonders der neuen regulatorischen Aspekte an ohne die bestehenden Regularien außer Acht zu lassen. Neben den euro-päischen Normen wie der Richtlinie 2001/20 und der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 werden auch die relevanten nationalen derzeitigen und zukünftigen Vorschriften im Arzneimittelgesetz (AMG), der GCP-Ver-ordnung und im Bundesdatenschutzgesetz adressiert. Ein eigenständiges Kapitel zu den Grundlagen der Planung und Auswertung klinischer Prü-fungen sowie des Datenmanagements setzt sich zusätzlich mit den Kon-zepten und Methoden des risikobasierten Qualitätsmanagements ausei-nander.

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Ich wünsche allen Leserinnen und Lesern bei der Lektüre des Handbuchs und der anschließenden Umsetzung in die Praxis alles Gute und viel Erfolg.

Bonn, im Dezember 2017

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas SudhopLeiter der Abteilung Wissenschaftlicher ServiceBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn

Geleitwort

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Die Verfasser

Dr. med. Reinhild Eberhardt ist Fachärztin für klinische Pharmakolo-gie sowie Fachärztin für Labormedizin. Sie begann ihre medizinische Laufbahn an der Ludwig-Maximilians-Universität, München mit wis-senschaftlicher Arbeit/Lehrtätigkeit sowie als Klinikärztin in der Inne-ren Medizin mit eigener Prüfarzterfahrung. Anschließend, nach einigen Jahren leitender Tätigkeit in einer internationalen CRO, gründete und leitete sie das „Pharmalog Institut für klinische Forschung“ in München, eine europaweit tätige Full-Service-CRO. Sie hat umfangreiche eigene Erfahrung in Prüfplanentwicklung, Planung, Leitung, Durchführung/Mo-nitoring und Auswertung/Berichterstattung von ca. 300 nationalen und internationalen klinischen Prüfungen/Studien der Phasen II bis IV aller wichtigen Indikationsgebiete, in Zusammenarbeit mit internationalen und nationalen Pharmafirmen und mit „Meinungsbildnern“. 2007 gründete sie das Unternehmen „Dr. Eberhardt Clinical Research“ in München als Service Provider für Support und Beratung zu allen Tei-len von klinischen Prüfungen/Studien von „A bis Z“ für Pharmaunter-nehmen, CRO, Kliniken sowie für Weiterbildungskurse zu klinischen Prüfungen mit (zertifizierten) GCP-Prüferkursen (gemäß Vorgaben der BÄK/Ethikkommissionen) und mit GCP-Kursen für alle Mitarbeiter in klinischen Prüfungen bei Pharma, CRO, KKS.Durch ihre regelmäßige Tätigkeit als Kursleiterin/Referentin in GCP-Prü-ferkursen in vielen (Uni-)Kliniken, KKS sowie mit Kursen zu klinischen Prüfungen/Studien bei Pharma, CRO sowie ihre Mitarbeit in klinischen Prüfungen und in medizinischen Fachverbänden, ist sie up to date in al-len derzeitigen und geplanten neuen Anforderungen und Problemberei-chen bei klinischen Prüfungen/Studien in Deutschland und der EU (neue EU-Verordnungen) und sie gibt ihr breites Fachwissen in Kursen und Fachbüchern weiter. Ihre langjährige praktische und wissenschaftliche Erfahrung in klinischen Prüfungen/Studien finden ihren Niederschlag in über 80 Publikationen. Kontaktdaten: www.eberhardt-clinical-research.de, E-Mail: reb@eberhardt-clinical-research.de

Dr. med. Charlotte A. Herrlinger hat Medizin und Psychologie studiert und ist Fachärztin für Anästhesie und Intensivmedizin sowie für Klini-sche Pharmakologie. Sie besitzt das Diplom der Deutschen Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e. V. (DGPharMed) und ist Fellow of the Faculty of Pharmaceutical Medicine of the Royal Colleges of Physicians of the United Kingdom (FFPM). In der Fachgesellschaft DGPharMed

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Die Verfasser

engagierte sie sich viele Jahre als Vorstandsmitglied für Weiterbildung sowie als Mitglied in der DGPharMed-Weiterbildungskommission und der DGPharMed-Prüfungskommission. Weiterhin ist sie seit langer Zeit Referentin bei den von der DGPharMed angebotenen Fortbildungssemi-naren.Dr. Herrlinger begann ihre klinische Laufbahn am Institut für Anästhe-siologie an der Universität Erlangen, wo sie während ihrer Facharztaus-bildung praktische Erfahrungen in der Patientenbehandlung in vielen medizinischen Fachgebieten sammeln konnte. Nach Beendigung einer Forschungsarbeit über Schmerzrezeptoren am Institut für Pharmakolo-gie war sie in der pharmazeutischen Industrie (Heumann-Pharma, später Searle, Nürnberg sowie Synthelabo, Puchheim bei München) als Medical Director Germany bzw. Director International Clinical Research für die Planung, Durchführung und Auswertung nationaler und internationaler klinischer Studien der Phasen I bis IV verantwortlich. Anschließend hat-te Dr. Herrlinger als Vice President Clinical Pharmacology Europe die Leitung der Forschungsklinik (109 Betten) und der klinischen Labors bei AAI Deutschland in Neu-Ulm inne. Die Weiterbildung zum Facharzt für Klinische Pharmakologie absolvierte sie am Institut für Klinische Phar-makologie des Dr. Margarete Fischer-Bosch-Instituts in Stuttgart, wo sie den Funktionsbereich Klinische Entwicklung leitete. Als Geschäftsbe-reichsleiterin bei der Nets Healthcare in München war Dr. Herrlinger für die Implementierung von neuen Kommunikationssystemen für den me-dizinischen Bedarf mittels innovativer Medien verantwortlich. Bei dem Biotechnologie-Unternehmen 4SC in Martinsried bei München war sie für den Aufbau einer medizinischen Abteilung verantwortlich, die sie als Vice President Medicine ca. sieben Jahre leitete. Im März 2010 gründete sie die Beratungsfirma CTA-H Consulting Training Audits Dr. Herrlinger. Seitdem ist ihr beruflicher Schwerpunkt die Durchführung von Prüfarzt-kursen für Academic Sites (und Schwerpunktkrankenhäuser) sowie für niedergelassene Prüf ärzte. Weiterhin ist sie als Consultant für Firmen der pharmazeutischen Industrie, Biotechnologie-Unternehmen und Auftrags-forschungsinstitute tätig und übernimmt selektiv auch Management-Auf-gaben. Kontaktdaten: E-Mail: charlotte.herrlinger@gmx.de

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Gastautoren

Prof. Dr. med. Klaus Dommisch ist Facharzt für Chirurgie, mit Schwer-punkt Onkologische Chirurgie. Er hatte diverse leitende Funktionen als Chefarzt inne und hat die interdisziplinären Tumorkonferenzen der Uni-versität Rostock initiiert und geleitet. Als Chefarzt sowie als Prüfarzt bzw. Leiter klinischer Prüfungen war er hauptsächlich in onkologischen In-dikationen für die Durchführung zahlreicher Prüfungen verantwortlich.2011 bis 2015 war er Leiter des Onkologischen Zentrums und Leiter des Studienzentrums an den HELIOS Kliniken Schwerin. Unter seiner Leitung wurde dort das Onkologische Zentrum aufgebaut (und von der Deutschen Krebsgesellschaft (OnkoZert) zertifiziert und rezertifiziert). Im Studienzentrum wurden unter seiner Leitung und unter Einbeziehung von über 40 qualifizierten Prüfärzten, mit regelmäßiger Durchführung von GCP-Prüferkursen, zahlreiche, vornehmlich onkologische Studien/klinische Prüfungen der Phasen II bis IV einschließlich Teilnahmen an multinationalen Prüfungen erfolgreich durchgeführt. Seit 2016 ist er Ge-schäftsführender Vorstand der Krebsgesellschaft M-V e. V. und wissen-schaftlicher Berater zu klinischen Prüfungen/klinischen Studien. E-Mail: k.dommisch@krebsgesellschaft-mv.de

Dr. Susanne Kienzle-Horn begann 1990, nach Abschluss ihres Studiums der Humanmedizin und der Informatik, ihre Tätigkeit in der Pharmain-dustrie. Nach verschiedenen Positionen in Pharmaunternehmen und CRO gründete sie 2001 die Firma SCRATCH Pharmacovigilance GmbH, die Dienstleistungen in allen Bereichen der Pharmakovigilanz anbietet. Daneben engagiert sie sich mit zahlreichen Seminaren und Workshops für die Fort- und Weiterbildung in ihrem Fachgebiet und war von 2015 bis 2017 Vorsitzende der DGPharMed. Kontaktdaten: www.scratch- pv.com, E-Mail: s.kienzle@scratch-pv.com

Dr. Andreas Völp, Dipl.-Psych., ist seit 1982 mit klinischen Prüfungen befasst und arbeitet seit 1996 als unabhängiger Consultant in den Bereichen Biome-trie und Datenmanagement sowie als Auditor und Medical Writer. Kontakt-daten: Psy Consult Scientific Services, E-Mail: andreas.voelp@psy-consult.de

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Danksagungen

Reinhild Eberhardt

Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Mann, Dr. med. Claus Ko-ri-Lindner (KoLi – Medizinisch-Wissenschaftlicher Service, München), der seit der 5. Auflage dieses Fachbuches mit großem Einsatz seine lang-jährige Erfahrung in der Arzneimittelforschung sowie aus seiner Tätig-keit in der pharmazeutischen Industrie und in Fachverbänden, auch in die 7. Auflage mit den vielen neuen Regularien, eingebracht und kritisch geprüft hat.Dann möchte ich Prof. Klaus Dommisch, Geschäftsführender Vorstand der Krebsgesellschaft M-V, ganz herzlich danken, der sein Expertenwis-sen als studienerfahrener Onkologe und als Leiter eines großen Studien-zentrums mit 40 Prüfärzten, in das Buchkapitel „Besonderheiten von kli-nischen Prüfungen in der Onkologie“ eingebracht und in der 7. Auflage gemäß den aktuellen Herausforderungen erweitert hat. Nicht zuletzt gilt mein besonderer Dank auch meinem langjährigen Ko-autor und Partner in vielen gemeinsamen Studien/klinischen Prüfungen, Dr. Andreas Völp, der seit der 4. Auflage sein Expertenwissen aus seiner langjährigen, täglichen Praxis in klinischen Prüfungen/Studien zu biome-trischer Planung/Auswertung, Datenmanagement, eCRF, mit den aktuel-len Neurungen bei EDC, in der 7. Auflage wieder zur Verfügung stellt.

Charlotte Herrlinger

Zunächst möchte ich mich recht herzlich bei meiner Gastautorin, Dr. med. Dipl.-Inf. Susanne Kienzle-Horn, SCRATCH Pharmacovigi lance GmbH in Butzbach, bedanken, die maßgeblich an der Überarbeitung des Kapi-tels „Arzneimittelsicherheit in der klinischen Prüfung“ beteiligt war und hierbei ihr profundes Wissen auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz ein-gebracht hat.Mein Dank gilt auch Dr. med. Bruno Dietrich, Medical Director bei Gly-cotype in Berlin-Buch, mit dem ich viele Jahre im CRO-Geschäft sowie in der pharmazeutischen Industrie zusammengearbeitet habe. Er hat die kritische Durchsicht der von mir verfassten Kapitel übernommen und mir wertvolle Hinweise gegeben. Auch an meinen Mann, Prof. Dr. med. Axel Herrlinger, geht ein herzliches Dankeschön für das Korrekturlesen und sein Verständnis, das er mir auch bei der zeitintensiven Überarbeitung der 7. Auflage des Buches wieder entgegengebracht hat.

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Einführung

Randomisierte klinische Prüfungen (Randomized Controlled Trials – RCT) mit Arzneimitteln und Medizinprodukten sind der „Goldstandard“ und in ihrer Bedeutung für den Fortschritt in der Medizin aufgrund der vielfältigen Vorteile unumstritten. Nur durch systematische klinische Forschung – an der viele Mitarbeiter beteiligt sind aus Pharma, CRO, Kliniken, Praxen, KKS – wird eine evidenzbasierte Diagnostik und The-rapie in der Medizin, sowohl für Zulassungszwecke als auch für evidenz-basierte Leitlinien sichergestellt.Eine neue Herausforderung, sowohl für Sponsoren als auch für Prüfer (Investigator) von klinischen Prüfungen, stellt die Implementierung der neuen EU-Verordnung 536/2014 zu klinischen Prüfungen mit Arzneimit-teln dar. Sie dient der Harmonisierung der Genehmigungsverfahren in der EU mittels Implementierung eines EU-Online-Portals.Diese EU-V 536/2014 ist zwar schon in Kraft, soll aber erst 2019 wirk-sam werden und dann die derzeit gültige EU-Direktive 2001/20, mit einer weiteren Übergangsfrist, in der beide Rechtslagen parallel gültig sind, ablösen. Neu in der EU-Verordnung sind die nun enger gefasste Definiti-on „Klinische Prüfung“ mit spezifischen Kriterien und der weitergefass-te Oberbegriff „Klinische Studien“. Diese neue EU-Verordnung wurde durch die zunehmende Globalisierung in der Arzneimittelforschung, die zunehmende Komplexität der Prüfungen und die neuen technologischen Möglichkeiten nötig. Weiterhin neu und sehr relevant ist auch das Addendum zu ICH-GCP (ICH E6(R2)), vom November 2016, das zusätzliche Anforderungen an Sponsor und Prüfer vorgibt, mit dem Schwerpunkt „Risikobasiertes Qua-litätsmanagement und Monitoring“.Das Kernelement klinischer Prüfungen/Studien ist das Arbeiten nach der Good-Clinical-Practice-Leitlinie (GCP-Guidance) – einer breit angeleg-ten Leitlinie des International Council for Harmonisation für die Regio-nen Europa, USA, Japan und neu Schweiz, Kanada. Sie legt seit Imple-mentierung in der EU (CPMP/ICH/135/95) vor 20 Jahren internationale Standards für Planung, Vorbereitung, Durchführung und Auswertung für alle Studienbeteiligten wie Prüfärzte/Investigatoren, Sponsoren, Contract Research Organizations (CRO) inkl. Monitore/Clinical Research Associ-ates/Assistants (CRA), Biometriker, Datenmanager fest. Das neue Zau-berwort im Addendum heißt „risikobasiert“ mit einer völlig neuen Stra-tegie beim Qualitätsmanagement und Monitoring des Sponsors, inkl. bei SDV, und beginnt schon mit dem Studiendesign als Schlüsseldokument.

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Einführung

Die Aus- und Fortbildung von allen Prüfungsbeteiligten bei Sponsor, CRO, KKS und in den Prüfzentren, insbesondere von Prüfärzten/Stu-dienteam und Monitoren/CRA bezüglich gesetzlicher, ethischer, prakti-scher und administrativer Aspekte sowie grundlegenden Konzepten der Biometrie und klinischer Pharmakologie sind essenziell für den Erfolg jeder klinischen Prüfung.Die neuen Anforderungen durch die neue EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen mit AM (und zwei neuen EU-V zu MP) spiegeln sich auch in den Anforderungen der Bundesärztekammer/Ethikkommissionen vom Oktober 2016 zur Weiterbildung von Prüfärzten/Prüfergruppe bezüglich neuer Inhalte der diversen GCP-Prüferkurse wider.Neben dieser formalen Qualifikation für alle Ärzte, die als Prüfarzt ver-antwortlich an klinischen Prüfungen mitarbeiten und für das Prüferteam, sind die praktische Kompetenz und Erfahrung auch in der Teilnehmerre-krutierung/-motivation und in der sicheren Durchführung im jeweiligen Indikationsgebiet entscheidend, ebenso wie die Qualifikation aller Mitar-beiter beim Sponsor, besonders auch des Monitors/CRA.Der Erfolg (oder Misserfolg) einer klinischen Prüfung hängt – nach Er-halt der Genehmigung – ab von einem durchdachten und praktikablen Prüfplan, von den „richtigen“ Prüfärzten/-zentren sowie geeigneten und motivierten Probanden bzw. Patienten in entsprechender Fallzahl pro Zeit einheit und von korrekter Durchführung am Zentrum mit validen Daten. Prüfärzte und Monitore – natürlich primär auch die Sponsoren – tragen somit die Verantwortung für das Gelingen und die Aussagekraft.In diesem Handbuch aus der Praxis für Studienerfahrene zur Aktualisie-rung und für „Einsteiger“ geben die Autoren – neben einer Übersicht über die relevanten derzeitigen und zukünftig gültigen Regularien – ihre langjährige und aktuelle praktische Erfahrung aus vielen klinischen Prü-fungen weiter, mit praktischen Tipps, auch zu Fehlerquellen und Vermei-dungsstrategien. Das wesentliche Ziel des gut strukturierten Fachbuches ist es die Mitarbeiter aus der klinischen Forschung/Prüfung bei Sponsor, CRO, Monitoren, Prüfärzten in Klinik und Praxis – in einem lockeren Lesestil – zu qualifizieren. Es gibt zwar etliche Weiterbildungsprogram-me, GCP-Kurse für Prüfer/Studienteam, jedoch nur wenige Nachschlage-werke oder Lehrbücher in deutscher Sprache, die sich mit der Kunst der klinischen Prüfung beschäftigen.

München, im Herbst 2017

Reinhild Eberhardt

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1 Die klinische Prüfung

Charlotte Herrlinger

Vorbemerkung zur aktuellen RechtslageDerzeit besteht in Bezug auf klinische Prüfungen in Deutschland eine sehr komplizierte Rechtslage.Durch die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln sind die Regeln für die Genehmigung, Durchfüh-rung und Überwachung europaweit verbindlich vorgegeben worden. Diese Verordnung ist 20 Tage nach Publikation im EU-Amtsblatt (die Publikation fand am 27.05.2014 statt) in Kraft getreten.Die EMA muss allerdings auf Basis eines unabhängigen Audit-Berichts der EU-Kommission und den Mitgliedstaaten die volle Funktionalität des EU-Portals und der Datenbanken als Voraussetzung für die Umset-zung der neuen Regularien bestätigen. Die Bestätigung muss sechs Mo-nate vor Anwendung der EU-Verordnung erfolgen.Die Funktionalität des EU-Portals hätte bis November 2015 bestätigt werden müssen, damit eine Anwendung bis Mai 2016 gewährleistet ge-wesen wäre. Da jedoch das EU-Portal zum Zeitpunkt der Drucklegung dieses Buches immer noch nicht funktionsfähig ist, besteht die Situ-ation, dass weiterhin noch einige Regelungen gültig sind, die mit der EU-Verordnung eigentlich aufgehoben werden sollten (z. B. Richtlinie 2001/20/EG und GCP-Verordnung, GCP-V).Am 16.06.2017 hat das EMA Management Board bekannt gegeben, dass sich die Entwicklung des neuen Portals erneut verzögert und die neue Verordnung frühestens 2019 in Kraft treten kann.Erschwerend kommt hinzu, dass selbst nach voller Funktionalität des EU-Portals noch Übergangsregelungen gelten, sodass noch einige Jahre kli-nische Prüfungen sowohl nach derzeitiger Rechtslage als auch nach den neu-en Bestimmungen durchgeführt werden können: Der Antragsteller kann noch• bis 18 Monate nach Bekanntmachung der Funktionalität den Antrag zur

Genehmigung der klinischen Prüfung nach Richtlinie 2001/20/EG stellen.• bis 42 Monate nach Bekanntmachung der Funktionalität die klinische

Prüfung nach Richtlinie 2001/20/EG durchführen.

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Kapitel 1

Mit dem Vierten Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und ande-rer Vorschriften (4. AMGÄndG), dessen Veröffentlichung im Bundes-gesetzblatt am 23.12.2016 erfolgte und das einen Tag nach der Verkün-dung, also am 24.12.2016, in Kraft getreten ist, wurden Anpassungen im Arzneimittelgesetz vorgenommen. Die Problematik besteht darin, dass Art. 1 dieser AMG-Novelle bereits am 24.12.2016 gültig wurde, Art. 2 aber erst mit Geltung der EU-Verordnung anzuwenden ist.

1.1 Definition „Klinische Prüfung“Die Definition der „Klinischen Prüfung“ wurde mit der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 geändert [Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG].Wurden früher die Begriffe „Klinische Prüfung“ und „Klinische Studie“ synonym verwendet, muss jetzt auf begriffliche Unterschiede geachtet werden.Im AMG § 4 Abs. 23 wurde der Begriff „Klinische Prüfung“ bzw. „Kli-nische Arzneimittelprüfung“ ursprünglich wie folgt definiert:„Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu er­forschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksam­keit der Arzneimittel zu überzeugen“.Es wurde eine Abgrenzung zum Begriff „Nichtinterventionelle Prü-fung“ vorgenommen, wobei unter „nichtinterventioneller Prüfung“ Fol-gendes zu verstehen war:„Untersuchungen, in deren Rahmen ‚Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diag­nose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungs­pflichtiges oder nach § 21a Absatz 1 genehmigungspflichtiges Arzneimit­tel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten An gaben für seine Anwendung.“ [19]Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 gilt für alle in der EU durchgeführten klinischen Prüfungen.

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Kapitel 2

Derzeitige Rechtslage

• Pflichten des Sponsors – Einhaltung von GCP – Beantragung des Genehmigungsverfahrens (Art. 9)

• Einwilligung der Prüfungsteilnehmer zur Überprüfung von persönli­chen Daten durch die zuständigen Behörden (Inspektionen) und die dazu ermächtigten Personen (Präambel 16)

• Verweis auf Richtlinie 95/46/EG (EU­Richtlinie zum Daten­ und Infor­mationsschutz) (Präambel 17)

• Gemeinschaftliche Überwachungsverfahren der Mitgliedstaaten für die Pharmakovigilanz (Präambel 18 und Art. 17)

• Anleitungen für Berichte zur Pharmakovigilanz (Art. 18)Die Kommission erstellt in Konsultation mit der EMA, den Mitglied­staaten und den betroffenen Parteien ausführliche Anleitungen für die Erstellung, Prüfung und Vorlage der Berichte über unerwünschte Er­eignisse/Nebenwirkungen.

• Bericht des Sponsors über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer ein­mal jährlich (Art. 17)

• Anforderungen an Prüfpräparate: – Herstellung nach der Guten Herstellungspraxis (Präambel 12 und

Art. 13) – Sachkundige Person (Art. 13) – Vorschriften für die Einfuhr von Prüfpräparaten (Art. 13) – Besondere Etikettierung der Prüfpräparate (Präambel 13) – Kennzeichnung nach Direktive 75/319/EWG (Art. 14) – Vereinfachte Bestimmungen für nicht kommerzielle klinische Prü­

fungen mit zugelassenen Substanzen (Präambel 14) – Prüfpräparate und ggf. die zu ihrer Verabreichung verwendeten Vor­

richtungen werden vom Sponsor kostenlos zur Verfügung gestellt (Art. 19)

Die EU­Verordnung 2012/0192 (Verordnung des Europäischen Parla­ments und des Rates über klinische Prüfungen mit Arzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG) stellte den Vorläufer der Verord­nung (EU) Nr. 536/2014 dar.

Die EU-Direktive von 2001 diente der Angleichung der Rechts- und Verwal-tungsvorschriften der EU-Mitgliedstaaten über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis für klinische Prüfungen. Sie musste von den Mitgliedstaa-ten in nationales Recht umgesetzt werden. Dies erfolgte in Deutschland im Juli 2004 mit der 12. Novellierung des AMG.

111

Wichtige Bestimmungen und Regularien

Zukünftige Rechtslage

2.5 Verordnung (EU) Nr. 536/2014 Die EU­Verordnung Nr. 536/2014 soll die Richtlinie 2001/20/EG erset­zen. Sie ist 20 Tage nach Veröffentlichung im EU­Amtsblatt (Publika tion war am 27.05.2014), also am 16.06.2014 in Kraft getreten.Die Bestimmungen der Verordnung werden jedoch frühestens sechs Mo­nate nach der vollen Betriebsbereitschaft des EU­Portals wirksam. Als vo­raussichtlicher Termin hierfür gilt nach derzeitigem Stand 2019 [18,19].Für die Antragstellung zur Genehmigung einer klinischen Prüfung gelten allerdings auch nach diesem Stichtag (volle Funktionalität des EU­Por­tals plus sechs Monate) noch Übergangsregelungen. Der Sponsor kann• bis 18 Monate nach Funktionsfähigkeit des EU­Portals einen Antrag

nach Richtlinie 2001/20/EG stellen.• bis 42 Monate nach Funktionsfähigkeit des EU­Portals die klinische

Prüfung nach Richtlinie 2001/20/EG durchführen (Art. 98 Abs. 2 der Verordnung).

Die EU­Verordnung gilt für alle klinischen Prüfungen, aber nicht für nichtinterventionelle Studien.Die wesentlichen Neuerungen sind ein EU­Genehmigungsdossier und eine EU­Datenbank mit zentralem Portal zur Antragstellung für klinische Prüfun­gen durch den Sponsor, woraus sich weitreichende Änderungen für das Pro­zedere von klinischen Prüfungen ergeben werden. Über das zentrale Portal der EU­Datenbank werden zukünftig die Einreichung, das Genehmigungs­verfahren, der Verlauf und die Beendigung einer klinischen Prüfung laufen.Neue Aspekte im Detail:• Mit der Direktive 2001/20/EG sollten die Verwaltungsvorschriften für

klinische Prüfungen in der EU vereinfacht und harmonisiert werden. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass die Harmonisierung nur z. T. verwirklicht wurde. Die Durchführung einer klinischen Prüfung in mehreren Mitgliedstaaten ist nach wie vor schwierig. Mit den neuen Verfahren zur Genehmigung klinischer Prüfungen sollte die Beteiligung möglichst vieler Mitgliedstaaten gefördert werden. Um die Verfahren zur Einreichung eines Antragsdossiers zur Genehmigung klinischer Prüfungen zu vereinfachen, soll zukünftig ein einziges Antragsdossier eingereicht werden, das über ein zentrales Einreichungsportal an alle betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird.

• Die Fristen für die Bewertung eines Antragsdossiers sollten ausreichen, um das Dossier zu prüfen, zugleich aber einen raschen Zugang zu neuen, innovativen Behandlungen sicherstellen.

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Kapitel 2

Zukünftige Rechtslage

(Bis dahin und während einer Übergangsregelung sind die §§ 40 bis 42 sowie die in Artikel 1 beschriebenen Ergänzungen (§§ 41a bis c) und die deutsche GCP­Verordnung zu berücksichtigen.)

§ 40 Verfahren zur Genehmigung einer klinischen Prüfung• Beginn einer klinischen Prüfung (KP) von Arzneimitteln bei Men­

schen nur nach Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehör­de (BOB) gemäß Verordnung (EU) Nr. 536/2014

• Antrag auf Genehmigung einer KP ist über das EU­Portal in deutscher oder englischer Sprache einzureichen

• Validierung durch die BOB mit Stellungnahme der zuständigen EK Frist: 10 Tage

• BewertungFrist: 45 Tage nach Validierung

– Teil I (europäisch): Von BOB unter maßgeblicher Berücksichtigung der EK sind zu be­werten:{{ Ist KP eine minimalinterventionelle KP?{{ Therapeutischer Nutzen und Nutzen für die öffentliche Gesundheit{{ Risiken und Nachteile für Prüfungsteilnehmer{{ Herstellung/Einfuhr/Kennzeichnung für Prüf­/Hilfspräparate{{ Prüferinformation{{ Pharmazeutische Qualität (nur BOB)

– Teil II (national):Von der EK sind zu bewerten:{{ Einwilligung nach Aufklärung{{ Entschädigung und Schadensersatz{{ Rekrutierung{{ Geeignetheit mitwirkender Personen/Stellen{{ Übereinstimmung Datenschutz­Richtlinie{{ Biologische Proben

• Stellungnahme der EK – Votum mit Begründung – BOB muss Stellungnahme der EK maßgeblich berücksichtigen

• Ein einziger Bescheid der BOB – Ergebnis des Bescheids:

{{ Genehmigung{{ Genehmigung unter Auflagen{{ Versagen der Genehmigung

147

Wichtige Bestimmungen und Regularien

Zukünftige Rechtslage

– Bezugnahme auf Bewertungsberichte in englischer Sprache möglich – Bescheid wird von der BOB über EU­Portal an den Sponsor übermittelt

• Bescheid – ist Verwaltungsakt, BOB ist Klagegegner – eine einzige Gebühr

(Weitere Details zum Genehmigungsverfahren s. Kap. 2.5, S. 111)Das Verfahren zur Genehmigung einer KP soll zukünftig auch in einer Verfahrensverordnung festgelegt werden.Die „Verordnung über das Verfahren zur Zusammenarbeit der Bundesober­behörden und der registrierten Ethik­Kommissionen bei der Bewertung von Anträgen auf Genehmigung von klinischen Prüfungen mit Humanarznei­mitteln (Klinische Prüfung­Bewertungsverfahren­Verordnung – KPBV)“ des Bundesministeriums für Gesundheit wurde nach Stellungnahme ver­schiedener Institutionen (z. B. der Bundesärztekammer und des Arbeits­kreises Medizinischer Ethik­Kommissionen) am 12.07.2017 verabschiedet.

§ 40a Allgemeine Voraussetzungen für die klinische Prüfung• Sponsor oder Vertreter des Sponsors muss in einem Mitgliedstaat der

EU oder im Europäischen Wirtschaftsraum ansässig sein.• Studienteilnehmer darf nicht auf gerichtliche oder behördliche Anord­

nung in einer Anstalt untergebracht sein.• Versicherung für den Studienteilnehmer, die auch Leistungen gewährt,

wenn kein anderer für den Schaden haftet – Versicherung mit zugelassenem Geschäftsbetrieb in der EU oder

im Europäischen Wirtschaftsraum – Umfang der Versicherung in angemessenem Verhältnis zu den Ri­

siken stehen, mindestens 500 000 Euro pro Studienteilnehmer• Besondere Bestimmungen für die Versicherung

– bei minimalinterventioneller klinischer Prüfung keine Versiche­rung notwendig, wenn anderweitige Versicherung für Prüfer und Sponsor besteht

– bei xenogenen Arzneimitteln Versicherung von Drittrisiken erfor­derlich

• Klinische Prüfung eines Arzneimittels, das aus einem gentechnisch veränderten Organismus oder einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen besteht oder solche enthält, nur dann, wenn unvertretbare schädliche Auswirkungen nicht zu erwarten sind auf

– Gesundheit Dritter – Umwelt

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7 Qualifikationen von Monitor/CRA, Projektleiter, Prüfer, Study Nurse

Reinhild Eberhardt

VorbemerkungDurch die neuen EU-Verordnungen zu klinischen Prüfungen mit Arznei-mitteln und mit Medizinprodukten/In-Vitro-Diagnostika, sind für alle Beteiligten in klinischen Prüfungen bei Sponsor, CRO, Prüfzentren sog. Back-up-Kurse notwendig.Auch die Bundesärztekammer/Ethikkomissionen haben im Oktober 2016 neue Anforderungen für die (Pflicht-)Prüferkurse vorgegeben. Es gibt in Deutschland und in der EU (noch) keinen offiziellen Ausbil-dungsgang zum Projektleiter/Projektmanager in klinischen Prüfungen, klinischem Monitor/CRA, Site Manger oder Study Nurse, obgleich viele Menschen diesen Beruf in Planung und Betreuung klinischer Prüfungen ausüben. Inzwischen gibt es jedoch (berufsbegleitende) Ausbildungskur-se zum klinischen Monitor/CRA sowie aufbauende Studiengänge in der Arzneimittelforschung, die von einigen universitätsnahen Einrichtungen und inzwischen auch von kommerziellen Unternehmen (z. T. in Zusam-menarbeit mit der IHK) angeboten werden. In einigen europäischen Län-dern haben sich Studiengänge zu pharmazeutischer Medizin etabliert, auch für Pharmazeuten.Auch für Mediziner gibt es leider in Deutschland keine Weiterbildung/Zusatzbezeichnung zum „Arzt für klinische Forschung“. Es gibt den „Facharzt für klinische Pharmakologie“, allerdings mit fünfjähriger Wei-terbildungszeit, oder für Prüfärzte in Klinik/Praxis und Studienteams die GCP-Prüferkurse als fortlaufende Minimalweiterbildung.

7.1 Qualifikation von Monitor/CRAMeistens bringt ein klinischer Monitor/Clinical Research Associate (CRA) klinischer Prüfungen bezüglich Vorbildung eine abgeschlossene Berufsausbildung oder ein abgeschlossenes Studium mit. Die Vorbildung betrifft in vielen Fällen den medizinischen Bereich im weiteren Sinn, wie z. B. ein Studium der Medizin/Biologie/Pharmazie, einschließlich medizinischer Hilfsberufe sowie verwandter akademischer Studiengän-

451

Qualifikationen von Monitor/CRA, Projektleiter, Prüfer, Study Nurse

ge wie der Ökotrophologie, aber auch den statistischen Bereich wie Do-kumentation. Das Spektrum der Vorbildung ist also durchaus vielfältig. Eine im weitesten Sinne medizinische Vorbildung erleichtert aber sicher den Einstieg in den Beruf. Neben der fachlichen Vorbildung sollte der Monitor auch bestimmte persönliche Voraussetzungen erfüllen. Er sollte in einer komplexen Materie gut mit Menschen zusammenarbeiten kön-nen, einfühlsam und kompromissfähig sein mit Sozialkompetenz, Team-geist entwickeln und reisewillig, mobil sein. Weiterhin sollte er Konflik-te austragen und lösen können sowie über Verhandlungsgeschick und Fremdsprachenkenntnisse verfügen (gutes Englisch ist unabdingbar). Auch muss der Monitor/CRA routiniert mit technischen Hilfsmitteln wie E-Mails, Powerpoint-Präsentationen, Internet, eCRF, Datenbanken, Vi-deo-Konferenzen etc. umgehen können [2].In der ISO-Norm 14155:2011 und der GCP-Leitlinie für Medizinproduk-te (Punkt 8.2) gibt es eine Beschreibung der Anforderungen an Monitore und des klinischen Personals in Prüfungen – was leider bei ICH-GCP E6 (für Arzneimittel) nicht zu finden ist.Die Ausbildung/Weiterbildung des angehenden Monitors/CRA findet weitgehend bei seinem Arbeitgeber (Sponsor/CRO) statt oder im Rah-men extern angebotener Kurse, die die Grundbegriffe der Monitoring-Tä-tigkeit wie GCP, AMG vermitteln oder hinsichtlich bestimmter Aspekte (AMG, Original-/Quelldatenkontrolle, Umgang mit Prüfärzten, Statistik) schulen. Die Studiengänge zu pharmazeutischer Medizin etablieren sich zurzeit in Europa.

7.2 Ausbildung von Monitor/CRA, Projektleiter, Study Nurse in Studienzentralen

Es wird oft zwischen einem Junior Monitor (Junior CRA), Senior Mo-nitor (Senior CRA) und Lead-Monitor/CRA unterschieden. Nach einer angemessenen Zeit, die von der persönlichen Eignung des angehenden Monitors und dem Umfang des bis dahin Vermittelten abhängt, wird der Junior CRA seine ersten eigenständigen Monitoringbesuche durchführen. Üblicherweise kann ein Monitor nach etwa drei bis fünf Jahren Berufs-tätigkeit zu den erfahreneren Monitoren gezählt werden in Abhängigkeit davon, wie viele Monitoringbesuche und wie viele Studien er bis dahin eigenständig durchgeführt hat. Das Ausmaß der in diesem Zeitrahmen stattgefundenen Fortbildungen – die in einem Weiterbildungsjournal beim Monitor selbst und beim Sponsor/CRO zu dokumentieren sind – spielt ebenfalls eine nicht unerhebliche Rolle.

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8.1 DefinitionenDie folgenden Definitionen sind in der Richtlinie 2001/20/EG (inkl. Guidance Documents) bzw. der GCP-Verordnung zu finden und gelten daher bei klinischen Prüfungen (d. h. interventionellen klinischen Stu-dien). Sie behalten ihre Gültigkeit auch bei Wirksamwerden der Verord-nung (EU) Nr. 536/2014.Zur Erinnerung zur aktuellen Rechtslage s. Vorbemerkung in Kap. 1, S. 23.Durch die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln sind die Regeln für die Genehmigung, Durchfüh-rung und Überwachung europaweit seit Juni 2014 verbindlich vorgegeben worden. Diese Verordnung ist nach Publikation im EU-Amtsblatt, die am 27.05.2014 stattfand, 20 Tage später in Kraft getreten. Jedoch ist es durch mangelnde Funktionalität des EU-Portals zu Verzögerungen gekommen. Nach derzeitigem Zeitplan wird die Neuregelung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 voraussichtlich 2019 zur Anwendung kommen.Ab dann gilt noch folgende Übergangsregelung:Der Antragsteller kann noch• bis 18 Monate nach Bekanntmachung der Funktionalität den Antrag

nach Richtlinie 2001/20/EG stellen.• bis 42 Monate die klinische Prüfung nach Richtlinie 2001/20/EG

durchführen.

Die Regelungen im zehnten Abschnitt (Pharmakovigilanz) des AMG ent-sprechen dagegen den GVP-Modulen und finden Anwendung in nichtin-terventionellen Studien. Es bestehen jedoch nur wenige und geringe Un-terschiede bei den Definitionen. Diese sind in den folgenden Abschnitten hervorgehoben.

8.1.1 Unerwünschtes Ereignis – Adverse Event (AE)Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wur-

8 Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen

Charlotte Herrlinger, Susanne Kienzle-Horn

457

Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen

de, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht (GCP-V § 3 Abs. 6 s. auch ICH-GCP Punkt 1.2).Ein Adverse Event (AE) kann daher sein• ein Symptom (einschließlich abnormer Laborwerte), das nach Verab-

reichung der Prüfmedikation entdeckt wird, auch wenn dieses Ereignis möglicherweise vorher bestanden hat

• eine erhöhte Frequenz oder Intensität eines bestehenden Symptoms• eine mit dem Einsatz eines Arzneimittels zeitlich assoziierte Erkran-

kung• eine Erkrankung, die zu Beginn der Studie vorhanden war und sich im

Verlauf verschlechtert• die Exazerbation einer bestehenden Erkrankung

unabhängig von einem möglichen Kausalzusammenhang.Es muss jedoch festgehalten werden, dass diese deutsche Übersetzung nicht genau der englischen Definition aus der EU Clinical Trial Directi-ve 2001/20/EC entspricht. Darin heißt es:„Adverse event: any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which does not ne c­essarily have a causal relationship with this treatment;“Während in der deutschen Übersetzung also von der Verabreichung eines Prüfpräparats die Rede ist, steht im englischen Originaltext „ein medi-zinisches Produkt“. Dabei könnte es sich auch z. B. um ein während der Screening-Phase verabreichtes Medikament handeln.Der gleiche Definitionstext ist auch in der Clinical Trial Regulation EU 536/2014 Art. 2(2) zu finden:„Adverse event means any untoward medical occurrence in a subject to whom a medicinal product is administered and which does not neces­sarily have a causal relationship with this treatment;“

8.1.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) – Adverse Drug Reaction (ADR)

Unter einer unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) = Adverse Drug Reaction (ADR) versteht man alle schädlichen und unbeabsichtigten Re-aktionen auf ein Arzneimittel unabhängig von der Dosis. „Arzneimittel-wirkung“ bedeutet, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen ei-nem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis zumindest möglich ist (ICH-GCP Punkt 1.1).

534

Kapitel 10

die Studienergebnisse unter Zugrundelegung unterschiedlicher Annah-men für fehlende Werte miteinander vergleichen. Dabei beobachtete Ab-weichungen bedürfen der Diskussion im Studienabschlussbericht.

10.3.8 Grundlagen der statistischen FallzahlplanungZu den bereits im Prüfplan festzuhaltenden Informationen gehört die Abschätzung der Zahl von Personen, die behandelt werden müssen, da-mit die Studie mit hinreichender Wahrscheinlichkeit ihr Ziel erreichen kann. Dabei gilt aus medizinischen, ethischen und ökonomischen Grün-den gleichermaßen, dass die Fallzahl so klein wie möglich, aber so groß wie nötig sein sollte. Ist die Fallzahl zu gering, steht am Ende der Studie unter Umständen auf Stichprobenebene ein klinisch relevanter Behand-lungseffekt, der nicht auf die Grundgesamtheit verallgemeinert werden darf, weil keine statistische Signifikanz erzielt wurde. Ist sie zu groß, besteht die Möglichkeit, dass auch klinisch irrelevante Effekte signifi-kant werden, d. h. man darf das Hauptergebnis der Studie zwar auf die Grundgesamtheit verallgemeinern, aber es ist medizinisch möglicherwei-se bedeutungslos.In einer hypothesenprüfenden Studie wird die erforderliche Fallzahl stets statistisch geplant. Hierbei gilt allgemein, dass die erforderliche Fallzahl umso höher ist,• je kleiner das α‐Risiko• je größer die Teststärke (bzw. je kleiner das β-Risiko) und• je geringer der als signifikant nachzuweisende Behandlungseffekt ist.

Bei der statistischen Fallzahlplanung ergeben sich α- und β-Risiko aus regulatorischen Anforderungen und aus den Bedürfnissen des Sponsors. Die „Kunst“ besteht in der adäquaten Abschätzung des zu erwartenden Behandlungseffekts. Dabei sollte zumindest auf Stichprobenebene ein klinisch relevanter Effekt erzielt werden können (eine Studie, die darauf angelegt ist, einen klinisch irrelevanten Effekt als signifikant nachzuwei-sen, ist weitgehend sinnfrei), d. h. man plant die Fallzahl i. d. R. so, dass ein klinisch relevanter Behandlungseffekt in der Stichprobe zu einem si-gnifikanten Testergebnis führt (bei der Beurteilung der Frage, inwieweit auch in der Grundgesamtheit mit einem klinisch relevanten Effekt zu rechnen ist, helfen Konfidenzintervalle – vgl. Kap. 10.3.5, S. 528).Die statistische Fallzahlplanung erfolgt immer im Hinblick auf ein be-stimmtes Testverfahren, mit dem die Daten später ausgewertet werden sollen. Dabei wird der Behandlungseffekt, auf den es bei der Fallzahl-Ab-schätzung entscheidend ankommt, je nach Verfahren zwar rechnerisch sehr unterschiedlich definiert; das dahinter stehende Prinzip ist jedoch

535

Grundlagen der Planung und Auswertung klinischer Prüfungen sowie des Datenmanagements

in den meisten Fällen vergleichbar und soll am Beispiel des t-Tests für unabhängige Stichproben (vgl. Kap. 10.3.5, S. 528) erläutert werden:Bei diesem Anwendungsfall wird die Wirksamkeit einer Behandlung durch ein arithmetisches Mittel (z. B. durch die mittlere Veränderung eines relevanten Zielparameters zwischen dem Ausgangswert und dem Zustand bei Behandlungsende) charakterisiert. Der Behandlungseffekt ist umso größer, je stärker sich diese Mittelwerte in zwei parallelen, unter-schiedlich behandelten Gruppen voneinander unterscheiden. Um das zu quantifizieren, berechnet man bei diesem Test den sog. t-Wert als Quo-tient aus der Differenz der beiden Mittelwerte und einem statistischen Kennwert, der aus der Streuung (Varianz) der Daten innerhalb der Grup-pen um den jeweiligen Mittelwert herum und aus der zur Verfügung ste-henden Fallzahl abgeleitet wird. Je größer die Mittelwertsdifferenz im Verhältnis zum Nenner ist, desto größer ist auch der Wert dieses Bruches. Je größer die Fallzahl, desto kleiner wird bei gleicher Varianz der Term im Nenner. Der so resultierende t-Wert wird dann mit einer Wahrschein-lichkeitsverteilung (hier: t-Verteilung) verglichen und dabei in den für die Entscheidung über die Hypothesen benötigten p-Wert überführt.Bei der statistischen Fallzahlabschätzung wird die Mittelwertsdifferenz, auf die hin eine Studie geplant wird (also der Zähler des t-Bruches) i. d. R. aufgrund von Überlegungen zur klinischen Relevanz festgelegt. Um wie viel „besser“ muss die Wirksamkeit von Behandlung A gegenüber B sein, um den Einsatz von A und die damit möglicherweise verbundenen Risi-ken zu rechtfertigen? – Eine Frage, die eindeutig nicht vom Biostatisti-ker, sondern vom Kliniker zu beantworten ist. Das Beispiel zeigt jedoch, dass man bei gleicher Mittelwertsdifferenz je nach der Größe des Vari-ationsmaßes im Nenner des Bruches zu sehr unterschiedlichen t-Werten – und damit auch zu unterschiedlichen p-Werten – kommen kann. Dabei gilt allgemein, dass die Fallzahl zum Erreichen eines signifikanten Test-ergebnisses umso höher zu sein hat, je größer die Streuung der Daten innerhalb der Gruppen im Verhältnis zur Mittelwertsdifferenz ist.Die Abschätzung dieser Streuung erweist sich in der Praxis oft als schwierig. Man orientiert sich dabei i. d. R. an den Ergebnissen früherer Prüfungen in der gleichen Indikation, mit dem gleichen Zielparameter und mit einem möglichst ähnlichen „Gesamt-Setting“, was die Zusam-mensetzung der Stichprobe, die Rahmenbedingungen der Behandlung und den Zeitplan der Untersuchung betrifft. Leider stehen solche Daten oft nicht zur Verfügung, was eine fundierte Fallzahlplanung erschwert. Abhilfe kann hier die Durchführung einer Pilotstudie schaffen, die das Ziel verfolgt, die für die Fallzahlplanung zu einer konfirmatorischen Stu-die benötigten Informationen zu beschaffen. Eine inzwischen auch von Zulassungsbehörden akzeptierte Alternative bieten auch adaptive Studi-

578

Glossar

Unerwünschte Alle schädlichen und unbeabsichtigten Re- Arzneimittelwirkung (UAW) aktionen auf ein Arzneimittel, bei denen ein

ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Er-eignis nicht ausgeschlossen werden kann.

Unerwünschtes Ereignis Alle im Rahmen einer klinischen Prüfung (AE/UE) beobachtetenBefindlichkeitsstörungen,sub-

jektiven und objektiven Krankheitssymp-tome einschließlich Laborwertveränderun-gen, Krankheiten und Unfälle.

Validität Gültigkeit eines Verfahrens zur Messung eines bestimmten Sachverhalts; Gültigkeit der (Kern-)Aussage einer Studie in der in-tendierten Grundgesamtheit.

Verordnungsermächtigungen Rechtsverordnungen, die das MPG weiter ausführen, wie z. B. die Medizinprodukt-Si-cherheitsplanverordnung.

Verblindeter Arzt/Prüfer Beurteilt bei offenen Studien anstelle/zu-sätzlich zum nicht verblindeten Prüfer.

Verblindung Verfahren, bei dem ein oder mehrere an der klinischen Prüfung beteiligte Parteien über die Behandlungszuordnung der Prü-fungsteilnehmer in Unkenntnis gehalten werden, d. h. bewusst keine Kenntnis haben sollen.

Versuchsperson/ Probanden oder Patienten, die an einer kli- Studienteilnehmer nischen Studie teilnehmen („betroffene Per-

son“).Verum Wirkstoff enthaltendes Medikament (im

Gegensatz zum Placebo).Vitalparameter Parameter, die den lebenden Organismus

charakterisieren (Blutdruck, Herzfrequenz, Atmung, Körpertemperatur).

Votum Stellungnahme der EK.Zielparameter Variablen, die Wirksamkeits- und Sicher-

heitsparameter sein können.

579

Sachverzeichnis4. AMGÄndG 24, 297, 339100%-Check 487α-Akkumulation� 531

ADAMON-Projekt� 355,�375ADME 38administrative�change� 101Adverse�Drug�Reaction� 457Amendment� 441

– Genehmigung� 254 – Prüfplan� 213

Analphabet� 103Analyse-Population� 518Analysis�Meeting� 548Änderung�

– nicht�substanzielle� 213,�442 – substanzielle� 444

Annual�Safety�Report� 227,�231Anwendungsbeobachtung� 53ff,�503�Anzeigepflicht� 132,�162f,�264,�492Äquivalenzschranke� 513Äquivalenz,�therapeutische� 511ff,�519Archivierung� 491

– Fristen� 218Arzneimittel� 123

– neuartige�Therapien�124,�140,�160,�166,�247

– radioaktiv�und�mit�ionisierenden�Strahlen�behandelt� 128

Arzneimittelgesetz�(AMG)� 122,�126Arzneimittelprüfrichtlinien� 132Arzneimittel-�und�Wirkstoffherstellungsverordnung� 233,�240

Assay-Sensitivität� 513Audit� 94,�223,�481,�490,�492

– Abteilungs-Audit� 491f – Audit-Trail� 96,�498,�539 – Datenbank� 547ff – Dokumenten-Audit� 491f – For-Cause-Audit� 491ff – In-House-Audit� 492 – In-Prozess-Audit� 491 – On-Site-Audit�(Zentrums-Audit)� 491f – Post-Prozess-Audit� 491 – Prüfungs-Audit�(Projekt-Audit)� 491 – System-Audit� 491

Aufbewahrungsfrist� 97Aufbewahrungspflicht� 97,�173Auftragsforschungsinstitut�(CRO)�85,�213,�226Auswasch-(Washout-)Phase� 510

Auswertungsbesprechung� 446,�548Auswertungskollektive� 518fAuswertungsverfahren� 201

Basis-SOP� 189,�191Beantragung�der�Zulassung� 44Begleiterkrankungen� 42Begleittherapie� 441fBerufsordnung,�ärztliche� 280Betrug� 446Bias� 514fBioäquivalenz� 131,�512

– Prüfungen� 132 – Studien� 28,�36f,�513

Biometrie� 549Biostatistik� 523Bioverfügbarkeit� 35

– absolute� 35 – Prüfungen� 35 – relative� 36 – Studien� 131

Blockrandomisierung� 241Bundesärztekammer-Empfehlung� 277Bundesdatenschutzgesetz� 170Bundesinstitutfür�Arzneimittel�und�Medizinprodukte�(BfArM)� 166,�247

Bundesoberbehörde� 153 – Antrag� 247 – Genehmigung� 247 – Genehmigungsverfahren� 139 – zuständige� 165

Bußgeldvorschriften� 166,�171

Carry-over-Effekt� 510Case�Record/Reportform�(CRF)� 220,�222,�

232, 539 – electronic�(eCRF)� 222,�538ff

Chi-Quadrat-Test� 529CIOMS-Formular� 467,�470Close-out�Visit� 397Codierung�von�Prüfapparat� 88Common�Technical�Document� 44Compliance� 201

– mangelnde� 95,�444 – Non-Compliance� 447 – Patienten� 239,�445

Composite�Endpoint� 506Coordinating�Investigator� 126Co-Sponsoring� 429Crossover-Design� 36,�510f

580

Sachverzeichnis

Data-Review-Meeting� 548Datenanalyse� 382Datenerfassung,�elektronische� 539Daten,�kritische� 375Datenmanagement� 546

– klinisches� 537,�550Datenmanagementplan� 538,�545Datenschutz� 221Daten-Trail� 96Datenvalidierungsplan� 538Datenverifizierung� 485ff,�497Deklaration�von�Helsinki� 66fDeskriptivstatistik� 523f

– Methoden� 536Development-Plan� 27DIMDI� 546Dokumentation,�elektronische� 539fDokumentationsaufwand� 88Doppelblind-Studie� 42,�208,�236,�241ff,�514fDosisfindungs-Prüfung� 41Double-Dummy-Techniken� 233,�444,�515Drop-outs� 445fDrug�Accountability� 47,�237

Eckdatenkontrolle� 487,�489Efficacy� 202Einfachblind-Studie� 241,�514Einwilligungserklärung� 102Electronic�Data�Capture,�EDC� 539ffEntblindung� 106,�240ff,�515,�548Erwartungseffekt� 503,�514ffEssentielles�Dokument� 97,�218,�399Ethikkommission� 70,�78,�225

– Antrag� 256f – Bewertung� 141,�255 – federführende� 256 – Zuständigkeit� 256,�265

Etikettierung� 234EudraCT-Nummer� 246EU-Genehmigungsdossier� 111EU-Portal� 23

Fall-Kontroll-Studie� 55Fallzahlplanung� 534ffFalsifikation� 525fFeasibility� 210Finanzierung� 86First-in-Man-Studien� 29ffFirst�Patient�In�(FPI)� 492Follow-up�Report� 467,�472fFull�Analysis�Set� 518

GCP-Verordnung� 23,�73ff,�168f,�339 – Training� 485

Genehmigung� 254f – explizite� 140 – implizite� 139 – Rücknahme� 140 – Ruhen� 140 – Widerruf� 140

Genehmigungsverfahren� 247,�252fGenerikum� 130Geschäftsverteilungsplan� 145Good�Manufacturing�Practice�(GMP)� 88,�240Grundgesamtheit� 504,�509,�523Guideline�

– Efficacy� 176 – Multidisciplinary� 174,�178 – Quality� 174 – Safety� 177

Hauptprüfer� 285f,�292,�480Herstellungserlaubnis� 129High-Risk-Substanzen� 31ff,�49

– First-In-Man-Studien� 100Hypothese�

– Alternativhypothese� 525f – Arbeitshypothese� 527 – Nullhypothese� 525,�530 – Paar� 526 – prüfende�Studie� 534 – Prüfung� 525ff – Untersuchungshypothese� 505 – zweiseitige� 527

ICH-GCP-Addendum�E6� 73,�75f,�81,�85,�91,�95,�99,�105,�291f,�338,�345f,�354f,�365,�371, 402

Identifizierungsliste� 363Independent�Data�Monitoring�Committee� 84Independent�Ethics�Committee� 78Inferenzstatistik� 523,�536Informed�Consent� 216,�219Initial�Report� 467,�472fInspektion� 152,�481,�494Institutional�Review�Boards� 78Intention-to-Treat-Prinzip� 518Interactive�Voice�Response�System� 241Interactive�Web�Response�System� 241Interaktionsstudie� 28,�37,�49Intervallskala� 524Inverkehrbringen�von�Arzneimitteln� 128Investigational�Medicinal�Product� 224,�232Investigator�File� 228f

581

Sachverzeichnis

Investigator�Initiated�Trial� 49Investigators’�Meeting� 481In�Vitro�Diagnostic�Medical�Device�Regulation�(IVDR)� 340,�422

ISO-Norm�14155:2011� 271,�340

Kausalinterpretation� 510Kausalzusammenhang� 458ff,�465Klinische�Prüfung� 125

– Abbruch� 398,�430 – Beginn� 133 – Definition� 24 – Durchführung� 133 – Grundsätze� 77 – Information� 136 – Minderjährige� 137 – multinationale� 424 – Phase�0� 27f – Phase�I� 28,�30 – Phase�II� 39 – Phase�IIa� 40 – Phase�IIb� 41 – Phase�III� 42 – Phase�IV� 46 – Phasen� 26 – Voraussetzungen� 138

– allgemeine 133 – regulatorische 244

Klinische�Studie� 25Kohorten-Studie� 56Koinzidenz� 503Konfidenzintervall� 528,�536Kosten� 412f

Lead-Monitor� 451Leiter�der�klinischen�Prüfung� 126,�272,�288

MABEL 33Malpractice� 446Mann-Whitney-U-Test� 529Medical�Device�Regulation�(MDR)� 340,�422Medikationscode� 242Medizinprodukte� 256Meldeverpflichtung�

– BOB 472 – Deutschland� 465 – Prüfer� 106,�473

Messung,�physiologische� 531Minderjährige� 104,�137,�220Mitteilungspflichten� 165Monitor� 94,�292,�452f

– Aufgaben� 349,�353,�370f,�382,�394,407ff

– Besuch� 367ff,�410 – Qualifikation� 450

Monitoring� 90f – Fehler� 401 – risikobasiertes� 346f,�351f – zentrales� 348,�352,�405

Monitoringplan� 355,�538Multizenterstudie� 441Musterberufsordnung� 172,�174

Naranjo-Schema� 460Nebenwirkungen� 127Nichtinterventionelle�Prüfung� 125Nichtinterventionelle�Studie�(NIS)� 52,�342ff,�

503Nichtunterlegenheit� 511ff,�519NOAEL 31Nominalskalen-Niveau� 523Notfallcode� 241Notfalldokument� 515Notfallkuvert� 241,�242,�244Nullhypothese� 527Nutzen-Risiko-Bewertung� 205,�470Nutzen-Risiko-Verhältnis� 127

Objektivität� 507On-Site-Monitoring� 348,�352,�365Operationalisierung� 505Ordinalskala� 524Originaldatenkontrolle�(SDV)� 488

Parallelgruppen-Design� 48,�509Parameter,�pharmakodynamische� 39Parameter,�pharmakokinetische� 38Patienteninformation� 103f,�216ff,�486Patientenrekrutierung� 440Paul-Ehrlich-Institut� 166,�247Per-Protocol-Auswertung� 549Per-Protocol(PP)-Kollektiv� 519Pharmakodynamik� 39Pharmakokinetik� 38,�202

– Prüfung� 35 – Studie� 37,�49

Pharmakovigilanz� 153,�473 – Pflichten� 155 – Stammdokumentation� 127 – System� 127,�153

582

Sachverzeichnis

Phase�0� 27fPhase�I� 28,�30Phase�II� 39Phase�IIa� 40Phase�IIb� 41Phase�III� 42Phase�IV� 46Phasen�klinischer�Prüfung� 26Pill�Counting� 445Pilotstudie� 536Placebo� 511ff

– Einsatz� 66 – Kontrolle� 208,�513 – Matching� 233 – Placebo-kontrollierte�Studie� 515 – Verwendung� 72

Plausibilitätskontrolle� 488,�538Post�Authorization�Efficacy�Study� 57Post�Authorization�Safety�Study� 56Post�Marketing�Surveillance� 57Probandenversicherung� 86,�135,�245,�265,�

467Projektleiter� 441Proof-of-Concept� 40Proof-of-Principle-Prüfung� 40Protokollabweichungen� 391Protokollverletzung� 407,�445Prüfarzt� 453Prüfbogen� 220,�223fPrüfer� 126,�292

– Aufgaben� 394 – Information� 196 – Qualifikation� 98,�134,�454 – Ressourcen� 99 – Treffen� 410 – Verpflichtung� 465 – Vertrag� 303

Prüfgruppe� 454Prüfmedikation� 46,�89,�238Prüfparameter� 37,�202Prüfplan� 198f,�298

– Checkliste� 441 – Freigabe� 212 – Probleme� 210

Prüfpräparate� 88f,�102�Prüfstelle� 292,�446

– Reserveprüfstelle� 443 – Schließen� 443

Pseudonymisierung� 378p-Wert� 526,�528,�531

Qualifikationen� 357Qualifikationsnachweis� 279,�454Qualitätsmanagementsystem� 351Qualitätssicherung� 478,�481,�547

– Maßnahmen� 497 – Plan� 490

Quality�Assurance� 480,�490Quality�Control� 480ff,�490,�497Query� 538,�545

Randomisierung� 240f,�244,�516 – Code� 242 – Liste� 240,�242 – Verfahren� 106,�240

Rangskala� 524Rationalskala� 524Rechtslage�

– derzeitig� 108ff,�133ff – zukünftig� 111ff,�143ff

Referenzpräparat� 513Register� 343

– Studie� 56Registrierungsverfahrenfür�Ethik-Kommissionen� 143

Regularien,�Training� 485Regulation� 64Rekonstitution� 127Reliabilität� 507Remote�Data�Entry� 95Rescue�Medication� 232Richtlinie�2001/20/EG� 23,�108ff,�133ff,�255,�

270, 422Risikomanagementsystem� 127

Sachkundige�Person� 130Safety-Kollektiv� 518Scientific�Advice� 299Screening-Failure� 441Self�Evident�Corrections� 545Sensitivitätsanalyse� 520Sequenz-Effekt� 510Serious�Adverse�Event�(SAE)� 243,�384f,�461,�

466fSicherheitsparameter� 37,�205Signifikanz-Begriff� 528Signifikanztest� 528,�530Skalenniveau� 523f,�528Soll-Ist-Kontrolle� 432Source�Data�Verification�(SDV)� 352,�485Sponsor� 81,�126

– Aufgaben� 428f

583

Sachverzeichnis

Standard�Operating�Procedure�(SOP)� 185 – Aufbau� 187 – CRO� 191 – Erstellung� 189f – Prüfer 194 – Sponsor� 191 – System� 186 – Training� 484

Statistik� 523Stichprobe� 504Stoffbegriff� 124Strafvorschriften� 129,�166Studie�

– auf�Nichtunterlegenheit� 512f,�519f – auf�Überlegenheit� 511 – Bioäquivalenzstudie� 28,�36f,�513 – Bioverfügbarkeitsstudie� 131 – Crossover-Studie� 511 – doppelblind� 42,�208,�236,�241ff,�514f – Dosisfindung� 40,�48,�505 – einfachblind� 241 – explorative� 490,�505,�536 – Feasibility� 505 – heuristische� 505 – hypothesenprüfende� 534 – Interaktionsstudie� 28,�37,�49 – Internationale�Studien� 265 – Interventionelle� 503 – Kohorten-Studie� 56 – konfirmatorische� 505,�507,�535 – Multizenterstudie� 441 – Nichtinterventionelle�Studie�(NIS)� 52,�

342ff, 504 – offene� 514,�519 – Pharmakokinetikstudie� 37,�49 – Phase�0� 27f – Phase�I� 28,�30 – Phase�II� 39 – Phase�IIa� 40 – Phase�IIb� 41 – Phase�III� 42 – Phase�IV� 46 – Phasen� 26 – Pilotstudie� 536 – Pivotal�Study� 42,�490,�492 – Placebo-kontrollierte�Studie� 515 – Post�Authorization�Efficacy�Study� 57 – Post�Authorization�Safety�Study� 56 – Proof�of�Concept� 40,�505 – Register-Studie� 56 – Therapieoptimierungsstudie� 49 – Zulassungsstudie� 44

Studienberichte� 97Studiendauer� 44Studiendesign� 509,�535Studiendokumente� 224Studienmedikation� 129,�232,�240

– Abgabe� 233 – Dokumente� 224 – Herstellung� 233 – SOP� 232

Studienordner – Prüfer 228 – Sponsor� 223

Studienplanung� 505Studienteam� 454Studienteilnehmer� 440

– Einwilligungserklärung� 136 – mangelnde�Compliance� 444 – Motivation� 444

Studientypen� 341Studienzentrale� 275Study�Nurse� 450ff,�480,�497Stufenplanbeauftragter� 154substantial�amendment� 101Surrogatparameter� 204,�506SUSAR� 106

Testpräparat� 511,�513Teststärke� 527Todesfälle� 467Training,�indikationsspezifisches� 482Trial�Masterfile�(TMF)� 223t-Test� 529

Übergangsregelung� 23Übergangsvorschrift� 167Überlegenheit� 511Überwachung� 159,�354Unbedenklichkeitsprüfung� 57,�126

– nichtinterventionelle� 156fUnerwartetes�unerwünschtes�Ereignis� 462Unerwünschtes�Ereignis� 456,�462,�465ff

– Meldung� 106 – Schweregrad� 461

Unkostenerstattungen� 444Unterlagen�

– Bewertung�EK� 262 – nachträgliche�Änderungen� 214,�262 – substanzielle�Änderungen� 214

Unterrichtungspflichten� 165Ursache-Wirkungs-Beziehung� 502f

584

Sachverzeichnis

Validität� 507ffValid�Statement� 446Variable� 39,�529

– abhängige� 503 – Prüfvariable� 202 – Sicherheitsvariable� 207 – unabhängige� 503

Varianzanalytische�Verfahren� 529Verfahrensordnung� 145Vergleich�

– interindividueller� 510 – intraindividueller� 510f,�529

Verhältnisskala� 524Verordnung�(EU)�Nr.�536/2014� 23,�

110ff, 143ff, 270, 290, 295, 309, 339, 345, 360,�365,�418,�431

Verordnungsermächtigung� 145Verpackung� 237Versicherung� 137

– Studienteilnehmer� 86 – Wegeunfall� 86

Versicherungsleistung� 137Vertrauensintervall� 530Verwendbarkeit� 236

Voraussetzungen� 138 – allgemeine� 133 – regulatorische� 244

Vulnerable�Gruppen� 69

Weltärztebund� 66WHO-Causality�Assessment�of� Suspected�Adverse�Reactions� 459

Wilcoxon-Test� 529Wirksamkeitsparameter� 202

– primäre� 203 – sekundäre� 204

WMA� 66

Zentrumsauswertung� 520Zielgröße�

– primäre� 507 – sekundäre� 507

Zielkriterium� 525Zielparameter� 200,�505ffZulassungsdossier� 193Zulassungsstudie� 44Zulassungsverfahren� 44