38 Minireview DOI: 10.1111/j.1610-0387.2011.07688.x

JDDG | 1˙2012 (Band 10) © The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2012/1001

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Schlüsselwörter• Animal-type Melanoma• melanozytäre Borderline-Tumoren• Histopathologie• Lymphknotenmetastase• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

(FISH)

Keywords• animal-type melanoma• melanocytic borderline tumors• histopathology• lymph node metastasis• fluorescence in situ hybridisation

(FISH)

ZusammenfassungDas Animal-type Melanoma (ATM) stellt eine besondere Rarität im Spektrummelanozytärer Tumoren dar. Klinisch imponieren scharf begrenzte dunkel-braun bis blau-schwarz pigmentierte Knoten, dermatoskopisch sind grau-weiße Elemente typisch. Mikroskopisch ist der Tumor streng dermal lokalisiert.Die Tumorzellen, meist von spindeliger und epitheloider Morphologie, sind inirregulären Faszikeln angeordnet. Mäßige Pleomorphie, Apoptosen vor allemMitosen deuten auf ein malignes Geschehen hin. Wegweisend für die Diagnosesind die prominente, feindisperse Pigmentierung der Tumorzellen und die Beimengung zahlreicher Melanophagen. Obwohl bei Erstdiagnose häufig histologisch lokoregionäre Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden,ist der weitere klinische Verlauf meist gutartig. Durch den Nachweis identermolekularer Aberrationen in den Melanozyten von Primärtumor und Lymph-knoten mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), scheint das malignePotenzial des ATM bestätigt. Die besondere, offensichtlich günstigere Biologiedieses seltenen Tumors wird in einer neuen histologischen Klassifizierung derdermalen melanozytären Borderline-Tumoren (borderline melanocytic tumor,BMT) berücksichtigt.

SummaryAnimal-type melanoma (ATM) represents a rare subtype within the wide spec-trum of melanocytic tumors. Clinically ATM lesions appear as sharply demarcated,brown, black and dark blue pigmented nodules, which have grey-white surface elements on dermatoscopy. The tumor is restricted to the dermis and arranged in irregular fascicles which are composed of spindle-shaped andepithelioid melanocytes. Moderate tumor cell pleomorphism, mitoses andapoptotic cells all suggest a malignant process. Abundant, finely dispersedmelanin pigment within tumor cells as well as numerous melanophages isstrongly suggestive of ATM. Even though locoregional lymph node metastasesare frequently found at diagnosis, the course of ATM is generally benign.Specific molecular changes may be detected in melanocytes from lesions andlymph nodes on fluorescence in situ hybridization (FISH). Such findings stronglyindicate the malignant potential of ATM. The peculiar biology of ATM, as a mod-erately malignant tumor, is reflected in a new histopathological classificationwithin the spectrum of dermal borderline melanocytic tumors (BMT).

Animal-type Melanoma – Lymphgefäßeinbruch undmolekularer Nachweis einer Lymphknotenmetastase

Animal-type melanoma – tumor cell invasion of dermal lymphatics andmolecular identification of lymph node metastasis

Christian Posch1, Michael Vesely2, Babak Monshi1, Hans Feichtinger3, Kurt Cziegler4, Klemens Rappersberger1

(1) Dermatologische Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien(2) Jakob-Erdheim-Institut für Pathologie und Klinische Bakteriologie, Wien(3) Institut für Pathologie und Mikrobiologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien(4) Niedergelassener Dermatologe, Oberpullendorf, Burgenland

JDDG; 2012 • 10:38–41 Eingereicht: 4.2.2011 | Angenommen: 8.3.2011

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KurzübersichtDas „De-novo“-Auftreten pigmentierterHauttumoren mit rascher Größenzu-nahme stellt klinisch eine Alarmsituationdar. Als Ursachen finden sich in den mei-sten Fällen (thrombosierte) Häman-giome oder melanozytäre Tumoren wieblaue Nävi, pigmentierte Spindelzellnäviaber auch Melanome darüber hinaus Ra-ritäten wie das Animal-type Melanom(ATM); Synonyme: macrophagic melan-oma, equine melanotic disease, pigment-synthesizing melanoma, melanoma withprominent pigment synthesis, pigmen-ted epithelioid melanocytoma. Entität,Biologie und Dignität dieses äußerst seltenen melanozytären Tumors werdensehr differenziell diskutiert: Obwohl letale Verläufe beschrieben wurden, ha-ben die meisten Fälle eine sehr gute Prognose. Die Bezeichnung ATM wurde 1925 vonDarier eingeführt, der dabei auf diegroßen histopathologischen Ähnlichkei-ten zur „equine melanotic disease“, 1832

von Dick bei Schimmeln beschrieben,hingewiesen hat [1, 2].Klinisch findet sich meist ein relativscharf begrenzter, weitgehend homogenblau-schwarz pigmentierter, exo-endo-phytisch wachsender Knoten [3–8]. Auflichtmikroskopisch imponiert eindunkelbraun bis schwarz pigmentierterTumor mit vereinzelt grau-weißen Ele-menten [8] (Abbildung 1). Klinisch wieauch dermatoskopisch kann das ATMdaher nicht eindeutig diagnostiziertwerden: Sowohl beim Melanom, alsauch beim blauen Nävus können homo-gene, strukturlose Areale beobachtetwerden, die in ihrem Kolorit vongraublau über braun bis tiefschwarz imponieren. Dagegen ist die Abgren-zung von einem Reed-Nävus durch des-sen typische, meist symmetrisch ange-ordneten, randständigen Pseudopodienmöglich [9]. Ein thrombosiertes Hä-mangiom kann wegen fehlender scharfbegrenzter Schollen praktisch ausge-schlossen werden [10].Histologisch ist das ATM meist eineannähernd symmetrisch gestaltete, mäßig

scharf begrenzte melanozytäre Läsion,die von der dermo-epidermalen Grenz-zone bis in die tiefe retikuläre Dermisreichen kann, die Epidermis ist tumor-frei (Abbildung 2). Die Melanozytensind in faszikulären Zellverbänden angeordnet und mäßig pleomorph. Siesind meist spindelig, zeigen aber auchepitheloide Form, auffallend ist die starkefeingranuläre Pigmentierung. (Abbildung3a, b) Oft findet sich ein scholliges, marginalisiertes Chromatin, häufig sieht man prominente Kernkörperchen.Mitosen sind gelegentlich vorhanden,(Abbildung 3c), jedoch selten pathologi-sche Formen, ebenso können Apoptosennachgewiesen werden. Eine Infiltrationvon Tumorzellen in Lymphgefäße wirdäußerst selten beobachtet. (Abbildung 3d)Immer sind massenhaft Melanophagenbeigemengt (Abbildung 3a), das ent-zündliche lymphozytäre Infiltrat ist in der Regel schütter. Die auffallendstarke Pigmentierung kann die morpho-logische Beurteilung der Tumorzellendeutlich einschränken; in solchen Fällenkann eine Bleichung der Schnitte mit

Abbildung 1: Dermatoskopie: zentral grau-weiße Punkte und Linien unterschiedlicherDicke umgeben von einem homogen schwarzenRandsaum; oberflächlich Krusten und Hyperke-ratosen.

Abbildung 3: Mäßig pleomorphe, spindelige und epitheloide, stark feindispers pigmentierte Tumorzellenangeordnet in faszikulären Verbänden (Pfeil); beigemengt zahlreiche Melanophagen mit grobscholligemPigment (Doppelpfeil) (�400) (a). H&E-Färbung nach Bleichen der Schnitte mit Wasserstoffperoxid:Anordnung der Tumorzellen in faszikulären Verbänden (�200) (b) und Darstellung einer Tumorzell-Mitose (�1000) (c). Einbruch von Tumorzellaggregaten in ein Lymphgefäß (Pfeil) (�200) (d).

Abbildung 2: Annähernd symmetrischer Aufbaudes stark pigmentierten Tumors, der nahezu diegesamte Dermis erfasst, die Epidermis ist tumor-frei (H&E �10).

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Wasserstoffperoxid sehr hilfreich sein(Abbildungen 3b, c). Histopathologische Differenzialdiagno-sen: Die in faszikulären und Sheet-arti-gen Zellverbänden angeordneten, spin-deligen, aber auch epitheloidenTumorzellen zeigen große histologischeÄhnlichkeiten mit einem epitheloidenblauen Nävus. Die prominenten Nu-kleolen, das Chromatinmuster, fokaleKernpleomorphie und das Auftreten vonMitosen und Apoptosen, weisen jedochauf ein malignes Geschehen hin; die pro-minente Pigmentierung ist wegweisendfür die Diagnose eines ATM [3–5,11–13] (Abbildung 3). Maligne blaue Nävientstehen nahezu immer in großen präe-xistenten Läsionen und enthalten dahermeist Reste eines regelrechten zellulärenblauen Nävus [14]. Zudem zeichnensich die Tumorzellen durch eine beson-dere Pleomorphie aus. Gegen ein primärnoduläres Melanom spricht vor allemder weitgehend symmetrische Aufbauder Läsion, die mäßig unscharfe Begren-zung und das völlige Fehlen einer epider-malen Beteiligung, darüber hinaus aberauch die Morphologie der Tumorzellen.Verschiedene Studien unterstreichen dendeutlich gutartigeren, klinischen Verlaufdes ATM im Vergleich zu „klassischen“Melanomen. So ist die Prognose desATM trotz der meist großen Tumordickebei Erstdiagnose (medianer Durchmes-ser > 3 mm) [3, 12] und Lymphkno-tenmetastasen bei bis zu 46 % der Pati-enten – dies entspräche einemTNM-Stadium III – mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 94 % sehr günstig[3, 4]. Vergleichbare Stadien einesnodulären oder superfiziell spreitendenMelanoms werden hingegen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 50% angegeben [15]. Ein positiver Lymph-

knoten (Abbildung 4) scheint beimATM also kein Marker für eine schlechtePrognose zu sein.Kann dieser günstigere klinische Verlaufdes ATM konzeptuell definiert werden? Die wissenschaftlichen Auseinanderset-zungen von Autoren wie Reed et al.,Barnhill et al. und Cerroni et al. mit demZiel eine Klassifizierung, welche der Biologie des ATM wie auch anderer melanozytärer Tumoren mit günstigemklinischem Verlauf Rechnung trägt, reflektieren die Schwierigkeiten einer exakten histologischen Diagnose und damit der Beurteilung der Dignität [16–18]. Deshalb wurden verschiedeneBezeichnungen wie „minimal deviationmelanoma“, „borderline melanoma“, „me-lanocytic tumor of uncertain malignantpotential“ (MELTUMP) oder „melanocy-tic neoplasms with indeterminate biologicpotential“ u. a. m. eingeführt [16–18].Kürzlich haben Magro et al. eine neueKlassifizierung der „dermalen melanozy-tären borderline Tumoren“ (BMT) vor-geschlagen, die uns gut nachvollziehbarerscheint: Sie unterscheiden in das „bor-derline nevoid melanoma“ (BNM), den„atypical Spitz tumor“ (AST) und den„borderline – deep penetrating nevus“(B-DPN). Das ATM wird in dieser Ein-teilung als „pigmented epithelioid mela-nocytoma“ (PEM) bezeichnet [13].Diese Konzepte scheinen das „Acker-mansche Paradigma“ einer eindeutigenhistologischen Klassifizierung melanozy-tärer Tumoren in maligne oder benigneLäsionen abzulösen [19, 20]. Die rezen-ten Klassifizierungen scheinen durchneue Untersuchungen bestätigt zu wer-

den, welche molekulare Spezifika beimATM (PEM) zeigen und damit auf des-sen Entität hinweisen: 82 Prozent allerATM (34 untersuchte Tumoren) zeigenMutationen der regulatorischen Unter-einheit 1� (R1�) der Proteinkinase A[21]. Dieses molekulare Charakteristi-kum wird auch in epitheloiden blauenNävi, bei Patienten mit Carney-Com-plex, nicht aber bei benignen melanozy-tären Tumoren oder „klassischen“ Mela-nomen gefunden [21].Sind die melanozytären Zellaggregate inKapsel und Parenchym eines lokore-gionären Lymphknotens nun als Meta-stasen zu werten oder stellen sie benigneMelanozyten Aggregate dar, wie man siegelegentlich im Drainagegebiet kongeni-taler Nävi findet [22]? Diese Frage kann am besten mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)beantwortet werden, einer Methode,welche definierte chromosomale Aberra-tionen aufzeigt: Wir glauben, dass dergleichzeitige Nachweis identer mole-kularer Veränderungen in Zellen desPrimärtumors und jenen im Lymphkno-ten als Beweis für eine (lokoregionäre)Metastase und damit für ein malignesGeschehen betrachtet werden kann [23](Abbildung 5).Therapeutisch wird bei „melanozytärenBorderline-Tumoren“ die Exzision desTumors im Gesunden und die Entfer-nung klinisch und radiologisch suspekterLymphknoten empfohlen [13, 18, 24,25]. Von aggressivem, chirurgischemund medikamentösem Vorgehen wirdabgeraten, da dies keinen Vorteil für denPatienten bringt [18, 24, 25].Langzeitbeobachtungen und weitererEinsatz molekularer Untersuchungensind nötig, um eine allgemein gültigeNomenklatur und Richtlinien der The-rapie der „melanozytären Borderline-Tumoren“ etablieren zu können. <<<

InteressenkonfliktKeiner.

KorrespondenzanschriftDr. med. Christian PoschDermatologische Abteilung Krankenanstalt RudolfstiftungJuchgasse 25A-1030 WienTel.: +43-711-65-92787Fax: +43-711-65-2729E-Mail: christian.posch@wienkav.at

Abbildung 5: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisie-rung (FISH) des Primärtumors: Zunahme derRREB1-Signale (rot) und der CCND1-Signale(grün), nicht jedoch der CEP6-Signale (hellblau)oder der MYB-Signale (gelb). DAPI-Gegenfär-bung (dunkelblau).

Abbildung 4: Makroskopie des Sentinel-Lymph-knotens mit Metastase.

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