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Medizinische Dokumentation in derPädiatrischen Onkologie und Hämatologie

Berlin Mai 2011

Einreichung klinischer Prüfungen bei Ethikkommission und Bundesoberbehörde

Dr. rer. nat. Peggy HoubenLeitung Qualitätsmanagement

Zentrum für klinische Studien Leipzig - KKS

119.05.2011 - Houben

Studien nach AMG

219.05.2011 - Houben

Genehmigungsverfahren nach AMG

Vor Beginn einer klinischen Prüfung:

Genehmigung durch Bundesoberbehörde (BOB)

zustimmende Bewertung durch Ethikkommission(en)

Anzeige Sponsor/Auftragnehmer/Prüfer bei Landesbehörden

} Sponsor

Sponsor, Beauftragte, Prüfer

Verantwortlich

319.05.2011 - Houben

Antragstellung bei BOB und EK

Registrierung der klin. Prüfung in europäischer Datenbank EudraCT (web-basiert) - Erhalt der EudraCT-Nummer

Verbesserung Transparenz über klinische Prüfungen in Europa

https://www.clinicaltrialsregister.eu/Verhinderung Doppel-/Mehrfachausführung klinischer Prüfungen

Verhinderung „Under-Reporting“

419.05.2011 - Houben

Antragstellung bei BOB und EK

EudraCT Datenbank https://eudract.ema.europa.eu/

1. Erteilung EudraCT-Nummer

2. Abruf Clinical Trial Application Form (Modul 1) für Antragstellung EK und BOB

• als XML-File speicher- und wiederaufrufbar• auch als PDF-File speicherbar

ACHTUNG! EudraCT-Nummer VOR Finalisierung des Prüfplans anfordern, da dort anzugeben

EudraCT-Nummer wird per E-Mail erteilt

E-Mail NICHT wegwerfen!!!!

519.05.2011 - Houben

Genehmigung durch BOB

Antragsunterlagen Genehmigung

Grundlage: 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimittel am Menschen (www.bfarm.de)

1. Begleitschreiben mit Besonderheiten der klinischen Prüfung

2. Clinical Trial Application Form

3. Bestätigung EudraCT-Nummer (E-Mail speichern!)

4. Prüfplan inkl. EudraCT-Nummer (Unterschrift Sponsor/LKP)

619.05.2011 - Houben


5. Plan für Weiterbehandlung (ggf. im Prüfplan)

6. Begründung der Geschlechterverteilung (ggf. im Prüfplan)

7. Bestätigung Sponsor: Aufklärung der Studienteilnehmer über pseudonymisierte Weitergabe der Daten (ggf. letzte Seite Patienteneinwilligung)

8. Name und Anschrift aller Prüfeinrichtungen

9. Investigator‘s Brochure/ Fachinformation

719.05.2011 - Houben


10. Angabe der Berufe von Prüfern, die nicht Arzt sind

11. Dossier zum Prüfpräparat 12. Nachweis Probandenversicherung (nur bei xenogenen

Zelltherapeutika)13. spezielle Unterlagen bei Prüfpräparaten aus gentechnisch

veränderten Organismen

14. Name, Anschrift federführende EK 15. ggf. ablehnende Bewertungen/Genehmigungen von EKn und

Behörden anderer EU-MS16. Angabe, ob es sich um eine Nachfolgestudie handelt

819.05.2011 - Houben


Was ist ein Prüfpräparat? GCP-V §3 (3)

… Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden.

Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungs-gebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden.

919.05.2011 - Houben


Was ist ein Prüfpräparat? Probleme bei der Abgrenzung:

Kombinationen von Arzneimitteln, z.B. Chemotherapeutika: ABC vs. ABX

Es gelten nur C und X als Prüfpräparate, da die restliche Behandlung in den Armen identisch ist.

Erzeugen von Reaktionen: AMG/MPG??„Pilotstudie zur Optimierung des Einsatzes und zur Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit des intraoperativen kontrastverstärkten 3D-Ultraschalls mit SonoVue® in der Tumordarstellung intrakranieller Tumore“

1019.05.2011 - Houben


Dossier zum Prüfpräparat – Zulassungsstudien

a. Unterlagen zu Qualität und Herstellung

b. Unterlagen zu pharm.-tox. Prüfungen

c. vorgesehene Prüfmusterkennzeichnung

d. Herstellungserlaubnis für Prüfmuster

e. ggf. Einfuhrerlaubnis

f. Unterlagen über Ergebnisse bisher durchgeführter klinischer Prüfungen

g. zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung

1119.05.2011 - Houben


Dossier zum Prüfpräparat - zugelassene AM modifiziert

a. Unterlagen zu Qualität und Herstellung

b. vorgesehene Prüfmusterkennzeichnung

c. Herstellungserlaubnis für Prüfmuster**

Keine Herstellungserlaubnis für Prüfpräparate ist notwendig für:• Kennzeichnen• Abpacken (u.a. auch Verblinden, wenn nur „Umpacken“ in andere

Darreichungsform z.B. Tabletten in Kapseln) • Rekonstitution

Siehe dazu auch: Bekanntmachung des BfArM, des PEI und des BMG vom 21. Oktober 2009 zu nicht-kommerziellen klinische Prüfungen - Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen

1219.05.2011 - Houben


Dossier zum Prüfpräparatzugelassene AM in handelsüblicher Verpackung

Fachinformation ausreichend

im Rahmen der Studie lediglich Wirkstoff und Dosierung vorgegeben (z.B. TOS) und entsprechende zugelassene Medikamente in handelsüblicher Verpackung verwendet werden

exemplarische Fachinformation eines Handelspräparates

1319.05.2011 - Houben

Genehmigung durch BOBAntragstellung - Form:

Unterlagen papierbasiert (4-fach) und elektronisch auf CD-ROM

Modul 1 Clincial Trial Application Form ausschließlich in Englisch, elektronisch als XML- und PDF-File (XML-File wird automatisch in EudraCT-DB erzeugt)

alle weiteren Unterlagen elektronisch als PDF-Files, nummeriert entsprechend der Reihenfolge in der 3. Bekanntmachung (siehe vorn)

Ausnahme: Antragstellung beim PEI für klinische Prüfungen mit monoklonalen Antikörpern, Immunglobulinen oder Fusions-proteinen nur einfach papierbasiert und eine elektronische Version

1419.05.2011 - Houben

EudraCT-Nr. beantragen

Genehmigungsantrag einreichen

formale Prüfung / Eingangsbestätigung BfArM

Entscheidung BfArM

10 Tage

14 Tage30 Tage

Änderungen einreichen

90 Tage

Genehmigung / Ablehnung

15 Tage

keine Einwände Genehmigung

30 Tage

ggf. Forderung: Bearbeitung formaler Mängel

Einwände(1x Möglichkeit zur Änderung)

BOB

1519.05.2011 - Houben

Bewertung durch Ethikkommission

multizentrische Studienfederführende Ethikkommission

für Leiter der klinischen Prüfung (LKP) zuständige EK; inhaltliche Gesamtbewertung der Studie

beteiligte EthikkommissionenEKn weiterer Prüfzentren; Bewertung der Eignung der Prüfer und Prüfzentren (kein Vetorecht bezgl. Inhalt der Studie!!)

1619.05.2011 - Houben


Einzureichende Unterlagen gemäß Empfehlungen des Arbeitskreises medizinischer EK

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html

ACHTUNG!Nicht verbindlich, ggf. Kontakt EKn oder Kontrolle derWebsites

1719.05.2011 - Houben


Modul 1 Clincial Trial Application Form (siehe BOB)

Modul 2 deutsch oder englisch - Informationen aus Prüfplan

können einkopiert werden, keine Verweise!

Begleitschreiben für federführende und beteiligte EK

Checkliste - Informationen aus Prüfplan etc. - Verweis

möglich

weitere Unterlagen nach GCP-V § 7 (2, 3)

Qualifikationsunterlagen Prüfer und Nachweis der Eignung der

Prüfzentren

1819.05.2011 - Houben



Bestätigung EudraCT-Nummer (BOB) Prüfplan inkl. EudraCT-Nr. (Unterschrift Sponsor/LKP bzw. Hauptprüfer) (BOB)Informationen über Finanzierung der Studie Patienteninformation und –einwilligungserklärung (BOB)Name, Anschrift aller Prüfeinrichtungen sowie der Hauptprüfer

und des LKP (auch Angabe Zentrallabor etc.) - Empfehlung:alle Prüfer benennen, deren Unterlagen zur Bewertung eingereicht werden (BOB) Angabe der Berufe von Prüfern, die nicht Arzt sind (BOB)

1919.05.2011 - Houben



Police und AVB Probandenversicherung Investigator‘s Brochure/Fachinformation (BOB) ggf. ablehnende Bewertung/Genehmigung einer zuständigen Ethikkommission/Behörde in EU (BOB)

Vertragsentwürfe Sponsor – Prüfzentrumbei multizentrischen Studien - Liste aller beteiligten EKn(Namen, Adressen)ggf. deutsche Zusammenfassung Prüfplan

2019.05.2011 - Houben

Personal und Prüfzentrum

Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen?

Bundesärztekammer 28.08.2009:“Empfehlung zur Bewertung der Qualifikation von Prüfernund Geeignetheit von Prüfstellen durch Ethik-Kommissionen

bei klinischen Prüfungen nach dem AMG”

veröffentlicht: Deutsches Ärzteblatt, 7. Januar 2010

2119.05.2011 - Houben


Aufgaben des ärztlichen Prüfers sind:

Aufklärung und Einholung der Einwilligungserklärung,Beurteilung der E-/A-Kriterien und individueller Abbruchkriterien, Beurteilung von AE inkl.Meldung von SAE an SponsorEntscheidung/Beurteilung möglicher Konsequenzen bei/nach EntblindungEntscheidung über diagnostische und therapeutische Maßnahmen


2219.05.2011 - Houben


Anforderung an Qualifikation des ärztlichen Prüfers:Prüferqualifikation ist immer im Studienkontext und nach Maßgabe des Prüfplans zu beurteilen – keine studienun-abhängige Einschätzung möglich

Generelle Prüferqualifikation: Approbation, Beachtung berufsrechtlicher Vorschriften (insbs. §§2/15 MBO), Fachliche Kenntnisse und Erfahrungen, Aus- und Weiterbildung Kenntnis der Leitlinien der Guten Klinischen Praxis – GCPEinhaltung der einschlägigen Vorschriften des AMG und der GCP-V


2319.05.2011 - Houben


Studienspezifische Prüferqualifikation:

Kenntnis der Prüfplans

Kenntnisse Inhalt der Investigator‘s Brochure

Ausreichend Zeit zur Durchführung klinischer Prüfungen (Patientensicherheit und Einhaltung von Standards)

vertraut im Umgang mit Prüfpräparaten – Schulung durch Wissenschaftler, der für pharm.-tox. Prüfung verantwortlich ist


2419.05.2011 - Houben


Studienspezifische Prüferqualifikation:

Je nach Fragestellung und Risikopotential der Studie -Forderung nach entsprechend fachlich qualifizierten Prüfern

z.B. Prüfung mit Minderjährigen: Prüfer muss Erfahrung im Umgang mit Minderjährigen haben und Risiko-schwelle und Belastungsgrad der Prüfung bewerten können

Patienten mit unzureichenden Deutschkenntnissen sind nachweislich in ihrer Muttersprache aufzuklären


2519.05.2011 - Houben


Leiter der Klinischen Prüfung - Qualifikation: Mindestens zweijährige Erfahrung in klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln - nachvollziehbar zu belegen

Eigenbelege und Selbstauskünfte als Nachweise der Qualifikation sind rechtlich strittig ….

Dies bedeutet: Teilnahme an Studien als Prüfer/ ärztlicher Mitarbeiter und an Qualifikationsmaßnahmen durch Dritte (Sponsor) belegen lassen.


2619.05.2011 - Houben

EthikkommissionBewertung der Prüferqualifikation anhand angemessener Nachweise zu folgenden Aspekten:

Fachliche Qualifikation (studienbezogen)

Qualifikation als Prüfer generell (AMG/GCP-V, ICH-GCP)

Finanzielle und vertragliche Gesichtspunkte


2719.05.2011 - Houben

Fachliche Qualifikation

Grundlage Prüfplan und Nutzen-Risiko-Bewertung des Sponsors und entsprechendes AnforderungsprofilSponsor muss Anforderungsprofil definieren (Prüfplan)

Finanzielle und vertragliche Gesichtspunkte

EK bewertet Unabhängigkeit des Prüfers


2819.05.2011 - Houben

Qualifikation Prüfer

Aktueller Lebenslauf und andere geeignete Qualifikations-nachweise

Beruflicher WerdegangTeilnahme an klinischen Prüfungen (EudraCT-Nr., EK-Bearbeitungsnummer)Geeignete Fortbildungsnachweise (kontinuierlich) Nachweis sonstiger geeigneter Tätigkeiten ggf. ausgewählte Publikationsangaben


2919.05.2011 - Houben

Qualifikation Prüfer

Erklärung zur Kenntnis der ICH-GCP-Guidelines, der Anforderungen des AMGund der GCP-Verordnung,

ggf. Ergebnisse von bereits durchgeführten Audits, Inspektionen

Angaben zu möglichen wirtschaftlichenund anderen Interessen der Prüferim Zusammenhang mit den Prüfpräparaten


3019.05.2011 - Houben

Prüfer ohne Erfahrungen in klin. Prüfungen

Nachweis einer angemessenen Prüferschulung inkl. Vermittlung der ethischen und rechtlichen Kenntnisse und Fertigkeiten zur Durchführung einer klinischen Prüfung


3119.05.2011 - Houben


Geeignetheit der PrüfstelleEignung der Prüfstelle ist immer im Studienkontext und nach Maßgabe des Prüfplans zu beurteilen – keine studienun-abhängige Einschätzung möglich

Es gibt keine Legaldefinition oder Vorgaben zur Eignung der Prüfstelle in AMG/GCP-V


3219.05.2011 - Houben


Anforderungen des Prüfplans müssen im Prüfzentrum und ggf. in kooperierenden Einrichtungen realisierbar sein

Angabe vorhandener Mittel und Einrichtungen

Darstellung der prüfstelleninternen Infrastruktur (räumliche und apparative Ausstattung)

ausreichend qualifiziertes Personal (ärztlich/nicht-ärztlich)

Festlegung von Verantwortlichkeiten im Team, inkl. Vertretungsregelungen (Delegierungsliste)


3319.05.2011 - Houben


Prüfstelleninterne Notfallversorgung

Angaben zu Archivierung, Dokumentation und Sicher-stellung Datenschutz

Ausreichende Anzahl potentieller Studienteilnehmer ist nachzuweisen

Strukturen zur Weiterbehandlung der Studienteilnehmer sind ggf. zu erläutern


3419.05.2011 - Houben

Ethikkommission

Bewertung Geeignetheit der Prüfstelle auf Basis folgender Angaben:

Angemessene PatientenzahlAngemessene Infrastruktur Ausreichend Personal

Bei Kenntnissen über Missstände im Prüfzentrum (GCP-Verstöße) sind diese zu berücksichtigen

Parallel laufende Studien – Begründung für Durchführung paralleler Studien wird bewertet


3519.05.2011 - Houben


Antragstellung - Form:

federführende EKAntragsunterlagen und alle Unterlagen der Prüfzentren/Prüfer papierbasiert 10fach

jede beteiligte EK Antragsunterlagen und Unterlagen Prüfzentren/Prüfer, für die EK zuständig ist, papierbasiert 2fach

alle Antragsunterlagen (inkl. Qualifikationsunterlagen) elektronischals PDF-Files auf CD-ROM – pro EK ein Datenträger

3619.05.2011 - Houben

EK Multicenter-Studien

je 1 Bewertung:Eignung Prüfstelle Qualifikation

Prüfer(optional inhaltl. Mitberatung)

Bewertung Gesamtvorhaben

60 Tage +

ein Votum unter Federführung der für Sponsor zuständ. EK

Sponsor

beteil. EKbeteil. EKfederf. EK beteil. EK

Sponsor

ggf. Gutachten (z.B. Kinderheilkunde)

BOB

30 Tage

3719.05.2011 - Houben

Anzeige bei Landesbehörden

§67 (1) AMG und GCP-V § 12

Sponsor, Auftragnehmer, PrüferVerpflichtung zur Anzeige der klinischen Prüfung vor Beginn, bei Änderungen und nach Abschluss/Abbruch bei zuständigen Landesbehörden

zentrales Formblatt zur Anzeige unter www.zlg.de ↵Anzeigenformular für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln ↵

Kann vom Prüfer an den Sponsor delegiert

werden – Vertrag!!

3819.05.2011 - Houben

Anzeige bei Bundesoberbehörde

§67 (1) AMG

Sponsor, Auftragnehmer, PrüferVerpflichtung zur Anzeige der klinischen Prüfung vor Beginn bei der Bundesoberbehörde

Anzeige bei Bundesoberbehörde kann formlos oder unter Verwendung des zentrales Formblattes zur Anzeige bei den Landesbehörden erfolgen (www.zlg.de)

3919.05.2011 - Houben

Zentrales Europäisches Genehmigungsverfahren

Heads of Medicines Agencies (HMA) Clinical Trials FacilitationGroup (CTFG)Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) für EU-weite klinische Prüfungen (ab drei beteiligte Länder)

Dokumente: Prüfplan, IB/ SmPC, IMPDElektronisches Verfahren [email protected] zentraler Ansprechpartner koordiniert das Verfahren mit den Behörden der betroffenen MitgliedsstaatenHarmonisierte wissenschaftliche Diskussion bzgl. der geplanten Studie unter den Behörden der MS ggf. Nachfragen/zusätzliches Material vom SponsorEntscheidung innerhalb 60 Tagendanach nationale Verfahren – Entscheidungen innerhalb 10 Tagen

4019.05.2011 - Houben

Zentrales Europäisches Genehmigungsverfahren

Heads of Medicines Agencies (HMA) Clinical Trials FacilitationGroup (CTFG)Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) für EU-weite klinische Prüfungen

Verfahren ist kostenfreiErsetzt NICHT nationale Behördenverfahren, ABER verkürzt diese von ∅ 200 Tagen auf ∅ 90 Tage für eu-weite StudienErsetzt NICHT Bewertungsverfahren der EKn, aber viele Behörden entscheiden schon im Genehmigungsverfahren im Benehmen mit den EK und somit verkürzt sich auch hier das VerfahrenVerfahrensbeschreibung unter http://www.hma.eu/uploads/media/VHP_version_2_March_2010.pdf

4119.05.2011 - Houben

Studien außerhalb MPG/AMG

4219.05.2011 - Houben

Studien mit Medizinprodukten außerhalb MPG

Medizinprodukt CE-zertifiziert

wird wie zugelassen/zertifiziert genutzt

keine zusätzlichen invasive Maßnahmen notwendig

§23b MPG Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit

Medizinprodukten durchgeführt wird, die … die CE-Kennzeichnungtragen dürfen, ….“

Es gilt Berufsordnung der Ärzte – Beratungspflicht bei zuständiger EK vor jedem Forschungsvorhaben am Menschen

4319.05.2011 - Houben

Genehmigungs- und Meldepflichten anderer Forschungsvorhaben

Beratungspflicht des Prüfers zur Studie bei der für ihn zuständigen Ethik-Kommission (lokal)

gemäß Berufsordnung der Ärzte

Vorgaben der lokalen Ethikkommissionen beachten – Kontakt oder Websites

Voraussetzungen sind u.a.: • finalisierter Prüfplan, • Patienteninformation und –Einwilligungserklärung,• ggf. Probandenversicherung – vorab mit EK klären

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