Pharmacoecon Ger Res ArticDOI 10.1007/s40275-013-0002-1

O R I G I NA L - F O R S C H U N G S A R B E I T

AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungenauf die Klinische Forschung

Ergebnisse der Expertengespräche der DFGMA

Maike Bestehorn · Ralph Tunder

© The Author(s) 2013. Dieser Artikel ist auf Springerlink.com mit Open Access verfügbar

Abstract Background and Objective: On January 1st 2012the German Law for Reforming the Market for Pharmaceu-ticals (Arzneimittelverordnungsgesetz: AMNOG) came intoforce. This law stipulated an early benefit assessment fornew drugs for the first time. The acknowledgement of anadditional benefit compared to the standard of care is a pre-condition for price negotiations with payers. 13 Pharmaceu-tical companies, launching a new agent in 2011, provided19 benefit assessment dossiers to the Federal Joint Commit-tee. The German Scientific Association for Market Access(DFGMA) decided to execute an expert survey as early aspossible. The aim of the expert survey was to explore expe-riences during the compilation of the early benefit dossier,the implication of the law on clinical research and the re-quirements for the benefit assessment process.Method: 10 experts, directly involved in the production ofthe early benefit dossier, from 9 pharmaceutical companiesreported in telephone interviews of about 60 minute durationon their experiences, and discussed possible implications.Results: The most important issues are: (a) the appropriatecomparator set forth by the G-BA (Gemeinsamer Bunde-sausschuss), (b) post-hoc groupings of subgroups and sub-group analyses and, (c) exclusion of surrogate parameters.The criteria for the selection of the appropriate comparator

M. Bestehorn (�) · R. TunderDeutsche Fachgesellschaft für Market Access (DFGMA),Hamburg, Deutschlande-mail: maike.bestehorn@promedcon.biz

M. BestehornProMedCon GmbH, Ebenhausen, Deutschland

R. TunderHealth Care Management Institute (HCMI), EBS Business SchoolSchloß Reichardshausen, Oestrich-Winkel, Deutschland

are not clearly defined. Without clinical trials with the re-quired comparator it seems to be nearly impossible to get apositive benefit assessment. Post-hoc subgroup analyses arecritical for methodological reasons, because for unplannedsubgroups the numbers for statistical analyses are inade-quate and the results are lacking appropriate confidence lev-els. The exclusion of surrogate parameters also dilutes theresults of clinical trials.Conclusion: The requirements of the early benefit assess-ment in Germany should be considered in the very earlyphases of the development of a new drug. For pipeline can-didates in phase I a sound analysis of reimbursement andmarket access issues should be performed. Phase II shouldinclude a much broader investigation than nowadays of thepotential of the new agent, i.e. searching for patient groupswith higher risk or special benefits, proof of concept studiesoptionally with several comparators and the assessment ofappropriate patient relevant endpoints. Phase III trials mustaim for superiority at least for a specified patient group.

With regard to the benefit assessment process, improvedcoordination and unification of the requirements for the reg-ulatory and reimbursement authorities seem to be desirable.The requirements should be clear, pragmatic and feasible toensure medical innovations in Germany.

1 Hintergrund, Ziel und Methode der Studie

Am 01.01.2011 trat das Arzneimittelneuordnungsgesetz(AMNOG) in Kraft. Dieses Gesetz sieht in §35a SGB Veine bisher in Deutschland nicht geforderte frühe Nutzenbe-wertung für neue Arzneimittel vor. Der Gemeinsame Bun-desausschuss (G-BA) hat in 2011 daraufhin für 23 neue Arz-neimittel Verfahren zur frühen Nutzenbewertung eingeleitet,worauf 13 Hersteller für 19 Produkte ihre Dossiers einge-reicht haben. Obwohl noch nicht alle Verfahren aus 2011 bis

M. Bestehorn, R. Tunder

zum 1. Quartal 2012 durch Beschlussfassung des G-BA ab-geschlossen waren, befragte die Deutsche Fachgesellschaftfür Market Access (DFGMA) die betroffenen Unternehmenzu ihren Erfahrungen mit der frühen Nutzenbewertung.

Ziel der Experten-Umfrage war es, frühzeitig einen Ein-blick zu bekommen, inwieweit das AMNOG die klinischeForschung beeinflusst, um hieraus zu antizipieren, welcheneuen Anforderungen und Rahmenbedingungen bei der Ent-wicklung neuer Medikamente in Zukunft zu berücksichti-gen sind. Es ging daher nicht um die quantitative Erfassungbestimmter Probleme und Lösungsmöglichkeiten, sondernmehr um eine möglichst umfassende Aufdeckung von kri-tischen Faktoren, die einerseits bei der Entwicklung neuerArzneimittel im Hinblick auf eine erfolgreiche frühe Nut-zenbewertung überprüft oder berücksichtigt werden solltenund die andererseits den Prozess der klinischen Prüfungenbeeinflussen. Um diesem Ziel gerecht zu werden, wurde dasoffene, leitfadengestützte Gespräch gewählt.

Bei der Ansprache der Teilnehmer im Februar 2012 lagenerst für zwei Produkte die Beschlussfassungen des G-BAvor, so dass ein Großteil der Teilnehmer darum bat, die Ge-spräche nach diesem Zeitpunkt durchzuführen. Daher er-folgte die sukzessive Durchführung der Gespräche von Fe-bruar bis Mai 2012.

Die Anzahl der Interviews ist mit zehn Teilnehmern ausneun Firmen absolut gesehen klein, allerdings hatten in 2011nur 13 Firmen ein Nutzendossier nach §35a SGB V abge-geben. Die Gespräche, die im Durchschnitt ca. 60 Minutendauerten, waren sehr detailreich, beleuchteten viele unter-schiedliche Aspekte und ergaben daher einen guten Über-blick, welche Probleme auftraten, was das für die klinischeForschung in Zukunft bedeuten könnte und wie der Prozesszu Nutzenbewertung für alle Beteiligten verbessert werdenkönnte.

Die Interviewteilnehmer kamen aus den AbteilungenMarket Access, Gesundheitsökonomie, Health Outcome,Medical Affairs, Marketing und Klinische Forschung undwaren in den meisten Fällen die Projektleiter für das/(die)Nutzendossier(s). In vier Fällen wurden Mitarbeiter be-nannt, die maßgeblich an der Erstellung der Nutzendossiersbeteiligt waren.

2 Ergebnisse

Die Gespräche deckten sehr schnell drei wesentliche Haupt-problemfelder bei der Erstellung von Nutzendossiers auf:

– Zweckmäßige Vergleichstherapie– Subgruppen– Surrogatparameter – klinische Endpunkte

Die Lösung der damit verbundenen Fragen ist für eineerfolgreiche frühe Nutzenbewertung so entscheidend, dass

sich die Gespräche in erster Linie um diese Themen dreh-ten. Diese Problemfelder wurden bereits in der Öffentlich-keit adressiert und in einem Expertengespräch des G-BAvom 22.03.2012 [6] diskutiert, so dass sich dieser Berichtauf die Auswirkungen der frühen Nutzenbewertung auf dieKlinische Forschung konzentrieren kann.

2.1 Problemfeld: Vergleichstherapie

2.1.1 Situation

Zu 16 der 19 Nutzendossiers hatten die Hersteller Bera-tungsgespräche des G-BA in Anspruch genommen(s. Tab. 1). Nach Ansicht der Interviewpartner ließen dieGespräche kaum Möglichkeiten zum Dialog zu und entspra-chen eher einer „Verlesung“ eines G-BA Beschlusses zurzweckmäßigen Vergleichstherapie (ZVT). Der Beschlusszur ZVT wurde dabei zunächst weder begründet noch inirgendeiner Form diskutiert oder beraten. Da die klinischenStudien zu einer Zeit geplant und begonnen wurden, als vomAMNOG noch keine Rede war, enthielten auch nur achtDossiers bereits die geforderten Studien mit der ZVT fürdie gesamte Zulassungspopulation. In weiteren fünf Dos-siers waren wenigstens für eine Subgruppe der Zulassungs-population Studien für die geforderte ZVT vorhanden. Dierestlichen sechs Dossiers enthielten keine Studien zur gefor-derten ZVT (s. Tab. 1).

Für die Nutzenbewertung eines Produktes ist jedoch dieVerfügbarkeit von Studien mit der geforderten ZVT von es-sentieller Bedeutung: Alle Produkte bei denen keine direk-ten Vergleichsstudien mit der geforderten ZVT vorgelegtwurden, erhielten die Bewertung „kein Zusatznutzen belegt“(s. Tab. 1). Dies führt laut Gesetz zur Konsequenz, dass derPreis für diese Produkte nicht über dem Preis der ZVT fest-gesetzt werden darf, sofern er nicht direkt auf dem Fest-betragsniveau der ZVT festgelegt wird. Umgekehrt wurdeallen Produkten, die wenigstens für eine Patientengruppeeinen direkten Vergleich vorlegen konnten, wenigstens füreine Subpopulation der Zulassungspopulation ein Zusatz-nutzen anerkannt.

2.1.2 Inhalt der Gespräche zum Thema Vergleichstherapie

Prinzipiell wird die Forderung nach einem Vergleich zwi-schen dem Entwicklungsprodukt und der Standardtherapievon den Interviewpartnern akzeptiert. Der Diskussionsbe-darf entsteht bei der Frage nach der „richtigen“ Standard-therapie. Nach der Verfahrensordnung des G-BA soll dieZVT nach den Maßstäben der internationalen Standardsder evidenzbasierten Medizin bestimmt werden. Dies istweder weltweit noch europäisch eindeutig und sollte nachMeinung der Interviewpartner vor der Festlegung der Ver-gleichstherapie für die Nutzendossiers unter wissenschaft-lichen und evidenzbasierten Gesichtspunkten für einzel-ne Vergleichstherapien diskutiert werden. In Zukunft sollte

AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungen auf die Klinische Forschung

Tab. 1 2011 eingereichte Dossiers zur frühen Nutzenbewertung nach §35 a SGB V

Wirkstoff Beratungsgespräch Direkte Vergleiche mitgefordeterVergleichstherapievorgelegt

IQWiG: Fragmentie-rung/Subgruppenbildungder Studienpopulationfür die Nutzenbewertung

IQWiG: Endpunkte f .Nutzenbewertungakzeptiert

GBA-BeschlussZusatznutzenanerkannt

Abirateronacetat ja teilweise ja teilweise ja

Telaprevir ja ja ja ja ja

Aliskiren/Amlodipin nein nein nicht komm. nicht komm. nein

Fingolimod ja teilweise ja ja ja

Apixaban ja ja nein teilweise ja

Belatacept ja ja nein teilweise ja

Ipilimumab ja ja nein ja ja

Belimumab ja jaa nicht komm. nicht komm. ja

Retigabin nein nein nicht komm. nicht komm. nein

Boceprevir ja ja ja ja ja

Cabazitaxel ja teilweise ja teilweise ja

Eribulin ja ja ja ja ja

Extrakt ausCannabis Sativa

ja jaa nein ja ja

Fampridin ja nein nicht komm. nicht komm. nein

Linagliptin ja nein nicht komm. nicht komm. nein

MikrobielleCollagenase ausClostridiumhistolyticum

ja nein nicht komm. nicht komm. nein

Tafamidis Meglumin ja ja nein teilweise ja

Pirfenidon nein ja nein teilweise ja

Ticagrelor ja teilweise ja teilweise ja

Quelle: Eigene Darstellung. Daten entnommen aus G-BA Veröffentlichungen zu den Nutzenbewertungen [2] nicht komm.: IQWiG hat den Punkt,der in der Spaltenüberschrift genannt ist, nicht kommentiert, weil die vorgelegten Studien nicht für die Nutzenbewertung akzeptiert wurdenaG-BA hat vorgelegte Studien für die Nutzenbewertung akzeptiert (in Änderung zur Bewertung des IQWiG)

über die ZVT vor dem Start der Phase III-Prüfungen (evtl.späte Phase II) beraten und beschlossen werden. Dabei wirdkonzediert, dass sich bis zur Zulassung des Entwicklungs-produkts der Stand des Wissens verändern und sich darauseine andere Vergleichstherapie ergeben könnte.

Bei den laufenden Entwicklungsprojekten, die sich in derspäten Phase III befinden und für die keine head-to-head-Studien mit der geforderten ZVT begonnen wurden, sehendie Interviewpartner keine Möglichkeit mehr, noch klinischeStudien mit der geforderten ZVT für die Nutzendossiersnach §35a SGB V nachzuholen. Es erscheint zweifelhaft,ob sich die Erstellung eines Nutzendossiers in diesen Fällenlohnt, weil die nach der Verfahrensordnung möglichen indi-rekten Vergleiche bisher nicht zu einem positiven Ergebnisgeführt haben und die Datenlage für mögliche Brückenkom-paratoren eher mangelhaft eingestuft wird.

Problematisch erscheint den Interviewpartnern die Be-stimmung einer generischen ZVT, insbesondere wenn be-reits patentgeschützte Therapien auf dem Markt sind. Hier

wird mehrheitlich angenommen, dass in Zukunft fürDeutschland das entsprechende Produkt nicht entwickeltund auch keine Zulassung angestrebt wird, weil es sich öko-nomisch vermutlich nicht mehr lohnt. Allerdings kann ei-ne endgültige Entscheidung in dieser Richtung erst gefälltwerden, wenn deutlich wird, welche Ergebnisse in solchenFällen die Preisverhandlungen erbracht haben.

Kritisch sehen die Experten, dass eine mit den Zulas-sungsbehörden vereinbarte Vergleichstherapie evtl. nicht derfür den Nutzenbeweis geforderten ZVT entspricht. Zulas-sung und Erstattungsfähigkeit sollten als Gesamtprozess ge-sehen werden und die Entscheidungsgremien sollten hier ei-ne einheitliche Linie verfolgen, nach der sich der Herstellerrichten kann. Klinische Prüfungen mit mehreren Vergleichs-armen sind technisch möglich, aber aus ethischen Grün-den (sorgfältiger Umgang mit Versuchspersonen, Stich-wort: „Patientensparsamkeit“) kritisch zu hinterfragen. BeiOrphan-Drugs wird dies evtl. aus Patientenmangel gar nichtmöglich sein.

M. Bestehorn, R. Tunder

Insbesondere bei Orphan-Präparaten kommt es zu einemweiteren Problem, weil es häufig keine zugelassene Thera-pie gibt, d. h. die Bestimmung einer Vergleichstherapie istnicht möglich. Die stattdessen geforderte patientenindividu-elle Best Supportive Care (BSC) ist nicht standardisierbarund steht unter Umständen in Konflikt zu der Zulassungsfor-derung, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachzuweisen,insbesondere weil die Interpretation von BSC internationalsehr unterschiedlich sein kann. Wegen der geringen Patien-tenanzahl und der ethischen Forderung nach bedachter Aus-wahl von Versuchspersonen ist eine zentrale Koordinationder behördlichen Anforderungen wünschenswert.

In einigen Fällen entschied sich der G-BA für einenicht-medikamentöse Vergleichstherapie. Die Experten wei-sen darauf hin, dass die Zulassungsverfahren für medika-mentöse und nicht-medikamentöse Therapien völlig unter-schiedlich sind, dementsprechend gibt es im nicht-medika-mentösen Bereich häufig keine Standardisierung (z. B. beiOperationen und in der Physiotherapie wird das Ergebniswesentlich von den individuellen Fähigkeiten des Therapeu-ten beeinflusst), was einen methodisch eindeutigen Nutzen-beweis unmöglich macht. Außerdem wird die Datenlage inden betrachteten nicht-medikamentösen Feldern als „chao-tisch“ bezeichnet. Um einigermaßen verlässliche und robus-te Aussagen treffen zu können, müsse die geforderte ZVTeine medikamentöse Therapie sein.

2.2 Problemfeld Subgruppen

2.2.1 Situation

Im Studienprotokoll einer klinischen Prüfung wird die Stu-dienpopulation definiert und alle Auswertungen präspezi-fiziert. Die Patientenanzahlen der Studienpopulation sowieevtl. relevanter Untergruppen werden so bestimmt, dasssinnvolle Auswertungen möglich sind. Eine post-hoc Analy-se von nicht präspezifizierten Gruppen ist daher aus metho-dischen Gründen kritisch zu beurteilen. Die Anforderungenvon G-BA bzw. IQWiG haben dazu geführt, dass bei siebenNutzenbewertungen mit direkten Vergleichen Studienpopu-lationen nachträglich verändert oder für die Nutzenbewer-tung in Subgruppen unterteilt und Nutzenbewertungen fürdiese veränderten Subpopulationen bzw. Subgruppen durch-geführt wurden (s. Tab. 1).

2.2.2 Inhalt der Gespräche zum Thema Subgruppen

Die post-hoc Betrachtung von Subgruppen, die bei der Pla-nung der Studie nicht berücksichtigt wurden und für diedementsprechend auch keine Auswertung im Studienproto-koll vorgesehen war, wird von allen Interviewpartnern kri-tisch gesehen: Diese Vorgehensweise sei wissenschaftlichfragwürdig, entspräche eigentlich nicht der methodischen

Haltung des IQWiG und würde auch von anderen Gremienbzw. Institutionen nicht akzeptiert. Im Falle der klinischenPrüfungen kommt hinzu, dass auch aus Gründen des Ge-bots der Patientensparsamkeit die notwendigen Fallzahlenfür die geplanten Auswertungen im Vorfeld der Prüfung ge-nau berechnet werden. Post-hoc Subgruppenanalysen führ-ten damit automatisch zu inadäquaten Fallzahlen, so dassdie Ergebnissicherheit sinkt und damit auch die Interpretati-on über Nutzen bzw. Nicht-Nutzen unsicher wird. Aus Sichtder Experten ist es wissenschaftlich zwingend erforderlich,Subgruppen und die zugehörige Auswertung bei der Studi-enplanung zu berücksichtigen und im Studienprotokoll fest-zulegen.

Die Vorgehensweise des G-BA und IQWiG zur Subgrup-penbildung stellt sich wie folgt dar:

– Die Definition der Studienpopulation wurde genau hinter-fragt. Soweit Ungenauigkeiten oder Interpretationsspiel-räume bei der Definition der Studienpopulationen festge-stellt werden konnten, wurde die Studienpopulation fürdie Analyse durch das IQWiG entsprechend bereinigt,was zur Kürzung der Fallzahlen und damit zur Verminde-rung der Ergebnissicherheit führte. Dieses Vorgehen warteilweise nachvollziehbar, stand allerdings im Dissens zurZulassungsbehörde, die hier keinen Mangel in der klini-schen Prüfung sah. In der Zukunft sollte dies zu mehr Prä-zision bei der Definition der Studienpopulation führen.

– Es wurden Subgruppen aufgrund von Klassifikationen,z. B. Schweregraden, gebildet. Für jede Subgruppe wur-den gegebenenfalls unterschiedliche Vergleichstherapienbestimmt. Es ist fraglich, ob bei starker Fragmentierungklinische Prüfungen in den Subgruppen noch realisierbarsind.

– Weiterhin wurden Subgruppenbildungen aufgrund desBehandlungsschemas in der Zulassung definiert und ge-sondert für die Nutzenbewertung ausgewertet.

– Außerdem ergaben sich Subgruppen aufgrund des Zulas-sungsstatus der Vergleichstherapien. In diesem Fall wardie vom Hersteller gewählte Vergleichstherapie für be-stimmte Subgruppen zwar nicht offiziell zugelassen, wur-de aber in der Realität bei diesen Subgruppen routinemä-ßig eingesetzt. Die Experten empfehlen in solchen Fäl-len, von einer De-Facto-Zulassung auszugehen, um arbi-träre Subgruppen, die nicht der Versorgungsrealität ent-sprechen, zu vermeiden.

– Denkbar sind nach Meinung der Experten auch Subgrup-pen, die sich aufgrund von Leitlinien (z. B. durch unter-schiedliche Vorbehandlungen) oder Geschlechts- und Al-tersgruppen ergeben. Die Suche nach Subgruppen, für diedie geprüfte Substanz besondere Vorteile oder Nachteilehat, ist nachvollziehbar und eventuell sogar wünschens-wert. Allerdings sollte auch eine summarische Nutzenbe-wertung für die Gesamtgruppe durchgeführt werden, so-lange die Gesamtgruppe mit der gleichen Therapie behan-delt wird.

AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungen auf die Klinische Forschung

Während das Thema „post-hoc Subgruppenanalyse“ ein-deutig negativ von den Experten beurteilt wird, sehen eini-ge in geplanten und gezielten Subgruppenanalysen durchausChancen für die zukünftige Produktentwicklung. In Zukunftwürde in Phase II der Produktentwicklung deutlich stärkerdarauf geachtet, mögliche Patientengruppen zu identifizie-ren, bei denen erhebliche Vorteile oder auch Risiken gegen-über der Standardtherapie zu erwarten wären. Ob in diesemFall weiterhin für eine größere Population die Zulassung an-gestrebt wird bzw. wie mit der Situation umzugehen sei,dass die Zulassung für eine größere Population erteilt, aberdie Erstattung nur für eine bestimmte Patientengruppe er-reicht wird, müsse noch diskutiert werden.

2.3 Problemfeld Surrogatendpunkte

2.3.1 Situation

In klinischen Studien wird anhand vorab festgelegter End-punkte das Ergebnis der Studie festgestellt. Die in den Nut-zendossiers vorgelegten Studien waren zuvor von den Zulas-sungsbehörden begutachtet worden, d. h. sowohl das Ergeb-nis der Studien als auch die dafür gewählten Endpunkte wa-ren akzeptiert worden. Die Endpunkte der Studien wurdenim Rahmen der Nutzenbewertung einer kritischen Prüfungunterzogen, was dazu führte, dass das IQWiG in sieben Nut-zenbewertungen mindestens einen Endpunkt aus den ent-sprechenden Studien nicht als patientenrelevanten Endpunkteinstufte. Bei den nicht anerkannten Endpunkten bemän-gelte das IQWiG, dass diese Endpunkte nur Surrogatpa-rameter seien, für die es bislang keine Validierung gäbe.Ein Endpunkt (SVR Sustained Viralogical Response) wur-de nach eingehender Prüfung entsprechender Studien durchdas IQWiG zwar weiterhin als nicht validierter Endpunkt an-gesehen, aber dennoch zur Nutzenbewertung herangezogen,weil recherchierte Studien die Validität zumindest naheleg-ten.

2.3.2 Inhalt der Gespräche zum Thema Surrogatendpunkte

Aus der Sicht der Interviewpartner ist die Forderung nachvalidierten patientenrelevanten Endpunkten berechtigt, ob-wohl dies zumindest teilweise nur schwierig zu realisierensei. Mortalität und Morbidität entwickeln sich in bestimm-ten Indikationen sehr langsam, was dazu führen würde, dasssich die Studiendauer erheblich verlängert und sich damit inder Folge der medizinische Fortschritt verzögert. Diese Pro-blematik wurde von der EMA und FDA erkannt, so dass so-gar beschleunigte Zulassungsverfahren etabliert wurden [3].Erneut zeige sich hier ein Dissens zwischen den Gremien,der praktikabel gelöst werden müsse. Die Validierung vonSurrogatparametern wird dabei nur selten eine Lösung sein,weil die Validierung von Surrogatparametern genauso lange

dauert wie die eigentliche Endpunktstudie. Eine möglichepraktikable Lösung wäre ein Konsens über akzeptierte Sur-rogatparameter für die Zulassungs- und Nutzenstudien derPhase III, um eine konditionale Zulassung und Erstattungzu erhalten, mit der Verpflichtung, die entsprechende End-punktstudie zum frühestmöglichen Zeitpunkt (festzulegenim Studienprotokoll) zu beginnen. Insgesamt wünscht mansich eine flexiblere, pragmatischere Haltung von IQWiG undG-BA gegenüber Surrogatparametern, die sich an den aner-kannten Verfahren der medizinischen Wissenschaft orientie-ren sollte.

Da es bisher nicht üblich ist, grundsätzlich Quality ofLife-Erhebungen (QoL) in die klinischen Prüfungen zu in-tegrieren, erachten die Experten es als vorteilhaft, wenn inZukunft validierte QoL-Fragebögen prinzipiell in klinischePrüfungen integriert werden.

3 Implikationen

3.1 Anforderungen an die Klinische Forschung

Generell betonen alle Interviewpartner, dass in Zukunft beider Entwicklung neuer Präparate, die in Deutschland einge-führt werden sollen, Market-Access Aspekte und dabei ganzbesonders das Erstattungspotential von Anfang an berück-sichtigt werden müssen. Aus den Interviews leiten sich fol-gende Anforderungen an die Klinische Forschung ab:

(a) Bereits zum Ende der Phase I sollten Pipelinekandidatenbewertet werden, das heißt konkret: Welche Vergleichs-therapien – ggf. noch in der Prüfung befindliche – kom-men in Frage? Welche Erstattungsszenarien sind ableit-bar? Für welche Länder ist die Entwicklung dieses Pi-pelinepräparates ökonomisch und medizinisch sinnvoll?

Insbesondere bei Klärung der letzten Frage wird sichnach Meinung der Experten für etliche Produkte ent-scheiden, inwieweit die Produkte speziell nach der deut-schen Bedingungslage entwickelt werden oder inwie-weit die jeweils deutsche Ländervertretung eines glo-bal agierenden Pharmakonzerns noch Einfluss nehmenkann.

(b) Die Phase II-Studien sollten für eine gründliche undbreite Erforschung der Entwicklungskandidaten genutztwerden und zwar sowohl hinsichtlich ihres medizini-schen als auch ökonomischen Potentials, das impliziertim Weiteren die Forderungen nach

• Durchführung von Proof of Concept-Studien evtl. mitmehreren Vergleichstherapien;

• Identifikation von Patientenpopulationen (auch Alters-und Geschlechtsgruppen) für die ein besonderer Nut-zen oder ein höheres Risiko erwartet werden kann;

M. Bestehorn, R. Tunder

• Berücksichtigung von Biomarkers zur Identifikationvon Respondern/Non-Respondern, sofern das mög-lich ist;

• Kritische Reflexion der Prüfprotokolle auf Interpreta-tionsspielräume;

• Berücksichtigung der Anforderungen von IQWiGund G-BA und Prüfung von Machbarkeit und Konse-quenzen für die klinische Forschung (Einbeziehungvon patientenrelevanten Endpunkten, validierten Sur-rogatendpunkten, QoL, Alters-/Geschlechtsauswert-ungen etc.);

• Durchführung umfassender Marktanalysen im Hin-blick auf das Erstattungspotential in Deutschland;

• Ausstattung von Phase II-Prüfungen mit adaptivemDesign (damit bei positiven Interimsanalysen unmit-telbar in die Phase III-Prüfung übergeleitet werdenkann);

• Prüfung auf Superiority, (d. h. die Durchführung vonPhase III-Prüfungen, macht nur Sinn, wenn aufgrundder Phase II die Überlegenheit der neuen Therapiewahrscheinlich ist);

• Anstreben eines Scientific Advice der Zulassungsbe-hörden;

• Inanspruchnahme der Frühberatung des G-BA(Wunsch nach „protocol assistance“, d. h. ein mitZulassungs- und Erstattungsbehörden abgestimmtesPrüfprotokoll).

(c) Nachdem in Phase II die Erfolgsaussichten des neuenPräparates sehr sorgfältig geprüft wurden, bleiben fürdie Phase III nur noch wenige Anforderungen:

• Idealerweise Kombination von Nutzen- und Zulas-sungsstudie (Koordination von Zulassung und Erstat-tungsautoritäten erforderlich);

• Interimsauswertungen bei der Phase III-Prüfung (d. h.bei Erreichen des Meilensteins „Non-Inferiority“ –ausreichend für Zulassung), unmittelbare Fortführungals „Superiority“-Prüfung – notwendig für den Nut-zenbeweis;

• frühzeitige Einbindung (gegebenenfalls vor Zulas-sung und Nutzenbewertung) von Endpunktstudien beiPhase III Studien mit Surrogatparametern.

3.2 Anforderungen an den Nutzenbewertungsprozess

Im Hinblick auf den Nutzenbewertungsprozess ist den Ex-perten wichtig, mit G-BA und IQWiG eine faire Diskussi-on zu führen und auch von ihnen beraten zu werden, ummedizinischen Fortschritt nicht zu behindern. Man wünschtsich eine Zusammenarbeit wie mit den Zulassungsbehörden:auch hier gibt es keine absolute Sicherheit, dass am Endedie Zulassung steht, aber die Wahrscheinlichkeit, die Zu-lassung zu bekommen, ist bei Einhaltung der Regeln und

Absprachen sowie einem positiven Ergebnis der Prüfungensehr hoch.

Im Zulassungsprozess hat der Hersteller die Möglich-keit, innerhalb einer festgelegten Frist festgestellte Mängelim Dossier zu korrigieren. Dies ist beim Nutzenbewertungs-prozess in Deutschland noch nicht möglich, wäre aber wün-schenswert.

Das in den Dossiers verwendete Kostenmodell entsprichtnicht dem internationalen Standard. Besonders die Gesund-heitsökonomen unter den Experten fordern hier die Be-rücksichtigung adäquater gesundheitsökonomischer Model-le, um die tatsächlichen ökonomischen Effekte einer Thera-pie präziser und umfassender darstellen zu können.

Post-hoc Subgruppenanalysen sind nach wissenschaft-lichem Standard hypothesengenerierend und sollten dahernicht die Basis für eine abschließende Nutzenbewertungsein.

Einige Interviewpartner weisen auf das Problem hin, dassdie methodische Haltung von G-BA/IQWiG an ethischeGrenzen stoße: Im ersten Fall war zunächst eine zweck-mäßige ZVT für ein neues Medikament bestimmt worden,das nur bei Patienten angewendet werden sollte, die be-züglich der ZVT bereits refraktär geworden waren. Hierwurde vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin-produkte (BfArM ) bestätigt, dass entsprechende klinische(Nutzen-)Studien durch die Ethikkommissionen nicht ge-nehmigungsfähig sind. Der G-BA hat daraufhin die ZVT ge-ändert.

Im zweiten Fall waren die Interviewteilnehmer daraufhingewiesen worden, dass das Methodenpapier des IQWiGregelhaft zwei RCT mit gleichgerichtetem Ergebnis verlangt[1]. Die Vorlage einer randomisierten klinischen Prüfung(RCT) reicht demnach nicht aus. Diese Anforderung wirdin Deutschland nicht erfüllbar sein, weil die Ethikkommis-sionen die zweite Studie nicht mehr genehmigen werden.Ein Interviewteilnehmer merkt dazu an, wenn es bei dieserAnforderung bleibe, müsse die Prüfung in wenig glaubwür-digen Ländern, wie z. B. Nordkorea, durchgeführt werden,was wiederum der Konzern nicht dulde.

Ein weiterer Diskussionspunkt war die Verquickung vonKosten und Nutzengesichtspunkten. Da sich der Gesetzge-ber mit dem AMNOG ein Einsparpotenzial bei neuen Arz-neimitteln erhofft, seien die Strategien des G-BA bzw. desIQWiG bei der Wahl der ZVT, der Subgruppenbildung undder Endpunktdiskussion auch unter dem Gesichtspunkt zusehen, dass damit die Verhandlungsposition der Kranken-kassen für die Preisverhandlungen verbessert werden sollte.

Alles in allem sei die bisherige Vorgehensweise sehr for-malistisch, starr und realitätsfern (insbesondere die Feststel-lung des Ausmaßes des Zusatznutzens). Für eine hohe Er-gebnissicherheit nähmen G-BA und IQWiG in Kauf, eventu-ell vorhandenen Zusatznutzen nicht (an-) zu erkennen. Lei-der findet zurzeit auch keine Bewertung der klinischen und

AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungen auf die Klinische Forschung

medizinischen Relevanz der neuen Therapien statt, sondernallein die formale Erfüllung vorgegebener Verfahrensregelnbestimme die frühe Nutzenbewertung.

4 Abschließende Diskussion der Ergebnisse

Unter dem Punkt 3.1 wurde bereits zusammenfassend dar-gestellt, wie sich die Prozesse zur Arzneimittelentwicklungaufgrund der frühen Nutzenbewertung im Hinblick auf dieklinischen Prüfungen verändern könnten. Die Teilnehmerder Interviews hatten hier bereits mehrheitlich angespro-chen, dass diese Prozessanpassungen, falls möglich und(ökonomisch und medizinisch) sinnvoll, erfolgen werden.Außerdem machen die Interviews deutlich, dass Ausgestal-tung und Handhabung der frühen Nutzenbewertung unmit-telbar Einfluss auf die Präparateentwicklung und damit aufdie für die Nutzenbewertung notwendigen klinischen Prü-fungen nehmen. Der Wert einer klinischen Prüfung für diemedizinische Versorgung wird jedoch entscheidend durchdie Wahl der Vergleichstherapie, der klinischen Endpunkteund der untersuchten Patientengruppen bestimmt. Wenn inZukunft durch die Nutzenbewertung die Wahl der genann-ten Parameter bei der Entwicklung neuer Präparate in denklinischen Prüfungen festgelegt wird, ist es von erheblicherBedeutung, dass die Anforderungen der frühen Nutzenbe-wertung bezüglich ZVT, klinischer Endpunkte und Patien-tengruppen allein dem Erkenntnisgewinn für die medizini-sche Versorgung dienen. Dies entspricht auch den Zielen desAMNOG:

In der Begründung zum Gesetzentwurf des AMNOG be-schreiben die Regierungsfraktionen die Ziele des AMNOGwie folgt:

„1. Den Menschen müssen im Krankheitsfall die bes-ten und wirksamsten Arzneimittel zur Verfügung ste-hen.2. Die Preise und Verordnungen von Arzneimittel müs-sen wirtschaftlich und kosteneffizient sein.3. Es müssen verlässliche Rahmenbedingungen fürInnovationen, die Versorgung der Versicherten unddie Sicherung von Arbeitsplätzen geschaffen werden.“(Zitat SGB V Handbuch [3])

Die ersten Erfahrungen mit der frühen Nutzenbewertungsollen hier unter dem Aspekt diskutiert werden, inwieweitdie bisherige Verfahrensweise in Bezug auf ZVT, klinischeEndpunkte und Patientengruppen diesen Zielen genügt.

Der Gesetzgeber hat mit Bedacht die Bewertung neu-er Arzneimittel (frühe Nutzenbewertung) von der Preisver-handlung und Preisfestsetzung getrennt. Bei Feststellungdes Ausmaßes des Zusatznutzens wurde kein Algorithmusfür die Preisfestsetzung festgelegt. Die Themen Preis undKosten sollten daher in der Preisverhandlung abgehandelt

werden, während die frühe Nutzenbewertung allein der Fest-stellung des Patientennutzens dienen sollte, d. h. auch beider Wahl der ZVT, der Analyse von Subgruppen und der Ab-lehnung von Surrogatparametern sollte dieses Ziel im Vor-dergrund stehen und nicht mit Kostengesichtspunkten ver-mischt werden.

Die Festlegung der ZVT wurde in den hier betrachte-ten Nutzendossiers nicht vom G-BA begründet und in denFällen, in denen Hersteller Studien mit anderen als den ge-forderten ZVT vorlegten, wurden ihre Begründungen zurZweckmäßigkeit der abweichenden Vergleichstherapie nichtakzeptiert. Um diese Blockade aufzuheben, hat der G-BAbereits als ersten Schritt beschlossen, seine Wahl der Ver-gleichstherapie zu begründen. Im Sinne des Patientennut-zens wäre es zu begrüßen, wenn es zu einem transparentenund dem Stand der Wissenschaft entsprechenden Diskursüber die zweckmäßige ZVT käme [5]. Da in der nächstenZeit noch Medikamente zugelassen werden, deren Phase III-Prüfungen vor der AMNOG Gesetzgebung begonnen wur-den, wird es immer wieder vorkommen, dass die vom G-BAgeforderte ZVT nicht geprüft wurde. Im Falle positiver Er-gebnisse und Nicht-Anerkenntnis der Vergleichsstudien desHerstellers würde wahrscheinlich zumindest den Patienten,die bisher mit der vom Hersteller geprüften Vergleichsthe-rapie versorgt werden, nicht die beste und wirksamste The-rapie zur Verfügung stehen. Da die Erstattungsfähigkeit desneuen Medikamentes vom G-BA auf die entsprechende Pa-tientengruppe beschränkt werden könnte, würde in solchenFällen auf eine Verbesserung der Patientenversorgung ausformalen Gründen verzichtet.

Dies führt direkt zu der Frage, in welchem Umfang derNutzenbeweis nach AMNOG über den Vergleich mit der ge-forderten ZVT dazu führt, die besten und wirksamsten Me-dikamente zu Verfügung zu stellen. In vielen Indikationsge-bieten gibt es vielfältige Therapieoptionen, weil patienten-individuelle Therapiestrategien aufgrund der biologischenVarianz zu besseren therapeutischen Ergebnissen führen. Invielen Indikationsgebieten wird daher nur ein Teil der Pa-tienten mit der vom G-BA bestimmten Vergleichstherapiebehandelt, d. h. nur für diesen Teil ergäbe sich bei positiverNutzenbewertung auch der Nachweis, dass es eine besse-re Therapie gibt. Für alle anderen Patienten mit einer an-deren Therapie würde kein Zusatznutzen nachgewiesen. Esstellt sich daher die Frage, warum Dossiers in denen einevom Hersteller gewählte Vergleichstherapie bewertet wird,nicht zur Nutzenbewertung nach AMNOG zugelassen wer-den. Wenn für die vom Hersteller gewählte Vergleichsthera-pie nach den Kriterien des IQWiG ein Zusatznutzen durchdas neue Medikament nachgewiesen wird, könnte zumin-dest auch für den Teil der Patienten, die bisher die vom Her-steller gewählte Vergleichstherapie erhalten, eine Verbesse-rung der Therapie erzielt werden. Wenn es nicht nur um

M. Bestehorn, R. Tunder

Kostensenkung sondern auch um Verbesserung der Thera-pie geht, sollte jedem nach den Kriterien des IQWiG durch-geführtem Zusatznutzenbeweis ein Stellenwert zugebilligtwerden.

Der Gesetzgeber hat als Vergleichstherapien auch nicht-medikamentöse Therapien, sofern sie von den Kassen er-bringbar sind und erstattet werden, für die Nutzenbewertungzugelassen. Trotzdem sollten nicht-medikamentöse Thera-pien nur nach sorgfältiger Prüfung und in Ausnahmefäl-len als Vergleichstherapie für die Nutzenbewertung gewähltwerden: Im Falle der Nicht-Standardisierbarkeit der Ver-gleichstherapie ist ein konfirmatorischer Nutzenbeweis mitder von G-BA/ IQWiG gewünschten Sicherheit nicht mög-lich, da die Ergebnisse durch unerkannte Confounder ver-fälscht sein könnten.

Im Sinne des Zieles, Patienten die bestmöglichen The-rapien zur Verfügung zu stellen, ist die Identifikation vonSubgruppen mit hohem Nutzen oder besonderem Risiko aufjeden Fall sinnvoll und wünschenswert. Dieses Ziel wird inZukunft nach Aussage der Interviewteilnehmer stärker be-rücksichtigt. Vielleicht löst sich damit in der Zukunft dasProblem der methodisch fragwürdigen post-hoc Subgrup-penanalysen. Post-hoc Subgruppenanalysen sollten nur hy-pothesengenerierend eingesetzt werden.

Bei dem Thema Surrogatparameter sollte berücksichtigtwerden, dass die Zulassungsbehörden beschleunigte Zulas-sungsverfahren geschaffen haben, damit Patienten so raschwie möglich neue Therapien zur Verfügung gestellt wer-den können. Dabei werden ausdrücklich in Absprache mitden Gremien Surrogatendpunkte für die Zulassung akzep-tiert. Die beschleunigte Zulassung kann beantragt werden,wenn der Nachweis des klinischen Endpunkts sehr langedauert oder ein öffentliches Interesse an der Bereitstellungeiner solchen Therapie besteht [4]. Wenn das IQWiG beiseiner Haltung bleibt, Surrogatendpunkte nicht für den kon-firmatorischen Nutzenbeweis anzuerkennen, würde dies be-deuten, dass Medikamente, denen die Zulassungsbehördendurch die Zustimmung zu einem beschleunigten Verfahrenmit der Prüfung auf Surrogatendpunkte eine gewisse Wich-tigkeit eingeräumt haben, kein Zusatznutzen zuerkannt wird.Im Regelfall wird dieses Medikament deutschen Patientenzumindest eine Zeit lang nicht zur Verfügung stehen. Wün-schenswert wäre, ähnlich wie bei der Zulassung, die Ver-handlungen zur Festlegung des Erstattungspreises unter derBedingung zu gewähren, dass die eigentliche Endpunktstu-die die Ergebnisse der Studie mit den Surrogatendpunktenbestätigt.

Alles in allem sollte der Nutzenbewertungsprozess, derals starr und formalistisch empfunden wird, flexibler undpragmatischer gestaltet werden, um dem Ziel, Patienten diebeste und wirksamste Therapie zur Verfügung zu stellen, un-ter klinischen und medizinischen Gesichtspunkten gerechtwerden zu können.

Im Hinblick auf die in der Begründung zum AMNOGals Ziel genannten „verlässlichen Rahmenbedingungen fürInnovationen“ haben die Interviewteilnehmer bereits ihreVorstellungen benannt: Nach einer qualitativ und quantita-tiv breiteren, auch im Sinne einer Nutzenbewertung ausge-weiteten Erforschung des neuen Medikamentes in Phase II-Prüfungen sollte eine fachlich fundierte und faire Frühbe-ratung vor den Phase III-Prüfungen stattfinden, in der dieAnforderungen des G-BA zur Nutzenbewertung des neuenProduktes (wenn möglich) einvernehmlich festgelegt wer-den. Soweit diese Anforderungen in den Phase III-Studienberücksichtigt wurden, die Ergebnisse der Prüfungen posi-tiv ausfallen und sich der Stand des Wissens nicht grundle-gend verändert hat, sollte eine Anerkennung des (Zusatz-)Nutzens und damit der Zugang zu Preisverhandlungen, derInnovationen gerecht wird, im Regelfall gewährleistet sein.

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Literatur

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4. US Food and Drug Administration (FDA) Erhältlich unter URL:http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/speedingaccesstoimportantnewtherapies/ucm128291.htm [Abgeru-fen am 02.08.2012]

5. Götte D. Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz: Bedeutung für

AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungen auf die Klinische Forschung

die Identifizierung von Zielparametern zum Nachweis klinischerWirksamkeit innovativer Arzneimittel. Dtsch Med Wochenschr.2012;137:274–80.

6. G-BA. Protokoll-Expertengespräch am 22. März 2012 – Die

frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln Umsetzung – Erfah-rungen – Folgerungen Erhältlich unter URL: http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3240/Expertengespr%C3%A4ch%20am%2022-03-2012_Protokoll%20G-BA.pdf [Abgerufen am 02.08.2012]