An#genpräsenta#on und das MHC-System · George Snell (1940s): Bes#mmung der Genregion des MHC mit...
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An#genpräsenta#on und das MHC-System Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Michael Stassen
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An#genpräsenta#onunddasMHC-System
Priv.-Doz.Dr.rer.nat.MichaelStassen
StrukturundExpressionderMHC-Moleküle
Polygenie,kodominanteVererbungundPolymorphismusderMHC-Gene
MHC-Restrik#on:T-ZellenerkennenPep#denurinKombina#onmitMHC
Geschichtliches:“MajorHistocompa#bilityComplex”(MHC)und“ImmuneResponse”(IR)Gene
An#genpräsenta#onunddasMHC-System
Alloreak#vität:FremdeMHC-MolekülewirkenalsAn#genebeiderTransplantatabsoßung
Endogene(MHCI)undexogene(MHCII)HerkunSderpräsen#ertenPep#de
Superan#gene:UnspezifischeAk#vierungvonT-ZellendurchKreuzvernetzungvonMHCundT-Zell-Rezeptor
MajorHistocompa9bilityComplex(MHC)undImmuneResponse(IR)Gene
Wich9gfürTransplantatabstoßungzwischeninkompa9blenIndividuen
Histocompa9bilityoderH-Gene(Maus:H-2aufChromosom17)
=keineAbstoßungeigeneHaut
Transplantat
=KeineAbstoßungSYNGEN(Inzuchtstamma=>a)
=AbstoßungALLOGEN(Inzuchtstamma=>b)
Nobelpreis1980zusammenmitBarujBenacerrafundJeanDausset
GeorgeSnell:„TheMHCwasoriginallydiscoveredbecauseofitsroleintherejec:onoftransplantsmadebetweenincompa:bleindividuals......Aninfluenceontransplantsprobablyisen:relyIrrelevanttothetruefunc:onofsuchgenes.“(Nobellecture,1980)
Iden9fiziertdurchgene9scheKoppelungsanalysenmitweiterendominantvererbtenMerkmalen.
GeorgeSnell(1940s):Bes#mmungderGenregiondesMHC mitHilfevonMausinzuchtstämmen.
FürdieAbstoßungsinddieHistokompa#bilitätsgeneverantwortlich.
InderMauswurdensiealsHistocompa#bility-2(H-2)Genebezeichnet.
HauptsächlichverantwortlichfüreineAbstoßungsreak9onsind3Gene:
H-2K,H-2DundH-2L(Maus;Chromosom17)
HLA*-A,HLA-BundHLA-C(Mensch;Chromosom6)
*HLA=HumanLeukocyteAn9gen
DieallgemeineBezeichnungistheuteMHCKlasseI(MHCI)
NobelpreisinPhysiologieoderMedizin1980zusammenmitGoergeSnellundJeanDausset
BarujBenacerraf(1960s/1970s): EntdeckungderImmuneresponseGene
KeinespezifischenAn9körper=Immunenonresponder
Produk9onspezifischerAn9körper=Immuneresponder
ImmuneresponderX
F1
DieFähigkeit,dasseinAn#gendemImmunsystempräsen#ertwird,istinderKeimbahnkodiert,d.h.gene#schvererbbarunddominant
Dinitrophenolgekoppeltanpoly-L-Lysin
Dinitrophenolgekoppeltanpoly-L-Lysin
NobelpreisinPhysiologieoderMedizin1980zusammenmitGoergeSnellundJeanDausset
BarujBenacerraf(1960s/1970s): EntdeckungderImmuneresponseGene
DieentsprechendeRegionwirdI-Regiongenannt.
2GenebeiderMaus:I-AundI-E
3GenebeimMenschen:HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR
DieAllgemeineBezeichnungistheuteMHCKlasseII(MHCII)
DurchMausInzuchtstämme,welchedokumen#erteRekombina#onenimH-2Locuszeigen,konntedieI-RegioninnerhalbdesH-2Locuslokalisiertwerden.
DieGenedesMHCkodierenmembranständigedimereProteine,diePep9debindenundanderZelloberflächepräsen9eren
MHCI:α-Keme(variabel)+β2-Mikroglobulin(konstant)
MHCII:α-Keme(variabel)+β-Keme(variabel)
ExpressionderMHC-MoleküleMHCIaufkernhal9genKörperzellen:ErkennungdurchCD8+T-Zellen(cytotoxischeT-Zellen)
MHCIIauf„an9genpräsen9erenden“Zellen(Def.):ErkennungdurchCD4+T-Zellen(T-Helferzellen)
DieGenedesMHCbildeneinegene#scheEinheit(„Koppelungsgruppe“):derHaplotyp
MHC-Moleküle werden kodominant vererbt und exprimiert
Chromosom 6 Chromosom 6
PolymorhismusdesMHC:InderPopula#ongibtesfürjedenGenortvieleleichtunterschiedlicheVarianten
1Menschhatmax.6verschiedeneMHCIGene(3väterliche+3mülerliche:Kodominanz)InderPopula#ongibtesabermind.1.001x513x1.604=8x108mögl.Kombina#onenFürMHCIIsogar>1011mögl.Kombina#oneninfolgefreierKombina#onderα-undβ-KelensowievariablerAnzahlvonβ-Kelen
WenigeMHC-MoleküleproIndividuum,abervieleverschiedeneMHC-MoleküleinderPopula#on!
MHC Moleküle: Lokalisation der Polymorphismen
Promiskuität:EinMHC-MolekülkannsehrvieleverschiedenePep#debinden
Goldsby,Immunology
MHCI
MHCII
20x1x20......=208=2.5x1010Pep#de
TAP:transporterassociatedwithan9genprocessingCLIP:ClassII-associatedinvariantchainpep9de
Endogene(MHCI)undexogene(MHCII)HerkunSderpräsen#ertenPep#de
Goldsby,Immunology
Antigenerkennung durch T-Zellen
1) DieT-Zelleerkenntkeinfreiesna9vesAn9gen.2) DieprimäreAS-SequenzeinesPep9des(8-20AS;denaturiert,keineTer9ärstruktur)wirdvonderT-
Zelleerkannt.3) DasPep9dwirdnurerkannt,wennesvoneinerAn9gen-präsen9erendenZelle(APZ:
Makrophagen,Dendri9scheZellen,B-Zellen)präsen9ertwird.4) DasPep9dwirdnurerkannt,wennesanMoleküledes"MajorHistocompa#bilityComplex
(MHC)"gebundenist.5) DieT-ZelleerkenntPep9dundMHC(MHC-Restrik#onankörpereigenenMHC-Molekülen!).
Tc: cytotoxischeT-ZelleTh: T-HelferzelleMHC: MajorHistocompa#bility
ComplexTZR: T-Zell-Rezeptor
APZ
Tc-ZelleCD8+
MHCIPep#d
(8-12AS)
MHCII Pep#d(8-20AS)
TZR
Th-ZelleCD4+
TZRAbtötenvirusinfizierterKörperzellen
Ak#vierungvonMakrophagen(„Freßzellen“)
HilfefürdieAn#körperproduk#on
DieExpressionvonCD4oderCD8aufderT-Zellebes#mmtdieBindunganMHCIIoderMHCI
Alloreak#on:FremdeMHC-MolekülewirkenalsAn#gene
GeorgeSnell:„TheMHCwasoriginallydiscoveredbecauseofitsroleintherejec:onoftransplantsmadebetweenincompa:bleindividuals......Aninfluenceontransplantsprobablyisen3relyIrrelevanttothetruefunc3onofsuchgenes.“(Nobellecture,1980)
MM=mismatch
Superan#gene:UnspezifischeAk9vierungvonT-ZellendurchKreuzvernetzungvonT-Zell-RezeptorundMHC
ToxischesSchockSyndrom:AusgelöstdurchbakterielleToxineStaphylococcusaureus:ToxischesSchockSyndromToxin1StaphylogeneLebensmimelvergitung:StaphylococcenEnterotoxineA-E
