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ANHANG I VERZEICHNIS DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN UND HANDELSNAHME DES ARZNEIMITTELS IN DEN MITGLIEDSTAATEN

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Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von ROFERON-A

1.1.1.1.1.1.1.1.1 mitgliedstaat HANDELSNAME

1.1.1.1.1.1.1.1.2 Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

2. ÖSTERREICH 3. ROFERON-A

Roche Austria GmbH, Engelhorngasse 3, 1211 Wien, Österreich

Belgien / Luxembourg 4. ROFERON-A

Roche S.A., Rue Dante 75, 1070 Bruxelles, Belgien

Dänemark 5. ROCERON-A

Roche a/s, Industriholmen 59, 2650 Hvidovre, Dänemark

England / Irland 6. ROFERON-A

Roche Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, England

Finnland 7. ROFERON-A

Roche Oy, Sinimäentie 10 A, P.O. Box 12, FIN-02631 ESPOO, Finnland

Frankreich 8. ROFÉRON-A

Produits Roche, 52, Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-sur-Seine, Frankreich

Deutschland 9. ROFERON-A

Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland

Italien 10. ROFERON-A

Roche S.p.A., Piazza Durante 11, I-20131 Milano, Italien

Niederlande 11. ROFERON-A

Roche Nederland B.V., Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht, Niederlande

Portugal 12. ROFERON-A

Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacinal 249, 1 , 2720 Amadora, Portugal

Spanien 13. ROFERON-A

PRODUCTOS ROCHE, S.A. Josefa Valcárcel, 42, 28027 MADRID, Spanien

Schweden 14. ROFERON-A

ROCHE AB, P.O Box 47327, S-100 74 Stockholm, Schweden

Griechenland 15. ROFERON-A

Roche (Hellas) S.A., Alamanas 4 & Delfon St., 151 25 Maroussi, Attiki, Schweden

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ANNEX II ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

16. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 3 MIE / Roceron-A 3 MIE / Roféron-A 3 MIE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Verdünnungsmittel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als steriles Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Durchstichflaschen für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 3 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) lyophilisiertes Interferon alfa-2a*. *Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflaschen mit Pulver sowie Ampullen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet:

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1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung:

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Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

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Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch

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unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

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Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern:

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In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden.

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6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM

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Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom.

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Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Dosierung von 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4),

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5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten.

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4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden.

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Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme hat. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Clearance von Theophyllin verringert. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen

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Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-,

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LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten selten beobachtet.

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Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A, welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen von bei + 4 °C gelagertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca. 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04

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Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer

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Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumchlorid Albumin vom Menschen Steriles Wasser für Injektionszwecke (wird als Verdünnungsmittel in einer separaten Ampulle zur Verfügung gestellt). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit

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3 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) Die zubereitete gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 2 Stunden, bei + 2°C bis + 8 "C bis zu 24 Stunden haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren (evtl. Bruch der Lösungsmittelampulle)! Dieses Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Um eine mögliche Kontamination zu vermeiden, ist eventuell verbleibende Lösung nach der Entnahme der vorgesehenen Dosis zu verwerfen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. - Ampulle mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke. 6.6 Hinweise für die Handhabung Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muß vor der Anwendung in 1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Lösungsmittelampulle gelöst werden. Um eine Injektion von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorzubereiten, muß eine geeignete Kanüle auf eine Plastikspritze aufgesteckt und 1 ml steriles Wasser in die Durchstichflasche, die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthält, gegeben werden. Die Durchstichflasche leicht schwenken, bis sich eine klare, farblose Lösung gebildet hat. Dann die gewünschte Menge Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Spritze aufziehen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

17. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 3 MIE/1 ml / Roceron-A 3 MIE/1 ml / Roféron-A 3 MIE/ 1 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 3 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro ml. * Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aals Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom.

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8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt

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werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis:

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Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet.

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Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis:

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Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne

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Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren.

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Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche

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Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

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4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere

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Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist.

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In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet.

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5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und

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2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Essigsäure, Natriumhydroxid,

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Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Injektionsfläschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 2 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 1 ml Injektionslösung. - Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

18. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 4,5 MIE / Roceron-A 4,5 MIE / Roféron-A 4,5 MIE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Verdünnungsmittel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als steriles Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Durchstichflaschen für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 4,5 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) lyophilisiertes Interferon alfa-2a*. *Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflaschen mit Pulver sowie Ampullen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen.

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Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

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Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das

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auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden.

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Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern:

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In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden.

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6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM

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Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom.

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Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Dosierung von 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4),

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5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten.

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4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden.

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Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme hat. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Clearance von Theophyllin verringert. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen

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Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei

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Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten.

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Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A, welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen von bei + 4 °C gelagertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca. 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone.

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Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen

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von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumchlorid Albumin vom Menschen Steriles Wasser für Injektionszwecke (wird als Verdünnungsmittel in einer separaten Ampulle zur Verfügung gestellt). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C)

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Die zubereitete gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 2 Stunden, bei + 2°C bis + 8 "C bis zu 24 Stunden haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren (evtl. Bruch der Lösungsmittelampulle)! Dieses Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Um eine mögliche Kontamination zu vermeiden, ist eventuell verbleibende Lösung nach der Entnahme der vorgesehenen Dosis zu verwerfen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. - Ampulle mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke. 6.6 Hinweise für die Handhabung Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muß vor der Anwendung in 1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Lösungsmittelampulle gelöst werden. Um eine Injektion von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorzubereiten, muß eine geeignete Kanüle auf eine Plastikspritze aufgesteckt und 1 ml steriles Wasser in die Durchstichflasche, die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthält, gegeben werden. Die Durchstichflasche leicht schwenken, bis sich eine klare, farblose Lösung gebildet hat. Dann die gewünschte Menge Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Spritze aufziehen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

19. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 4,5 MIE/1 ml / Roceron-A 4,5 MIE/1 ml / Roféron-A 4,5 MIE/ 1 ml Injektionslösung

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 4,5 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro ml. * Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Awird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aals Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der

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Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen,

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angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden.

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Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet.

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Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis:

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Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne

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Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren.

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Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche

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Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

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4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen.

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Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist.

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In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet.

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5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und

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2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Essigsäure, Natriumhydroxid,

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Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Injektionsfläschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 2 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 1 ml Injektionslösung. - Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

20. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 6 MIE / Roceron-A 6 MIE / Roféron-A 6 MIE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Verdünnungsmittel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als steriles Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Durchstichflaschen für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 6 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) lyophilisiertes Interferon alfa-2a*. *Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflaschen mit Pulver sowie Ampullen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen.

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Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

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Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann

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im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

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Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern

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In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden.

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6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM

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Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom.

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Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Dosierung von 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) chwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4),

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5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten.

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4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden.

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Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme hat. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Clearance von Theophyllin verringert. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen

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Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt : Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-,

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LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten.

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Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A, welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen von bei + 4 °C gelagertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca. 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone.

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Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen

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von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumchlorid Albumin vom Menschen Steriles Wasser für Injektionszwecke (wird als Verdünnungsmittel in einer separaten Ampulle zur Verfügung gestellt). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C)

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Die zubereitete gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 2 Stunden, bei + 2°C bis + 8 "C bis zu 24 Stunden haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren (evtl. Bruch der Lösungsmittelampulle)! Dieses Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Um eine mögliche Kontamination zu vermeiden, ist eventuell verbleibende Lösung nach der Entnahme der vorgesehenen Dosis zu verwerfen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. - Ampulle mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke. 6.6 Hinweise für die Handhabung Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muß vor der Anwendung in 1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Lösungsmittelampulle gelöst werden. Um eine Injektion von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorzubereiten, muß eine geeignete Kanüle auf eine Plastikspritze aufgesteckt und 1 ml steriles Wasser in die Durchstichflasche, die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthält, gegeben werden. Die Durchstichflasche leicht schwenken, bis sich eine klare, farblose Lösung gebildet hat. Dann die gewünschte Menge Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Spritze aufziehen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

21. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 6 MIE/1 ml / Roceron-A 6 MIE/ 1 ml / Roféron-A 6 MIE/ 1 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 6 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro ml. * Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aals Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie.

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7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine

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Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis:

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Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden.

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4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen.

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Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden.

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6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der

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Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks,

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4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen.

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Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor.

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Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel-

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und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt :Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit

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gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung

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Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der

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Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet.

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6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Essigsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Injektionsfläschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Für den einmaligen Gebrauch bestimmt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 2 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 1 ml Injektionslösung. - Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

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22. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Roferon-A 9 MIE / Roceron-A 9 MIE / Roféron-A 9 MIE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Verdünnungsmittel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als steriles Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Durchstichflaschen für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 9 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) lyophilisiertes Interferon alfa-2a*. *Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflaschen mit Pulver sowie Ampullen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind.

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5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen.

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Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer:

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Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern

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über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

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Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt.

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Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung:

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Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Dosierung von 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden.

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Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung.

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Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei

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Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme hat. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Clearance von Theophyllin verringert. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments

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für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion: die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie

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Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches

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Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A, welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen von bei + 4 °C gelagertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca. 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit

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Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung

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durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumchlorid Albumin vom Menschen Steriles Wasser für Injektionszwecke (wird als Verdünnungsmittel in einer separaten Ampulle zur Verfügung gestellt). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) Die zubereitete gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 2 Stunden, bei + 2°C bis + 8 "C bis zu 24 Stunden haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise

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Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren (evtl. Bruch der Lösungsmittelampulle)! Dieses Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Um eine mögliche Kontamination zu vermeiden, ist eventuell verbleibende Lösung nach der Entnahme der vorgesehenen Dosis zu verwerfen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. - Ampulle mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke. 6.6 Hinweise für die Handhabung Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muß vor der Anwendung in 1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Lösungsmittelampulle gelöst werden. Um eine Injektion von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorzubereiten, muß eine geeignete Kanüle auf eine Plastikspritze aufgesteckt und 1 ml steriles Wasser in die Durchstichflasche, die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthält, gegeben werden. Die Durchstichflasche leicht schwenken, bis sich eine klare, farblose Lösung gebildet hat. Dann die gewünschte Menge Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Spritze aufziehen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

23. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 9 MIE/1 ml / Roceron-A 9 MIE/1 ml / Roféron-A 9 MIE/ 1 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 9 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro ml.

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* Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Awird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aals Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom.

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9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt.

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich

bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten.

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3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich

Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden.

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4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung:

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Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. Chronische Hepatitis C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A

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als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der

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Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine

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Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit

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dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen

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Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem:Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz,

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kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere

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klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet.

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5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg).

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Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80,

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Essigsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Injektionsfläschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Für den einmaligen Gebrauch bestimmt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 2 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 1 ml Injektionslösung. - Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

24. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 18 MIE / Roceron-A 18 MIE / Roféron-A 18 MIE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Verdünnungsmittel

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als steriles Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Durchstichflaschen für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 18 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) lyophilisiertes Interferon alfa-2a*. *Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflaschen mit Pulver sowie Ampullen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen.

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6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS)

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der

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Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Therapie keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich

Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um

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ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich

Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich

Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis:

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Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden.

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6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM

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Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom.

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Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Dosierung von 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4),

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5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten.

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4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden.

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Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme hat. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Clearance von Theophyllin verringert. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen

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ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

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4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet.

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Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A, welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische

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Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen von bei + 4 °C gelagertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca. 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt.

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Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute

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parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumchlorid Albumin vom Menschen Steriles Wasser für Injektionszwecke (wird als Verdünnungsmittel in einer separaten Ampulle zur Verfügung gestellt). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) Die zubereitete gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 2 Stunden, bei + 2°C bis + 8 "C bis zu 24 Stunden haltbar. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Nicht einfrieren (evtl. Bruch der Lösungsmittelampulle)! Dieses Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Um eine mögliche Kontamination zu vermeiden, ist eventuell verbleibende Lösung nach der Entnahme der vorgesehenen Dosis zu verwerfen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. - Ampulle mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

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6.6 Hinweise für die Handhabung Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muß vor der Anwendung in 1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Lösungsmittelampulle gelöst werden. Um eine Injektion von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorzubereiten, muß eine geeignete Kanüle auf eine Plastikspritze aufgesteckt und 1 ml steriles Wasser in die Durchstichflasche, die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthält, gegeben werden. Die Durchstichflasche leicht schwenken, bis sich eine klare, farblose Lösung gebildet hat. Dann die gewünschte Menge Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Spritze aufziehen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

25. 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Roferon-A 18 MIE/1 ml / Roceron-A 18 MIE/1 ml / Roféron-A 18 MIE/ 1 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 18 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro ml. * Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Awird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Haarzell-Leukämie.

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2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aals Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. 7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung:

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Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-Aist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich

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bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten. 3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung:

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Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung:

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis: Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. CHRONISCHE HEPATITIS C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT)

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ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung:

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose,

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6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen. Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet.

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In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden.

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4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung,

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Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet. Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer

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Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet.

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5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und

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2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Essigsäure, Natriumhydroxid,

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Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Injektionsfläschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Für den einmaligen Gebrauch bestimmt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses - Durchstichflasche 2 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 1 ml Injektionslösung. - Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

26. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Roferon-A 18 MIE/3 ml / Roceron-A 18 MIE/3 ml / Roféron-A 18 MIE / 3 ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG DES ARZNEIMITTELS

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Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird als gebrauchsfertige Injektionslösung in Durchstichflaschen zur Verfügung gestellt. Jede Durchstichflasche enthält 18 Millionen Internationale Einheiten (I.E.) Interferon alfa-2a* pro 3 ml. * Das Arzneimittel enthält 10% Volumenüberschuß sowie einen Produktionsüberschuß. 3. DARREICHUNGSFORM Durchstichflasche mit Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: 1) Harzell-Leukämie. 2) Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten, die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden (siehe auch unter Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). 3) Philadelphia-Chromosom-positive, chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. 4) Kutanes T-Zell-Lymphom. Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. 5) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B bei erwachsenen Patienten, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. 6) Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie.

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7) Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom. 8) Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom. 9) Malignes Melanom des AJCC Stadiums II (Breslow Tumordicke > 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung 1. HAARZELL-LEUKÄMIE Anfangsdosierung: Einmal täglich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, subkutan oder intramuskulär injiziert über 16 bis 24 Wochen. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist entweder die tägliche Dosis auf 1,5 Mio. I.E. zu verringern oder das Dosierungsschema auf eine dreimal wöchentliche Gabe zu verändern, bzw. beides. Erhaltungsdosierung: Dreimal wöchentlich 3 Mio. I.E. Wirkstoff, als subkutane oder intramuskuläre Injektion. Bei Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ist die Dosis auf 1,5 Mio. I.E. dreimal wöchentlich zu verringern. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten ungefähr 6 Monate lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Behandlungsdauer mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. Hinweis: Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie (weniger als 50 000 Thrombozyten pro µl) oder Blutungsneigung wird die subkutane Verabreichung empfohlen. Die minimale effektive Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zur Behandlung der Haarzell-Leukämie ist noch nicht bekannt. 2. KAPOSI-SARKOM BEI PATIENTEN MIT ERWORBENER IMMUNSCHWÄCHE (AIDS) Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung des progressiven, asymptomatischen Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS), die eine CD4-Zellzahl > 250/mm3 aufweisen, angezeigt. AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 250/mm3 oder solche mit opportunistischen Infektionen oder durch die Schwächung des Immunsystems bedingten Symptomen in ihrer Anamnese reagieren wahrscheinlich nicht auf eine

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Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A und sollen daher nicht behandelt werden. Die optimale Dauer einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht genau bekannt. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll nicht in Kombination mit Protease-Inhibitoren angewendet werden. Mit Ausnahme von Zidovudin gibt es keine Daten, die die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zeigen. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte für eine Behandlungsdauer von insgesamt 10 bis 12 Wochen allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Mio. I.E., wenn möglich bis zu 36 Mio. I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 9: 18 Mio. I.E. täglich bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf: Tag 10 bis 84: 36 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Mio. I.E. nicht überschreitet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Mio. I.E. Interferon alfa-2a täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechrate als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war. Behandlungsdauer: Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen dokumentiert werden. Es sollte wenigstens 10, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Ein Ansprechen auf die Therapie war im allgemeinen nach 3 Behandlungsmonaten erkennbar. Es sind Patienten bis zu 20 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr nachweisbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bestimmt worden. Hinweis: Nach Beendigung der Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist häufig das erneute Auftreten von Läsionen zu beobachten.

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3. CHRONISCH-MYELOISCHE LEUKÄMIE Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven, chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Für CML-Patienten, die einen HLA-identischen Verwandten haben und für die eine allogene Knochenmarktransplantation in der näheren Zukunft geplant ist oder möglich erscheint, stellt die Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A keine Alternative dar. Unabhängig von einer Vorbehandlung führt eine Behandlung mit Interferon alfa-2a bei ca. 60 % der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase zu einer hämatologischen Remission. Bei zwei Drittel dieser Patienten wird ein vollständiges hämatologisches Ansprechen beobachtet, das auch erst 18 Monate nach Therapiebeginn eintreten kann. Interferon alfa-2a kann im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie ein langanhaltendes zytogenetisches Ansprechen über mehr als 40 Monate herbeiführen. Es ist noch unbekannt, ob eine Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Therapie mit kurativem Potential für diese Indikation angesehen werden kann. Dosierung: Bei Patienten über 18 Jahren ist Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A über 8 bis 12 Wochen subkutan oder intramuskulär zu injizieren. Das empfohlene Dosierungsschema lautet: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 6 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 84: 9 Mio. I.E. täglich Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8 Wochen, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor bei Ansprechen der Erkrankung über eine Fortsetzung der Therapie oder bei unveränderten hämatologischen Parametern über einen Behandlungsabbruch entschieden werden kann. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten weiterbehandelt werden, bis eine komplette hämatologische Remission erreicht ist oder für eine Dauer bis zu maximal 18 Monaten. Bei allen Patienten mit einer vollständigen hämatologischen Remission sollte die Behandlung mit einer Dosis von 9 Mio. I.E. täglich (optimale Dosis) oder 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich (minimale Dosis) weitergeführt werden, um ein zytogenetisches Ansprechen in der kürzest möglichen Zeit zu erreichen. Die optimale Dauer einer Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A steht noch nicht fest; z.T. wurde auch noch 2 Jahre nach Behandlungsbeginn ein zytogenetisches Ansprechen beobachtet. Bei Kindern mit chronisch-myeloischer Leukämie konnten Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und optimale Dosierung einer Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bisher noch nicht ausreichend belegt werden. 4. KUTANES T-ZELL-LYMPHOM

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Interferon alfa-2a (Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A) könnte in der Behandlung von Patienten aktiv sein, die an einer fortschreitenden Erkrankung leiden und auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für eine solche ungeeignet sind. Die optimale Dosierung ist für diese Indikation noch nicht bekannt. Anfangsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Bei über 18jährigen Patienten sollte bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 12 Wochen die Tagesdosis auf 18 Mio. I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen: Tag 1 bis 3: 3 Mio. I.E. täglich Tag 4 bis 6: 9 Mio. I.E. täglich Tag 7 bis 84: 18 Mio. I.E. täglich Erhaltungsdosierung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wird dreimal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Mio. I.E. nicht überschreitet. Behandlungsdauer: Die Patienten sollten wenigstens 8, vorzugsweise aber mindestens 12 Wochen lang behandelt werden, bevor entschieden werden kann, ob bei Ansprechen der Erkrankung die Therapie fortgesetzt oder bei Nichtansprechen die Behandlung abgebrochen werden soll. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens 12 Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate lang ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist noch nicht bekannt. Warnhinweis. Bei ca. 40 % der Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom wurde kein objektives Ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist. 5. CHRONISCHE HEPATITIS B Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis B, bei denen Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNS oder HBe-Antigen, vorliegen. Dosierungsempfehlung: Ein optimales Therapieschema kann z.Z. noch nicht angegeben werden. Die gewöhnlich empfohlene Dosis liegt im Bereich von 2,5 bis 5 Mio. I.E. pro m2

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Körperoberfläche dreimal wöchentlich für eine Dauer von 4 bis 6 Monaten. Die Verabreichung erfolgt mittels subkutaner Injektion. Die Dosierung kann individuell unter Berücksichtigung der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten eingestellt werden. Falls sich nach 3 bis 4 Monaten kein Ansprechen auf die Therapie beobachten läßt, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Anwendung bei Kindern: In einer Dosierung von bis zu 10 Mio. I.E. pro m2 Körperoberfläche ist Interferon alfa-2a ohne Komplikationen Kindern mit chronischer Hepatitis B verabreicht worden. Eine Wirksamkeit der Therapie konnte hier jedoch bisher nicht belegt werden. 6. Chronische Hepatitis C Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer, histologisch nachgewiesener Hepatitis C, bei denen HCV-Antikörper und erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen, angezeigt. Auf der Basis von klinischen und histologischen Befunden gibt es keinen Hinweis auf den langfristigen Nutzen der Therapie. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, zeigen normalisierte ALT-Spiegel und/oder signifikant erniedrigte HCV-RNA Titer im Serum. Anfangsdosierung: Als Induktionstherapie dreimal wöchentlich 3 bis 6 Mio. I.E. Wirkstoff subkutan oder intramuskulär über einen Zeitraum von 6 Monaten, wenn der Zustand des Patienten diese Dosierung erlaubt. Bei Patienten, die nach 3 bis 4 Monaten nicht auf die Therapie ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Erhaltungsdosierung: Für Patienten, bei denen sich die Serumspiegel der ALT normalisiert haben, ist eine dreimal wöchentliche Behandlung mit 3 Mio. I.E. Wirkstoff für weitere 6 Monate erforderlich, um ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie zu gewährleisten. Die optimale Dauer der Behandlung ist noch nicht bekannt. Hinweis: Sollte nach entsprechender Behandlung ein Rückfall auftreten, so wird dieser bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach dem Ende der Therapie beobachtet. 7. FOLLIKULÄRES NON-HODGKIN-LYMPHOM Bei Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (hohe Tumorbelastung) verlängert Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A als Begleittherapie zu einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie das erkrankungsfreie und progressionsfreie Intervall. Die Wirksamkeit einer

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Begleittherapie mit Interferon alfa-2a auf die langfristige Überlebensrate dieser Patienten wurde noch nicht belegt. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte gleichzeitig mit einem konventionellen Chemotherapieschema (wie die Kombination von Cyclophosphamid, Prednison, Vincristin und Doxorubicin) gegeben werden. Das empfohlene Dosierungsschema von 6 Millionen I.E. pro m2 Körperoberfläche sollte subkutan oder intramuskulär jeweils von Tag 22 bis Tag 26 bei einer Therapiezyklus-Dauer von 28 Tagen angewendet werden. 8. FORTGESCHRITTENES NIERENZELL-KARZINOM Die Kombinationstherapie von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit Vinblastin führt zu Ansprechraten von etwa 17 bis 26 %, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung und verlängert die Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom. Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll in einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der ersten, 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in der zweiten und 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in den darauffolgenden Wochen subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Parallel dazu soll Vinblastin intravenös nach den Angaben des Herstellers in einer Dosierung von 0,1 mg pro kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen injiziert werden. Wenn eine Dosierung der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A mit 18 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosis auf 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden. Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und maximal 12 Monate oder bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Bei Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, kann die Behandlung 3 Monate nach Ansprechen ausgesetzt werden. 9. OPERATIV ENTFERNTES MALIGNES MELANOM Die adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A verlängert das krankheitsfreie Intervall von Patienten ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach Melanomresektion (Tumordicke > 1,5 mm). Dosierungsempfehlung: Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A soll subkutan oder intramuskulär in einer Dosis von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche über einen Zeitraum von 18 Monaten verabreicht werden. Die Behandlung soll nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei Auftreten einer Intoleranz soll eine Dosisreduktion auf 1,5 Millionen I.E. dreimal in der Woche erfolgen.

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4.3 Gegenanzeigen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A ist kontraindiziert bei Patienten mit: 1) bekannter Überempfindlichkeit gegen rekombiniertes Interferon alfa-2a oder weitere Bestandteile des Präparates, 2) bestehenden, schwerwiegenden Herzerkrankungen oder mit Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte. Obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde, muß damit gerechnet werden, daß akute Nebenwirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einhergehen, eine vorher bestehende Herzkrankheit verschlimmern, 3) schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schweren Funktionsstörungen des Knochenmarks, 4) unbehandelten Anfallsleiden und/oder sonstigen zentralnervösen Funktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4), 5) chronischer Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose, 6) chronischer Hepatitis, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten. 7) Benzylalkohol, der als Hilfsstoff in der Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A enthalten ist, kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen bei Neugeborenen führen. Daher sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A bei Neugeborenen nicht angewendet werden. 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Behandlung und das Beherrschen ihrer Komplikationen erfordert eine dafür geeignete diagnostische und therapeutische Ausstattung. Jeder Patient ist nicht nur über die Vorteile der Behandlung, sondern auch über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen ausführlich zu informieren. Bei leichten bis mäßigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich. In seltenen Fällen bestand der Verdacht, daß alpha-Interferon bei Patienten mit Hepatitis eine Verschlechterung einer bestehenden Autoimmunerkrankung bewirken könnte. Daher ist bei der Behandlung von Hepatitis-Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Wenn sich bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion zeigt, sollte eine Bestimmung von Auto-Antikörpern in Betracht gezogen werden; gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen.

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Eine regelmäßige neurologisch/psychiatrische Kontrolle aller Patienten wird empfohlen. In seltenen Fällen wurden bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten Suizidabsichten und Suidzidversuche beobachtet. Bei Patienten mit Suizidneigung ist die Therapie abzubrechen. Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie sind Blutbildkontrollen durchzuführen. Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abschwächend beeinflußt werden, da Interferone auch immunstimulierende Wirkungen haben. In seltenen Fällen wurden das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis bei Anwendung von Alpha-Interferonen beobachtet. In seltenen Fällen wurde nach Behandlung mit Interferon alfa-2a über schwere Leberfunktionsstörungen und Leberversagen berichtet. Bei mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen eine Hyperglykämie beobachtet. Bei allen Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, ist der Blutzuckerspiegel zu bestimmen und weiterzuverfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung ihres antidiabetischen Dosierungsschemas erforderlich werden. Unter der Behandlung mit Alpha-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Alpha-Interferonen häufiger vor: Über seltene Fälle von Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, hämolytischer Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischem Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Alpha-Interferonen berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen. Da bei Kindern insgesamt noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A vorliegen, sollten Kinder nicht mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A behandelt werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die sich einer Hämodialyse unterziehen müssen oder an Hämophilie erkrankt sind oder eine Infektion mit dem HI-Virus aufweisen, ist die Wirksamkeit einer Behandlung mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht belegt.

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4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Alpha-Interferone den Zellstoffwechsel verändern, könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Wirkung anderer Medikamente modifizieren. Es bestehen Ansatzpunkte dafür, daß Alpha-Interferone einen Einfluß auf gewisse mikrosomale Enzymsysteme haben. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch unbekannt. Alpha-Interferone könnten oxidative metabolische Prozesse beeinflussen. An diese Möglichkeit sollte gedacht werden bei gleichzeitiger Verschreibung von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden. Bis jetzt liegen jedoch noch keine spezifischen Befunde zu dieser Fragestellung vor. Es liegen Berichte vor, daß Alpha-Interferone die Clearance von Theophyllin verringern. Da Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A die Funktionen des Zentralnervensystems beeinflussen kann, können Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von zuvor oder gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Während der Therapie mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Während der Schwangerschaft sollte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur dann verabreicht werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, daß Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, daß seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet. Es ist unbekannt, ob Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in die Muttermilch übertritt. Es muß also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A einen Einfluß auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und C sowie von

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Krebspatienten mit einer Vielfalt von Malignomen, die gegenüber einer vorangegangenen Therapie oft refraktär waren und sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden. Die meisten Krebspatienten erhielten Dosen, die wesentlich über den heute klinisch empfohlenen Dosen lagen. Das erklärt wahrscheinlich die größere Häufigkeit und den höheren Schweregrad der dort beobachteten Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu treten bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B Nebenwirkungen in der Regel nur vorübergehend auf, und der Zustand der Patienten kehrt im allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach Therapieende auf den Zustand vor dem Behandlungsbeginn zurück. Allgemeinbeschwerden: Bei der Mehrzahl der Patienten treten grippeartige Erscheinungen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Schwitzen auf. Diese akuten Nebenwirkungen können gewöhnlich durch gleichzeitige Gabe von Paracetamol gemildert oder beseitigt werden. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser Nebenwirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann. Magen-Darm-Trakt: Bei zwei Drittel aller Krebspatienten traten Appetitlosigkeit und bei der Hälfte der Patienten Übelkeit auf. Erbrechen, Geschmacksveränderung, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und Durchfall sowie leichte bis mäßige Bauchschmerzen wurden seltener beobachtet. Verstopfung, Flatulenz, Hypermotilität oder Sodbrennen traten selten auf. In Einzelfällen wurde von einer nicht bedrohlichen Magen-Darm-Blutung und dem Wiederauftreten eines Magengeschwürs berichtet. Veränderungen der Leberfunktion, die sich durch erhöhte Laborwerte ausdrücken (insbesondere erhöhte ALT-, aber auch alkalische Phosphatase-, LDH- und Bilirubinwerte), wurden beobachtet, erforderten aber gewöhnlich keine Anpassung der Dosis. In seltenen Fällen wurde über eine Hepatitis berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B deuten Änderungen der Serumtransaminasen gewöhnlich auf eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten hin. Zentrales Nervensystem: Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, beeinträchtigte Hirnfunktion, Vergeßlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen wie Angst und Nervosität sowie Schlafstörungen wurden selten beobachtet. Suizidales Verhalten, schwere Somnolenz, Krämpfe, Koma, zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, vorübergehende Impotenz und ischämische Retinopathie waren seltene Komplikationen. Peripheres Nervensystem: Gelegentlich traten Parästhesien, Taubheitsgefühl, Neuropathie, Juckreiz und Tremor auf. Herz-Kreislaufsystem, Respirationstrakt: Bei ungefähr 20 % der Krebspatienten traten vorübergehende Hypertonie oder Hypotonie, Ödeme, Zyanose, Herzarrhythmien und -palpitationen und Brustschmerzen auf. Husten und leichte Dyspnoe wurden selten beobachtet. Es wurde über seltene Fälle von Lungenödem, Pneumonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischem Stillstand und Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis B wurden kardiovaskuläre Probleme nur sehr selten beobachtet.

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Haut, Schleimhäute und Anhangsorgane: Wiederaufflammen von Herpes labialis, Exanthem, Pruritus, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, laufende Nase und Nasenbluten wurden in seltenen Fällen berichtet. Leichter bis mäßiger Haarausfall trat bei bis zu 20 % der Patienten auf, war aber nach Beendigung der Therapie reversibel. Ein verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen nach der Beendigung der Therapie anhalten. Urogenitaltrakt: In seltenen Fällen wurde über eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet. Störungen des Elektrolythaushalts wurden festgestellt, im allgemeinen im Zusammenhang mit Appetitlosigkeit oder Dehydratation, außerdem Proteinurie sowie eine erhöhte Zellzahl im Harnsediment. Selten wurde eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-(BUN-), Serumkreatinin- und Harnsäurewerte beobachtet. In seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das hauptsächlich bei Krebspatienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie Nierenerkrankung und/oder nephrotoxischer Begleitmedikation auftrat. Hämatopoese: Eine vorübergehende Leukopenie trat bei etwa 30 bis über 50 % der Patienten auf, wobei selten eine Reduktion der Dosis erforderlich war. Bei Patienten ohne Myelosuppression traten Thrombozytopenien weniger häufig auf, und ein Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kam selten vor. Bei Patienten mit Myelosuppression wurden häufiger Thrombozytopenie und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. Die Normalisierung schwerer Veränderungen des Blutbildes erfolgte in der Regel 7 bis 10 Tage nach dem Absetzen von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A. Störungen des endokrinen Systems: Eine klinisch bedeutungslose Hypocalcämie wurde bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet. Eine Hyperglykämie wurde bei mit Interferon-alfa 2a behandelten Patienten selten beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten. Antikörper gegen Interferon: Bestimmte Patienten können unter der Behandlung mit Proteinen neutralisierende Antikörper bilden. Antikörper gegen alle Interferone, sowohl natürliche als auch rekombinierte, sind daher wahrscheinlich bei einer bestimmten Anzahl Patienten zu finden. Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Herpes zoster), können Antikörper gegen menschliches Leukozyten-Interferon auch spontan auftreten, selbst wenn noch nie mit exogenem Interferon behandelt worden ist. In klinischen Untersuchungen unter Verwendung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A (Trockensubstanz), welches bei 25 °C gelagert worden war, wurde bei etwa einem Fünftel der Patienten die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A festgestellt. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprechen und neutralisierende Antikörper bilden, wurde eine Tendenz beobachtet, das Ansprechen auf die Behandlung noch während der Therapie zu verlieren, und dieses zu einem früheren Zeitpunkt als bei Patienten, die keine solchen Antikörper bilden. Andere klinische Folgeerscheinungen konnten im Zusammenhang mit dem Vorkommen von Antikörpern gegen Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nicht festgestellt

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werden. Die klinische Bedeutung der Entwicklung von Antikörpern ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bislang gibt es über neutralisierende Antikörper noch keine Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen, in denen bei + 4 °C gelagertes lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A oder die Roferon A Injektionslösung angewendet wurde. Untersuchungen mit Mäusen haben dagegen gezeigt, daß mit der Zeit die relative Immunogenität von lyophilisiertem Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A zunahm, wenn es bei + 25 °C gelagert wurde. Wird lyophilisiertes Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen bei + 4 °C gelagert, wurde keine entsprechende Zunahme der Immunogenität beobachtet. 4.9 Überdosierung Für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A sind keine Fälle von Überdosierung beim Menschen bekannt. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln. Patienten, bei denen sich unter Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A schwere Begleiterscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. In klinischen Studien wurde über Koma bei ca 0,4 % der Krebspatienten berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulierendes Agens / Cytokin, ATC Code L03AA04 Nachgewiesenermaßen besitzt Interferon alfa-2a viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-alpha-Interferone. Die antivirale Wirkung von Interferon alfa-2a kommt dadurch zustande, daß das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, daß er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Interferon alfa-2a ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch von einigen Veränderungen in menschlichen Tumorzellen unter der Therapie mit Interferon alfa-2a berichtet. So zeigen HT-29-Zellen eine signifikante Reduktion der DNA-, RNA- und der Proteinsynthese. Es konnte gezeigt werden, daß Interferon alfa-2a eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumoren in vitro ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Eine begrenzte Zahl menschlicher Tumorzell-Linien, die in vivo in Nacktmäusen gewachsen sind, sind auf die Interferon-alfa-2a-Ansprechbarkeit getestet worden. In vivo ist der wachstumshemmende Effekt von Interferon alfa-2a auf einige Tumoren, einschließlich Mammakarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms,

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Kolonkarzinom und Prostatakarzinom, untersucht worden. Das Ausmaß der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Proteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder vollständig aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesus-Affen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vaccinia-Virus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A in Tieren (Affe, Hund, Maus) war mit der Kinetik im Menschen vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A war im Menschen über einen Bereich von 3 bis 198 Mio. I.E. linear. Nach i.v. Infusion von 36 Mio. I.E. betrug die Eliminationshalbwertszeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7 bis 8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg) und die Gesamtkörperclearance 2,14 bis 3,62 ml/min/kg (Durchschnitt: 2,79 ml/min/kg). Durchschnittlich 3,8 bzw. 7,3 Stunden nach i.m. bzw. s.c. Verabreichung von 36 Mio. I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1 500 und 2 580 pg/ml (Durchschnitt: 2 020 pg/ml) bzw. 1 250 und 2 320 pg/ml (Durchschnitt: 1 730 pg/ml) erreicht. Nach i.m. und s.c. Injektion liegt die Bioverfügbarkeit bei über 80 %. Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen bzw. chronischer Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar. Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Mio. I.E. beobachtet. Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei täglich einmaliger (1 bis 54 Mio. I.E.), täglich zweimaliger (0,5 bis 36 Mio. I.E.) oder dreimal wöchentlicher (1 bis 136 Millionen I.E.) Applikation über jeweils bis zu 28 Tagen. Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alpha-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschließender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alpha-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ein- bis mehrfache tägliche i.m. Verabreichung von Interferon alfa-2a bis zu 28 Tagen führte bei Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das 2- bis 4fache der Werte nach einmaliger Applikation. Die mehrfache Verabreichung verursachte jedoch keine Veränderungen in der Verteilung oder den Eliminationsparametern während mehrerer Anwendungszyklen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

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Interferone besitzen eine Speziesspezifität, daher wurden toxikologische Studien mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A nur begrenzt durchgeführt. Die akute parenterale Toxizität von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Mio. I.E. pro kg Körpergewicht (KG) intravenös und 500 Mio. I.E. pro kg KG intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Selbst mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesus-Affen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus einschließlich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Affen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht geklärt. Mit Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Ammoniumacetat, Natriumchlorid, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Essigsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre (bei + 2 °C bis + 8 °C) Nach der ersten Entnahme: 30 Tage bei + 2 °C bis + 8 °C unter Lichtschutz. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Die Durchstichflaschen bei + 2 °C bis + 8 °C aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A 18 MIE / 3 ml Injektionslösung ist für mehrfache Entnahmen vorgesehen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstichflasche 3 ml (Flintglas); Butylgummistopfen, mit FPE überzogen; Aluminiumkappe. Jede Durchstichflasche enthält 3 ml Injektionslösung.

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Ein Spritzenset, bestehend aus 1 Spritze zu 2,0 ml, 1 Kanüle für i.m. Injektion sowie 1 Kanüle für s.c. Injektion kann dem Arzneimittel beigelegt sein. 6.6 Hinweise für die Handhabung Für die Applikation der Injektionslösung von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A werden Kunststoffspritzen empfohlen. Die Durchstichflasche für Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A 18 MIE / 3 ml Injektionslösung (18 Mio. I.E./3ml) ist für eine mehrfache Entnahme zur Anwendung bei ein und demselben Patienten vorgesehen. Der Deckel der Durchstichflasche sollte mit einer Desinfektionslösung aseptisch abgewischt werden, bevor eine Dosis entnommen wird. Das Datum der ersten Entnahme sollte in dem dafür vorgesehenen Feld auf der Durchstichflasche eingetragen werden. Eine neue sterile Spritze und Injektionsnadel müssen bei jeder erneuten Entnahme einer Dosis aus der Durchstichflasche verwendet werden. Gebrauchte Spritzen und Nadeln dürfen nicht nochmals zur Entnahme verwendet werden. Der Inhalt der Durchstichflasche von Roferon-A/Roceron-A/Roféron-A 18 MIE / 3 ml Injektionslösung (18 Mio. I.E./3 ml) ist innerhalb von 30 Tagen nach Entnahme der ersten Dosis zu verbrauchen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION