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3. Jahrgang, Oktober 2009, 241-257

Akute und chronische Nephrotoxizität von nicht-steroidalen Antirheumatika

und Paracetamol

Beratungshinweise für freiverkäufliche

Analgetika

Renale Prostaglandine

Renale Effekte von NSAR

Akute Nierenschädigung

Chronische Niereninsuffizienz

- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -

Beratungsschwerpunkte

Analgetikanephropathie - 242 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2009;3:241-257

Akute und chronische Nephrotoxizität von nicht-steroidalen

Antirheumatika und Paracetamol

von Anne Mohrs, PTA, Pharmaziestudentin und Melanie Flören*, Operationstechnische Assistentin, Pharmaziestudentin

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

*Korrespondenzadresse: Melanie Flören

Fachbereich Pharmazie Universität Düsseldorf

Moorenstrasse 5 40225 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat: Monika Zerres,

Fachapothekerin für klinische Pharmazie Zentralapotheke St. Josef-Hospital, Troisdorf

Prof. Dr. Georg Kojda Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

Universitätsklinikum Düsseldorf

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

Präkonzeptionelle Folsäuresubstitution - 243 -


Abstract

Non steroidal anti inflammatory drugs (NSAID) are one of the most common prescribed medications in Germany. They include the almost widely used classes of drugs especially in over-the-counter-sales. Even through the numer-ous applications of analgesics it is essen-tial to deal with risk factors and interac-tions of these medications. In this con-text one is supposed to pay an out-standing attention for risk groups like patients with diabetes, hypertension and advanced age. These patients are most frequently and long-term users of NSAIDs. Thus, the question arises whether the potential risk of adverse effects with special focus on renal failure is increased. The following article gives a general outline on the influence of NSAID particularly on renal function. We describe that renal injury is possible in case of analgesic abuse or in patients with multiple diseases. On the other hand, the appearance of chronic renal damage is quite uncommon. This kind of toxicity rather occurs following long-term use of combinational analgesics. In con-clusion acetaminophen is the most pre-ferred choice regarding the potential of adverse effects or interactions.

Abstrakt

Zu der in Deutschland am häufigsten verordneten Medikamentengruppe gehö-ren die Nicht-steroidalen-Antirheumatika (NSAR). Diese nehmen auch im OTC-Verkauf (Over-the-Counter) den größten Stellenwert ein. Gerade aufgrund des häufigen Einsatzes von Schmerzmitteln ist es unerlässlich, sich über Risikofakto-ren und Interaktionen einer Therapie mit dieser Arzneimittelgruppe bewusst zu werden. Insbesondere bei Patienten-gruppen wie Diabetikern, Hypertonikern und geriatrischen Patienten, die oft lang-fristig NSAR einnehmen, muss ein Risiko pleiotroper Schädigungen weitgehend ausgeschlossen werden. Diese Fragestel-lung wird im nachfolgenden Artikel, ins-besondere im Hinblick auf Schädigungen der Niere, behandelt. Dabei lässt sich herausstellen, dass akute Nierenschädi-gungen durch Analgetika im Rahmen einer Überdosierung und bei multimorbi-

den Patienten möglich sind. Chronische Schädigungen sind äußerst selten und eher Kombinationstherapien mit Analge-tika zuzuordnen. Paracetamol kann ins-gesamt als sicherster Wirkstoff bezogen auf das Nebenwirkungs- und Interakti-onspotential empfohlen werden.

Einleitung

Nicht-opioide Analgetika werden heutzu-tage in der Praxis täglich vielfach ver-wendet. Darum stellt sich die Frage, ob Risiken von NSAR und Paracetamol, spe-ziell im Hinblick auf eine mögliche Nie-rentoxizität, ausgehen. Gerade Parace-tamol wird bei älteren Menschen mit chronischen Schmerzen als Alternative zu NSAR empfohlen. Nachfolgend soll herausgestellt werden, inwieweit eine solche Empfehlung gerechtfertigt ist.

Allgemein werden nicht-opioide Analgeti-ka in saure Analgetika (nicht-steroidale Antirheumatika = NSAR) und nicht saure Analgetika eingeteilt. Gesondert wird meist Acetylsalicylsäure aufgrund ihrer zusätzlichen Wirkung auf die Thrombozy-tenaggregation betrachtet. Alle genann-ten Arzneistoffe hemmen die Cyclooxy-genase (COX) (Abb. 1). Diese ist ein zentrales Enzym der Prostaglandin-synthese, das ubiquitär im Körper, be-sonders in Leukozyten, Thrombozyten, Endothel-, Nieren-, Gehirn- und Rü-ckenmarkszellen vorkommt. Man unter-scheidet zwei Isoformen. Die COX1, wel-che ständig aktiv und eher für physiolo-gische Schutzvorgänge verantwortlich ist. Und die COX2, die vorwiegend „im Bedarfsfall„ induziert wird, und somit hauptsächlich bei Entzündungen aktiviert wird (1). Die Niere nimmt dabei eine Sonderstellung ein, da hier die COX2 auch konstitutiv exprimiert wird. Die äl-teren NSAR, zu denen beispielsweise Diclofenac, Ibuprofen und Acetylsalicyl-säure gezählt werden, hemmen unselek-tiv beide COX-Isoformen. Dem gegen-über stehen die neueren, selektiven COX2-Hemmer wie Celecoxib oder Etori-coxib. Bei den Nicht-sauren Analgetika wäre als wichtigstes Beispiel Paracetamol zu nennen. Genauere Informationen zur Wirkung und vor allem zur Hepatotoxizi-tät von Paracetamol sind in einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit zu fin-den (Weblink 1).



Abb. 1: Pharmakologisches Profil von Cyclooxygenase-Inhibitoren (23).

Renale Prostaglandine

Nierenphysiologie Das Nephron ist die Funktionseinheit der Niere (ca. 1 Mio./Niere), in der die Harnbildung statt-findet (2). Es unterteilt sich in das Nie-renkörperchen (Glomerulus) und das Tubulussystem. In den Glomeruli wird druckabhängig der Primärharn filtriert. Im Tubulussystem, hauptsächlich im proximalen Teil, erfolgt durch Resorpti-ons-und Sekretionsvorgänge die Bildung des Endharns (ca. 1,5 l/d). Die letztend-lich ausgeschiedene Urinmenge ist auch vom Ausmaß der Wasserrückresorption im distalen Tubulus und im Sammelrohr abhängig. Neben der Funktion als Aus-scheidungsorgan ist die Niere über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System maßgeblich an der Blutdruckregulation beteiligt. Dadurch ist es möglich den Blutdruck in der Niere, auch bei systoli-schen Schwankungen über einen Bereich von ca. 75-190 mmHg, stabil zu halten. Auf diese Weise ist eine Aufrechterhal-tung der Eliminationsfunktion der Niere gewährleistet. Zudem ist die Niere Syn-theseort verschiedener Hormone, wie z.B.: Calcitriol, Erythropoetin, der Kinine,

sowie der Eikosanoide. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die für die Nieren-leistung relevantesten Parameter in der Diagnostik (Tab. 1).

Biosynthese der Prostaglandine in der Niere Prostaglandine (PG) sind hormonähnliche Substanzen, die zahlrei-che Effekte unter anderem auf Kreislauf, Gastrointestinaltrakt, Atemwege und das nozizeptive System haben. Dabei haben sie in der Niere folgende physiologische Wirkungen. Die Prostaglandine E1/E2 so-wie Prostacyclin steigern durch Vasodila-tation die Durchblutung und die Renin-sekretion, welche zusätzlich durch PGD2 stimuliert wird. Als Gegenspieler fungiert Thromboxan, welches eine Verminde-rung der Nierendurchblutung und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) indu-ziert. Prostaglandine entstehen aus Ara-chidonsäure, die mittels Phospholipase A2 aus der Zellmembran freigesetzt wird (3). In einer zweischrittigen Reaktion der Cyclooxygenase (Abb. 2) wird daraus über das instabile Intermediärprodukt Prostaglandin-Endoperoxid G2 (PGG2) das Prostaglandin-Endoperoxid H2 (PGH2). Verschiedene Synthasen bilden daraus fünf stabile biologisch-aktive Prostaglan-



Nierenfunktionsparameter

Definition Normwert

Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Das pro Zeitein-heit aus den Glomeruli filtrier-te Volumen

ca. 125 ml/min

Creatininkonzentration im Plasma

Endogener Indi-kator für die GFR, erhöht bei gestörter Nieren-funktion

0,2 – 1,2 mg/dl

Clearance

Blutvolumen, das pro Zeiteinheit irreversibel von einer Substanz befreit wird

ca. 125 ml/min

Tab. 1: Parameter für die Nierenfunkti-on. Die Clearance gilt als wichtigster und sensibelster Marker, da sie bereits bei einer frühen Schädigung der Niere sinkt. Die Creatininplasmakonzentration steigt hingegen erst spät, nach einer ca. fünf-zig-prozentigen Reduktion der Nieren-leistung an (2).

dine: die Prostaglandine E2, I2 (= Prosta-cyclin), D2, F2α und TxA2 (= Thrombo-xan). Sie greifen an jeweils spezifischen G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren oder an Kernrezeptoren, wie PPARδ/PPARγ (pe-roxisome proliverator-activated recep-tor), an und lösen dort Reaktionen aus, die an Schmerzentstehung und Entzün-dung beteiligt sind. Wie bereits oben beschrieben, gibt es zwei Isoformen der COX, die in der Niere in unterschiedli-chen Funktionsgebieten exprimiert wer-den (Abb. 3). Die COX1 wird vor allem im Sammelrohr exprimiert, während man in interstitiellen Zellen, in glomeru-lären Mesangiumzellen und in Endothel-zellen der Arteriolen nur geringe Spiegel an COX1 nachweisen kann. Die COX2 wird konstitutiv hauptsächlich in medul-lären interstitiellen Zellen exprimiert. Bei Hypovolämie ist sie zusätzlich im dicken aufsteigenden Ast des Tubulussystems und Zellen der Macula densa induzierbar (3).

Renale Effekte von NSAR

Glomeruläre Filtration Prostaglandine nehmen Einfluss auf die Hämodynamik in der Niere. PGE2 und wahrscheinlich auch PGI2 (= Prostacyclin) wirken physiolo-gisch lokal dilatierend auf afferente Arte-riolen der Glomeruli.

Abb. 2: Abb. 2: Synthese der Eikosanoide aus Arachidonsäure. Zu ihnen werden die Prostaglandine und Leukotriene gezählt (4).



Gleichzeitig aktivieren sie das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wodurch die, in der Folge erhöhten Angi-otensin-II-Spiegel, insbesondere efferen-te Arteriolen konstringieren (Abb. 4). Additiv wirkt die durch Sympathikus-Aktivierung ausgelöste Freisetzung von Katecholaminen vasokonstriktorisch auf renale Gefäße. Aus dem Zusammenspiel der Prostaglandine und Angiotensin II resultiert eine Erhöhung des Filtrations-drucks im Glomerulum, wodurch die GFR gesteigert wird. Diese Regulation ist in erster Linie zur Aufrechterhaltung der GFR unter pathophysiologischen Bedin-gungen, wie z.B. bestehenden Nieren-schädigungen und Hypovolämie, bedeu-tend. Hierzu gehören Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Leberzirrhose mit Aszi-tes und chronische Nierenerkrankungen bzw. –funktionsstörungen (Diabetes, Senium) und das nephrotische Syndrom (Symptomenkomplex bei Nierenschädi-gung mit Proteinurie, Hypovolämie, Ö-demen) (3). In solchen Fällen ist typi-scherweise auch das RAAS aktiviert. Da-her könnte sich unter solchen Bedingun-gen eine schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch die Einnahme von NSAR ergeben. Unter beispielsweise hy-povolämischen Bedingungen kommt es, ausgelöst durch einen starken Expressi-onsanstieg der COX2 in der Macula den-sa und dem aufsteigenden Teil der Hen-leschen Schleife, zu einer erhöhten Syn-these renaler Prostaglandine. Diese die-nen der Aufrechterhaltung der glomeru-lären Filtration als Gegengewicht zu den vasokonstriktorischen Effekten von Angi-otensin II (siehe oben) (3). Eine phar-makologische Hemmung der Prostaglan-din-Synthese vermindert diese kompen-satorische Regulationsfunktion. In der Folge sinkt die GFR und die Creatinin-Plasmakonzentration steigt an. Wichtige Risikofaktoren für die mögliche Entwick-lung von Nierenfunktionsstörungen durch COX-Inhibitoren sind in Tab. 2 aufgelis-tet.

Wasser- und Elektrolytbilanz Die Ak-tivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Prostaglandi-ne führt ebenfalls zur Freisetzung von Aldosteron, welches Natrium retiniert und Kalium ausscheidet. Daher kann die Verminderung der renalen Prostaglan-dinspiegel durch COX-Inhibitoren auch die Freisetzung von Aldosteron hemmen

und damit – ähnlich wie RAAS-Inhibitoren (z.B. ACE-Hemmer) oder Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolak-ton) - zu einer Hyperkaliämie führen. Ebenso bedingt die COX-Hemmung eine vermehrte Wirkung von ADH (anti-diuretisches-Hormon/ Adiuretin). Daraus kann sich eine Retention von Wasser sowie ein Hyponatriämie entwickeln (4). Auch diese renalen Effekte der NSAR auf die Wasser- und Elektrolytbilanz sind überwiegend bei entsprechend einge-schränkter Nierenfunktion klinisch be-deutsam.

Abb. 3: Anatomie des Nephrons mit Darstellung der Cyclooxygenase-Iso-formen und ihrer Produkte (3)

Blutdruckregulation Viele klinische Befunde haben gezeigt, dass NSAR zu einem Blutdruckanstieg führen können, der von Natriumretention und Ödemen begleitet ist (3,4). Auch hier sind die zugrunde liegenden Mechanismen multi-faktoriell und bedürfen einer weiteren Abklärung (3,4). COX-Inhibitoren hem-men beispielsweise die dämpfende Wir-kung von Prostaglandinen auf die renale Chlorid-Absorption. Daraus kann eine Wasser- und Natriumretention resultie-ren, welche die Ausbildung von Ödemen und Bluthochdruck begünstigt. Auch die oben beschriebene Verminderung der GFR durch NSAR kann eine Natriumre-



Abb. 4: Regulationsmechanismen des Filtrationsdrucks. Oben: Prostaglandin vermittelte Dilatation des Vas afferens, mit gleichzeitiger Konstriktion des Vas efferens durch Angio-tensin II. Dies wird gebildet nach Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Prostaglandine. Daraus resultiert ein gesteigerter Filtrationsdruck und somit eine erhöhte GFR. Unten: Bei Prostaglandinhemmung und verringerter Angiotensin II-Konzentration sind oben genannte Effekte verringert, und somit sinkt die GFR modifiziert nach Weblink 8).

tention auslösen oder verstärken, und auf diese Weise zur Blutdrucksteigerung beitragen. Schließlich wird vermutet, dass durch die Hemmung vasodilatatori-scher Prostaglandine eine Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes ausgelöst wird, die auf einer Sensibilisierung ge-genüber vasokonstriktorischen Mediato-ren beruht. Die renalen Wirkungen der Prostaglandine könnten auch erklären, warum NSAR zu einer Verminderung der gewünschten Blutdrucksenkung während einer Hochdruck-Therapie mit Diuretika und ACE-Hemmern führen können (5,6). Es ist bekannt, dass Diuretika und ACE-Hemmer, sowie jegliche Faktoren, die eine Steigerung der Reninsekretion aus-lösen, auch zu einer Steigerung der re-nalen COX2-Expression führen. Die da-

durch gebildeten renalen Prostaglandine tragen über eine vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung zur pharmakothe-rapeutischen Senkung des Blutdrucks bei, ein Effekt, der durch NSAR gehemmt wird.

Klinische Auswirkungen Mit dieser Thematik beschäftigte sich eine ameri-kanische Studie aus dem Jahre 2007. Das Studiendesign war multizentrisch, doppelblind, randomisiert und placebo-kontrolliert. Untersucht wurden 85 Per-sonen im Alter von 60 bis 81 Jahren, die zwei Wochen lang Naproxen, Etoricoxib, Celecoxib oder Placebo erhielten (5). Es wurden Blutdrucksteigerungen in allen pharmakotherapeutisch behandelten Gruppen gemessen (Abb. 5). Verschie-



dene Studien bestätigten einen Anstieg des Blutdrucks unter einer Therapie so-wohl mit unselektiven als auch mit selek-tiven NSAR (6). Aus diesem Grund sollte die NSAR-Therapie bei Hypertonikern engmaschiger beobachtet und eine adä-quate Nutzen-Risiko-Einschätzung ge-troffen werden. Die Überwachung sollte die Kontrolle des Blutdrucks und auch eine tägliche Kontrolle des Gewichts (Ödeme!) beinhalten. Beides kann leicht und selbständig vom Patienten durchge-führt werden.

Klassische NSAR und selektive COX2-Hemmer steigern gleicherma-ßen den Blutdruck und können die Wirkung einer antihypertensiven

Therapie herabsetzen.

Diese unter NSAR-Gabe beschriebene abgeschwächte Wirkung der Antihyper-tensiva tritt jedoch nicht beim Einsatz von Calciumkanalblockern auf (6). In einer klinischen Studie wurde eine 45%ige Abschwächung der antihyperten-siven Wirkung eines ACE-Hemmers durch Indometacin nachgewiesen. Dage-gen ließ sich eine verminderte Wirkung von Calciumkanalblockern bei gleichzei-tiger Gabe von Indometacin nicht zeigen. Um diese Wechselwirkung auszuschlie-ßen wird hier empfohlen, Patienten unter ACE-Hemmer bzw. β-Blocker-Therapie, zur Einnahme von Paracetamol anstelle von NSAR zu raten, vorausgesetzt es wird eine analgetische und keine anti-phlogistische Wirkung benötigt. Dies er-scheint erst einmal widersprüchlich, da Paracetamol vornehmlich die COX2 hemmt, und dies in einer Blutdruckstei-gerung resultieren sollte. Allerdings wirkt Paracetamol vor allem zentral (Weblink 1), wodurch sich erklären lassen könnte, dass periphere Effekte auf die Blutdruck-regulation weniger stark ausgeprägt sind. Wenn ein Ausweichen auf Parace-tamol nicht möglich ist, sollten engma-schige Blutdruckkontrollen erfolgen und die Therapie mit NSAR auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden. Ist auf diese Weise eine pharmakologi-sche Blutdruckregulation nicht aufrecht-zuerhalten, so sollte als letzte Option gegebenenfalls versucht werden die an-tihypertensive Therapie auf einen Calci-umkanalblocker umzustellen.

Risikofaktoren für NSAR-induzierte renale Nebenwirkungen

Hypovolämie durch z.B. Diarrhoe, Erbrechen, geringe Flüssigkeitszufuhr

oder starkes Schwitzen

Herzinsuffizienz


Fortgeschrittenes Lebensalter (≥80Jahre)

Begleitmedikation mit z.B. ACE-Hemmern,

Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika oder Cyclosporin

Tab. 2: Risikofaktoren für die Entwick-lung von NSAR-induzierten renalen un-erwünschten Wirkungen (modifiziert nach 6).

Grundsätzlich können durch Arzneimittel in der Niere sowohl akute als auch chro-nische Schäden hervorgerufen werden. Störungen der Nierenfunktion durch NSAR sind bei gesunden Personen so-wohl sehr selten als auch reversibel. Je-doch stellt sich aufgrund des häufigen Einsatzes von NSAR die Frage, ob renale Schädigungen verstärkt bei älteren mul-timorbiden Patienten auftreten. Gerade diese Patienten gehören zur Hauptziel-gruppe der NSAR-Therapie, insbesondere zur Behandlung chronischer Schmerzen, oder bei langfristigem Einsatz von ASS zur Thrombozytenaggregationshem-mung. Trotzdem treten behandlungsbe-dürftige Störungen der Nierenfunktion aufgrund der Einnahme von NSAR nur zu 1-5% auf (6). In den nachfolgenden Ab-schnitten wird beschrieben, welche Rele-vanz demnach NSAR-induzierte Störun-gen der Nierenfunktion haben.

Akute Nierenschädigung

Der Begriff der akuten Nierenschädigung beschreibt unterschiedliche Symptome, die einen plötzlich (Stunden bis Tage) auftretenden, reversiblen Ausfall der exkretorischen Nierenfunktion kenn-zeichnen. Dabei ist entweder ein schnel-ler Anstieg von Serumcreatinin um mehr



Abb.5: Angegeben sind die Veränderungen in systolischem und diastolischem Blutdruck zwei Wochen nach der Schmerzmittelgabe. Dabei ist der systolische Anstieg für alle Arz-neimittel gegenüber Placebo signifikant, während der Anstieg bei Etoricoxib sogar signifi-kant im Vergleich zu den beiden anderen Präparaten ist. Diastolisch war hingegen nur bei Etoricoxib ein signifikanter Blutdruckanstieg nachweisbar (5).

als 0,3 mg/dl, ein Anstieg um 50% des Ausgangs-Creatinin-Wertes, oder einer Reduktion des Urinvolumens auf weniger als 0,5 ml/kg/h für mehr als sechs Stun-den (7) nachweisbar. Bei einem Körper-gewicht von 75 kg entspräche dies einer Reduktion von 37,5 ml/h im Gegensatz zu einem physiologischen Urinvolumen von 60 ml/h. Ein akutes Nierenversagen kann erwiesenermaßen durch NSAR aus-gelöst werden (8). Dieses Phänomen kann insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Hypovolämie auf-treten, bei denen durch COX-Hemmung der regulatorische vasodilatative Effekt der Prostaglandine aufgehoben wurde. Dies führt zu einer Senkung der glome-rulären Filtrationsrate und einer vermin-derten renalen Durchblutung. Eine Hypo-volämie tritt auch bei starker körperli-cher Beanspruchung oder unter extre-men Hitzebedingungen auf. Eine tatsäch-liche Schädigung tritt vor allem im Aus-dauersport bei einem missbräuchlichen Einsatz von NSAR auf. Sportler erhoffen sich durch die Einnahme eine gesteigerte Leistungsfähigkeit, indem sie dadurch Ermüdungsschmerzen und Entzündungs-prozesse ausschalten (8). Dies ist durch Fallberichte von Marathonläufern belegt,

die infolge der Einnahme von Ibuprofen oder Paracetamol ein akutes Nierenver-sagen erlitten.

Eine Hypovolämie, beispielsweise ausgelöst durch Erkrankungen oder

Sport kann bei gleichzeitiger Ein-nahme von NSAR zu einem akuten

Nierenversagen führen.

In einer systematischen Übersichtarbeit der COCHRANE COLLABORATION wurden Ergebnisse zum Einfluss von verschiede-nen NSAR gegen Placebo auf die post-operative Nierenfunktion zusammenge-fasst. Die Prüfung erfolgte innerhalb der ersten 48 h nach der Operation an Er-wachsenen mit normaler präoperativer Nierenfunktion (9). Primärer Endpunkt war eine Veränderung der Creatinin-Clearance, während sekundäre Endpunk-te unter anderem die Messung von Se-rum-Creatinin, Urinvolumen und Elektro-lytgehalt des Urins beinhalteten. Im Ver-gleich zur Placebogruppe wurden signifi-kant erniedrigte Creatinin-Clearance- und Kaliumwerte bei der NSAR-Gruppe, am ersten postoperativen Tag, beobach-tet.



Die Reduktionen waren klinisch nicht relevant. Dabei ist zu beachten, dass nur gesunde Erwachsene mittleren Alters getestet wurden. Im Vergleich der ver-schiedenen NSAR, wie hier Diclofenac, Ketorolac, Indometacin, Ketoprofen oder Etodolac, wurde kein signifikanter Unter-schied herausgestellt. Laut dieses sys-tematischen Review sollte Patienten der postoperative Einsatz von NSAR nicht vorenthalten werden.

Wie bereits beschrieben können ältere Menschen eine Risikogruppe für ein aku-tes Nierenversagen im Zusammenhang mit NSAR-Therapie darstellen, da bei ihnen die glomeruläre Filtrationsrate physiologisch erniedrigt ist. Darum wirkt sich eine Inhibition der Prostaglandine durch eine zusätzliche Wasser- und Nat-riumretention sowie einen verstärkt re-duzierten renalen Blutfluss und eine re-duzierte GFR aus. Nachfolgende Studie untersuchte die Wirkung von NSAR auf die Niere bei älteren Menschen (10). Da-bei wurden mehr als 180.000 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 78 Jah-ren, die entweder verschiedene NSAR, wie Ibuprofen oder Indometacin, oder die COX2-Hemmer Rofecoxib (a. H. darum werden die Daten zu Rofecoxib hier nicht weiter aufgeführt) oder Cele-coxib erhalten haben, getestet. Ein-schlusskriterium war eine sechsmonatige NSAR-Abstinenz ohne vorher diagnosti-zierten Nierenschaden. Als Endpunkt wurde eine Hospitalisierung aufgrund eines Nierenschadens innerhalb von 45 Tagen nach Beginn der NSAR-Therapie festgelegt. Ermittelt wurde das relative Risiko dieser Inzidenz unter NSAR-Therapie verglichen mit Celecoxib. Bei 0,5% aller Probanden wurde ein akuter Nierenschaden diagnostiziert.

Es wurde für Ibuprofen und Indometacin ein signifikant erhöhtes Risiko im Ver-gleich zu Celecoxib festgestellt. Diese Studie deutet darauf hin, dass im Hin-blick auf Nierenschädigungen bevorzugt Celecoxib einzusetzen wäre. Hierbei ist eine Nutzen-Risiko-Aufstellung sinnvoll. Zum einen durch das ansteigende kardi-ovaskuläre Risiko unter längerfristiger Celecoxib-Therapie (Weblink 2) (11), und zum anderen, aufgrund des doch relativ geringen Risikos einer Nieren-schädigung durch NSAR. In einer weite-ren doppelblinden randomisierten, place-

bokontrollierten, double-dummy Studie wurden unter anderem die selektiven COX2-Hemmer Etoricoxib und Celecoxib gegen Naproxen über 2 Wochen an älte-ren Patienten getestet (5). Auch hier waren keine signifikanten Unterschiede in der Auswirkung auf die Nierenfunktion messbar. Aber es wurden erhöhte Blut-druckwerte unter der Therapie gemessen (siehe oben).

ASS zur Thrombozytenaggregations-hemmung Segal et. al untersuchten den Einfluss von niedrig-dosierter Acetylsali-cylsäure auf die renale Funktion (12). 83 ältere Menschen (56 – 98 Jahre alt), er-hielten in dieser Studie für 2 Wochen jeweils 100 mg ASS pro Tag, gegenüber 40 Kontrollpersonen. Eine Überprüfung der Nierenparameter erfolgte wöchent-lich während der Therapie und auch drei Wochen nach Absetzen der Acetylsalicyl-säure. Dabei wurden nach der zweiten Woche der Medikamentengabe signifi-kante Reduktionen der Clearance und demzufolge auch signifikante Erhöhun-gen der Serumcreatinin-Werte gegen-über den Kontrollgruppen, mit zum Teil mehr als 50 prozentiger Verschlechte-rung gemessen. Die letzte Blutprobe, drei Wochen nach Absetzen der Therapie zeigte, dass sich alle Parameter bereits verbessert hatten, und die Nierenfunkti-on sich wieder den Ausgangswerten an-näherte. Es gab keine weiteren Kontrol-len, um eine vollständigen Regeneration der Nierenfunktion abzuklären.

Paracetamol Auch der kurzfristige hochdosierte Einsatz von Paracetamol führt zu einer Verschlechterung der Nie-renparameter, die allerdings innerhalb eines geringen Zeitraums reversibel und nicht signifikant waren. Dies wurde in einer randomisierten, placebokontrollier-ten Studie über Paracetamol (initial 1000 mg i.v.) und Parecoxib (40 mg i.v.) bei 75 älteren Patienten nach einem größe-ren orthopädischen Eingriff nachgewie-sen (13). Kontrollparameter waren Crea-tinin-Clearance, Serumcreatinin und Ver-änderungen der Elektrolytkonzentratio-nen im Urin. Dabei ergab sich lediglich unter Parecoxib-Gabe zwei Stunden nach Applikation eine signifikante Reduktion der Clearance. Die Werte näherten sich jedoch bereits nach vier Stunden wieder der Basislinie (Abb.6). Für keinen Pa-rameter ergab sich eine klinisch relevan-



te Änderung. Die meisten Probanden dieser Studie wiesen Vorerkrankungen wie Hypertonie, Diabetes oder bestehen-de Nierenschäden auf. Der kurzfristige Einsatz von intravenösem Paracetamol und Parecoxib scheint demnach keinen nennenswerten Einfluss auf die Nieren-funktion zu haben.

Therapie der akuten Nierenschädi-gung Die erste Maßnahme bei der Be-handlung einer schmerzmittelinduzierten akuten Nierenschädigung besteht im Absetzen der NSAR-Medikation. Im zwei-ten Schritt kann, wenn keine rasche Bes-serung auftritt, mit Glucocorticoiden (z.B. Prednisolon 1 mg/kg KG) therapiert werden. In einer multizentrischen, retro-spektiven Studie wurde der Einfluss von Glucocorticoiden auf eine bioptisch gesi-cherte, akute interstitielle Nephritis bei 61 Patienten untersucht (14). Dabei war die akute interstitielle Nephritis bei 23 Patienten eine Folge der Therapie mit NSAR. Das restliche Patientenkollektiv erkrankte durch die Einnahme von Anti-biotika oder anderen, nicht weiter spezi-fizierten Medikamenten. Man stellte eine signifikante Reduktion des Serumcreati-nins bei den 52 mit Glucocorticoiden the-rapierten Probanden fest, sowie eine Regeneration der Nierenfunktion. Wäh-rend Patienten ohne pharmakotherapeu-tische Behandlung dialysepflichtig blie-

ben. Eine vollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion konnte nur erreicht werden, wenn die Therapie mit Glucocor-ticoiden innerhalb der ersten Woche be-gonnen wurde. Zusätzlich führte man bei drei Patienten eine zweite Biopsie durch, die histologisch verschlechterte Befunde mit großen prominenten fibrotischen Bereichen darlegte.

Leider gibt es keine bioptischen Nach-sorgedaten zu weiteren Patienten, und auch keine zu Patienten, deren Nieren-funktion bezüglich ihrer Laborparameter wieder vollständig hergestellt wurde. Dabei ist anzumerken, dass ein solcher risikobehafteter Kontrollparameter, wie die hier nötige Biopsie, nur in begründe-ten Verdachtsfällen indiziert ist. Bei ei-nem symptomfreien Patient muss somit das Risiko eines derartigen Eingriffs weit höher eingestuft werden als der Nutzen. Grundsätzlich sprechen gegen den Ein-satz einer Glucocorticoid-Therapie zum einen die häufig zugrundeliegenden In-fektionen genauso wie die demnach, o-der aufgrund weiterer Grunderkrankun-gen, nötige Komedikation. Vor diesem Hintergrund sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis, welches eine entzündungs-hemmende, aber auch immunsuppressi-ve Therapie mit Glucocorticoiden birgt, sorgfältig abgewägt werden (15).

Abb. 6: Veränderungen der Creatinin-Clearance nach hochdosierter Paracetamol oder Parecoxib-Gabe innerhalb der ersten 6 Stunden postoperativ. Nur unter Parecoxib kam es während der ersten zwei Stunden zu einer signifikanten Reduktion der Clearance. Diese war schon nach 4 Stunden nicht mehr nachweisbar. Insgesamt gab es unter Paracetamol keine klinisch relevanten Veränderungen der Nierenparameter (13).




Bei einer chronischen Niereninsuffizienz handelt es sich um eine langsam fort-schreitende irreversible Einschränkung der Nierenfunktion durch den Verlust von Nephronen. Diese ist gekennzeichnet durch Hypourie, Retention harnpflichtiger Substanzen und Störungen endokriner Funktionen. Dabei ist, auch durch den Gewebeuntergang begründet, die glome-ruläre Filtrationsrate (GFR) gesenkt, während die Serumcreatinin-Spiegel an-steigen. Der, durch die verminderte Aus-scheidung bedingte Volumenüberschuss und veränderte Elektrolytkonzentratio-nen, führen zu Ödemen, Hypertonie und Aszites.

Können NSAR chronische Nieren-schäden auslösen? Chronische Nieren-schäden können durch ein nephrotisches Syndrom ausgelöst werden. Darunter versteht man die Zunahme der Filter-permeabilität und damit eine Proteinurie, Hypoalbuminämie und schließlich das Entstehen von Ödemen. Die gesteigerte Permeabilität ist eine Folge des Leu-kotrienshifts. Durch die Hemmung der COX wird die Verwendung von Arachi-donsäure über die Lipoxygenase bevor-zugt (Abb.2). Es kommt zu einem An-fluten von Leukotrienen. Weiterhin kann der Verlauf einer tubulointerstitiellen Nephritis chronisch werden. Dabei han-delt es sich um eine Entzündung bei der vor allem interstitielles Gewebe und die Tubuli betroffen sind. Typisches Sym-ptom ist meist eine starke Proteinurie. Histologisch wird sie durch lokalisierte interstitielle Entzündungen mit Papillar-nekrosen charakterisiert. Dies wird häu-fig als Analgetika-Nephropathie be-zeichnet, die durch eine chronische Überdosierung (Missbrauch) ausgelöst werden kann. Diese schwere Art der Nie-renschädigung tritt, seit Phenacetin aus dem Handel genommen wurde, kaum noch auf. Umso bemerkenswerter ist ein Fallbericht eines 18-jährigen. Bei ihm wurde nach vierjähriger regelmäßiger Einnahme eines Analgetika-Misch-präparates, bestehend aus 200mg Para-cetamol, 250mg ASS und 50mg Coffein, eine bioptisch gesicherte Analgetika-Nephropathie diagnostiziert (17). Diese ungewöhnlich schwere Schädigung wur-de auf synergistische Effekte der einzel-nen Schmerzmittel zurückgeführt. Dies

erklärt sich durch die nahezu vollständi-ge Hemmung beider COX-Isoformen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Paracetamol wird überwiegend die COX2 gehemmt, und durch Acetylsalicylsäure eher die COX1. Die langfristige Einnahme wird durch eine von Coffein ausgelöste Ge-wohnheitsbildung und den entstehenden Entzugskopfschmerz begünstigt. Dieser Fall bekräftigt die Ergebnisse, die in ei-ner 1989 veröffentlichten multizentri-schen, retrospektiven Fallkontroll-Studie aufgezeigt wurden (18). Es wurden 921 dialysepflichtige Patienten untersucht, und ein signifikant erhöhtes Risiko eines Nierenversagens bei regelmäßiger Ein-nahme von Kombinationspräparaten im Vergleich zu Monopräparaten, über 2 Jahre, herausgestellt. Dieses verdoppelte sich bei übermäßigem Gebrauch, und verdreifachte sich sogar annähernd bei Zusatz von Paracetamol. Insbesondere der Zusatz von Coffein führte zu einem immensen (24-fachen) Risikoanstieg (Abb.7). Basierend auf diesen Daten sollte von dem Gebrauch von Kombinati-onspräparaten vor allem bei langfristi-gem Einsatz abgeraten werden.

Kombinationspräparate bergen vor allem unter Zusatz von Coffein ein

erhöhtes Risiko eines Nieren-versagens.

Im Gegenzug hat eine Studie aus dem Jahr 2007 den Gebrauch von Mono- und Kombinationspräparaten (mit und ohne Coffein), in Anhängigkeit von Dosis und Dauer der Medikation, bezogen auf das Auftreten eines Nierenversagens, getes-tet (19). Die 907 Probanden waren alle unter 50 Jahre alt, allerdings wurden auch Patienten mit vordiagnostiziertem Diabetes (n = 748), und/oder Hypertonie (n= 134) und/oder renalen Erkrankun-gen (n= 773) eingeschlossen. Hier ließ sich kein erhöhtes Risiko für das Entste-hen eines Nierenversagens feststellen. Trotzdem sollte der Gebrauch von Mono-präparaten favorisiert werden. Neben Schädigungen durch den langfristigen Einsatz von NSAR kann allerdings auch eine akute Nekrotisierung stattfinden. Dieses seltene Phänomen wird nach Überdosierung in dehydrierten Personen auch bei normaler Nierenfunktion festge-stellt (6).



Abb. 6: Anstieg des Risikos ein „end-stage“ Nierenversagen zu erleiden. Aufgetragen sind die Risiken bei Mono- im Vergleich zu Kombinationspräparaten, genauso wie die je-weilige in einem Kombinationspräparat enthaltene Einnahmemenge. Bei übermäßiger Einnahme kommt es mindestens zu einer Verdopplung des Risikos. Dabei tritt besonders der eindrucksvolle Anstieg bei Zusatz von Coffein hervor (18).

Kann Paracetamol chronische Nie-renschäden auslösen? In den folgen-den Studien wurde untersucht, ob die langfristige Einnahme von NSAR bzw. ASS im Vergleich zu Paracetamol einen Einfluss auf die Nierenleistung hat. Eine 14-jährige Kohortenstudie an ca. 11.000 Männern ohne renale Vorschädigungen untersuchte den Einfluss der Einnahme von Paracetamol, Aspirin und anderen NSAR, in Standard- bis Höchstdosen, auf die Nierenfunktion (20). Dabei wurden die Probanden entsprechend ihre Ein-nahmehäufigkeit während der 14 Jahre in verschiedene Kategorien von „keiner Einnahme“ (0-12 Tabletten) bis hin zu übermäßiger Einnahme (> 7000 Tablet-ten = 500 Tabletten/Jahr) unterteilt und ausgewertet. Dabei galt eine Einnahme von mehr als 2500 Tabletten/14 Jahre als hoch, und wurde von 3650 Proban-den angegeben. Endpunkte waren ein Serumcreatinin-Wert von mehr als 1,5 mg/dl und eine verminderte Creatinin-Clearance von weniger als 55 ml/min. Über diesen Zeitraum wurde selbst bei chronischem Gebrauch von Höchstdosen kein erhöhtes Risiko einer Nierenschädi-gung festgestellt. Gesondert wurden die Daten älterer Patienten (über 60 Jahre) sowie von Patienten mit Diabetes und Hypertonie ausgewertet. Auch hier ergab

sich für alle drei Gruppen kein signifikan-ter Trend für erhöhte Creatinin-Werte und eine Reduktion der Clearance.

In der „Nurses` Health Study“ wurden die Auswirkungen des lebenslangen Gebrauchs von nicht-opioiden-Analgetika auf die Nierenfunktion von 1697 Frauen untersucht (21). Primärer Endpunkt war eine veränderte GFR innerhalb von elf Jahren. Insgesamt wurde auch hier das absolute Risiko trotz eines hohen Schmerzmittelgebrauchs als moderat eingeschätzt. Für Paracetamol wurde bemerkenswerterweise ein vermehrter Abfall der Nierenfunktion verglichen mit NSAR bzw. ASS gemessen. Diese Reduk-tion erreichte allerdings auch bei Gabe von Höchstdosen keine klinische Rele-vanz.

Eine zweijährige aktuelle Kohortenstudie von Juni diesen Jahres hat die Auswir-kung einer regelmäßigen oder unregel-mäßigen Einnahme von Paracetamol (n=796) oder Aspirin (n= 801), an Pati-enten jeder Altersgruppe mit fortge-schrittener chronischer Niereninsuffi-zienz, gemessen an initial stark erhöhten Serumcreatininwerten, untersucht. Au-ßerdem wurden bestehende Grunder-krankungen wie beispielsweise Diabetes, Hypertonie und kardiovaskuläre Erkran-



kungen mit erfasst und ausgewertet. Patienten, die vor Beginn der Studie über zwei Monate mindestens zwei Tabletten pro Woche einnahmen, wurden als re-gelmäßige Nutzer eingestuft. Dies waren unter Paracetamol-Therapie 127 Patien-ten und unter Aspirin-Therapie 263 Pati-enten. Dabei ließ sich für eine Monothe-rapie, trotz der diagnostizierten und zum Teil schwerwiegenden Begleiterkrankun-gen, mit diesen Substanzen kein negati-ver Effekt auf die Progression der Er-krankung nachweisen (22). Trotzdem war hier unter ASS-Therapie eine leicht verlangsamte Progression der chroni-schen Niereninsuffizienz im Vergleich zu Paracetamol zu sehen, die aber wieder-um keine Signifikanz aufwies.

Bei Risikopatienten stellt Paraceta-mol in der Schmerztherapie eine gu-

te Alternative zu NSAR dar.

Abschließend kann auch bei langzeitiger und hochdosierter Einnahme nur ein sehr geringes Risiko einer Nierenschädigung festgestellt werden. Erst bei einem Ein-satz von weit über dem Durchschnitt liegenden Dosen von nicht-opioiden Schmerzmitteln scheint die Gefahr einer tatsächlichen Schädigung zu bestehen. Paracetamol stellt insgesamt die sichers-te Therapieoption dar, auch wenn das Risiko einer Hepatotoxizität bei Einnah-me hoher Einzel- oder zu häufig wieder-holter Standard-Dosierungen einen limi-tierenden Faktor darstellt (Weblink 1). Der problemlose Einsatz anderer NSAR wird vor allem durch häufig auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen be-grenzt.

Beratungsschwerpunkte

Zusammengefasst deuten die dargestell-ten Sachverhalte darauf hin, dass Nie-renschädigungen durch NSAR-Gebrauch auftreten können, dies jedoch sehr sel-ten geschieht. Bei bestimmten Risiko-gruppen wie z.B. älteren Patienten, bei denen die Nierenfunktion aufgrund des Alters meistens schon eingeschränkt ist, sollte man Vorsicht beim Gebrauch von freiverkäuflichen NSAR walten lassen (Tab. 3). Eine Analgetika-Nephropathie wie sie unter Phenacetin-Gebrauch auf-

trat, kann heutzutage nur noch sehr sel-ten diagnostiziert werden. Aufgrund der blutdrucksteigernden Wirkung von NSAR sollten ältere und multimorbide Patienten engmaschig überwacht werden. Dies ist bereits durch einfache Maßnahmen wie Blutdruck- und Gewichtskontrollen mög-lich.

Ibuprofen hemmt die therapeutisch wichtige und häufig genutzte antiaggre-gatorische Wirkung von niedrig dosier-tem ASS (24). Diese Interaktion kann nur durch vorherige Gabe von ASS ver-hindert werden. Patienten, die ASS zur Hemmung der Thrombozytenaggregation einnehmen, sollten täglich nicht mehr als eine Einzeldosis Ibuprofen und diese mindestens 2 Stunden nach ASS ein-nehmen (Weblink 9).

Es ist weiterhin empfehlenswert, Patien-ten unter ACE-Hemmer oder β-Blocker-Therapie beim Wunsch nach schmerz- oder fieberstillender Therapie zu Parace-tamol zu raten, um die Wirkung der an-tihypertensiven Therapie nicht zu beein-trächtigen. Generell erscheint sowohl für vorerkrankte Personen als auch Gesunde ein Monopräparat eher empfehlenswert. Eine Kombination, wie z.B. Paracetamol, ASS und Coffein besitzt ein höheres Risi-ko für Nierenschädigungen und aufgrund des enthaltenen Coffeins ein erhöhtes Gewöhnungspotential. Letzteres tritt bei nur kurzfristigem Gebrauch über wenige Tage wahrscheinlich kaum in Erschei-nung.

Zusammengefasst erscheinen also fol-gende Beratungsschwerpunkte bedeut-sam:

• Blutdruckkontrollen bei NSAR-Therapie zur Vorbeugung einer Abschwächung einer antihyper-tensiven Therapie

• Gewichtskontrollen zur Früher-kennung von Ödemen

• Möglichst keine Kombination von Ibuprofen und ASS 100 mg, da dies zur Aufhebung der anti-thrombotischen Wirkung von ASS 100 mg führen kann

• Zur Schmerztherapie mit freiver-käuflichen Analgetika sollten in der Regel Monopräparate empfoh-len werden.



Auswirkungen von COX-Inhibitoren auf Nierenfunktion und Blutdruck

Wirkstoff Acetyl-salicylsäure

Paracetamol Diclofenac Ibuprofen Naproxen

Dosierung 100 mg

500 mg

500 mg 25/50 mg 200/400 mg

250 mg

Auswirkungen auf die Niere

Keine Anwendung bei Nierenversa-gen/Funktionsstörungen

X X X X X X

Ärztliche Überwachung bei eingeschränkter Nie-renfunktion

X X X X X

Dauerhafter Einnahme von Schmerzmitteln und deren Kombinationen kann zu chronischer Nierenschädigungen führen

X X X X X

Überdosierungen können zu Störungen der Nie-renfunktion/-versagen führen

X X X

Die gleichzeitige Ein-nahme von NSAR und Antihypertonika kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion füh-ren

X X

Patienten mit eingschränkter Nieren-funktion sollten nicht mehr als 2 Tabletten pro Tag verteilt auf 2 Einzel-dosen zu sich nehmen

X

Auswirkungen auf den Blutdruck

Die Wirkung von Antihy-pertonika kann abge-schwächt werden

X X X

Es kann zur Ausbildung von Ödemen kommen X X X

Tab. 2: Auswirkungen der apothekenpflichtigen nicht-opioiden Analgetika auf die Nieren-funktion, und mögliche Auswirkungen auf den Blutdruck durch die Cyclooxygenase-Hemmung (Weblink 3-7).



Die Autorinnen

Weblinks:

1) Kojda G. Neues zu Paracetamol. Regularien, wissenschaftliche Erkenntnisse und the-rapeutischer Stellenwert. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:175-190 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis/Paracetamol_fuer_FORTE_PHARM2008.pdf

2) Fachinformation: Celebrex®

http://www.fachinfo.de 3) Fachinformation: Acetylsalicylsäure

http://www.fachinfo.de 4) Fachinformation: Paracetamol

http://www.fachinfo.de 5) Fachinformation: Diclofenac

http://www.fachinfo.de 6) Fachinformation: Ibuprofen

http://www.fachinfo.de 7) Fachinformation: Naproxen

http://www.fachinfo.de 8) Birmingham City University. Faculty of health Physiology

http://www.health.bcu.ac.uk/physiology/renalsystem.htm 9) Kojda G. Ibuprofen vs. Acetylsalicylsäure. Editorial Apothekenmagazin April 2002

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Editorials/2002-04.pdf

Frau Melanie Flören, 1981 geboren in Mönchen-gladbach, Schulabschluss 2001 in Mönchenglad-bach, 2001-2004 Ausbildung zur Operationstechni-schen Assistentin in Köln, 2004-2006 Tätigkeit an der Paracelsus Klinik Golzheim – urologische Fach-klinik - als OTA, seit April 2006 Studium der Phar-mazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, von Oktober 2007 bis Juni 2009studentische Hilfs-kraft an der Universität Düsseldorf im Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie.

Frau Anne Mohrs, 1983 geboren in Düsseldorf, Schulabschluss 2003 in Düsseldorf, 2003-2006 Aus-bildung zur Pharmazeutisch-Technischen-Assistentin in Solingen, seit Oktober 2004 Tätigkeit in der Licht-Apotheke in Düsseldorf, seit April 2006 Studi-um der Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf



Literatur:

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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

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