PROTOZOEN

berblick Antibakterielle Chemotherapeutikagegen den Erreger gerichtete Behandlung, um diesen zu vernichten oder seine Vermehrung zu unterbinden

selektive Toxizitt: Zelle des Mikroorganismus effektiv schdigen, krpereigene Zelle mglichst unbeeinflusst lassen

Antibiotika: antibakterielle Stoffe, die natrlicherweise vorkommen, von Pilzen oder Bakterien erzeugt werden

antibakterielle Chemotherapeutika: synthetische gewonnene antibakterielle Stoffe

Wirkqualitt

Bakterizidie: irreversible Schdigung/Abttung des Erregers

primr bakterizide AB: auch gegen ruhende Keime wirksam (Aminoglykoside)

sekundr bakterizide AB: nur bei proliferierenden Keimpopulationen wirksam (-Lactame)

Bakteriostase: Unterdrckung des Keimwachstums; hlt nur solange an, wie ausreichende Konzentration des Wirkstoffes am Wirkort, Wirkung reversibel, post-antibiotic-effect (PAE)

bakterizidbakteriostatisch

PenicillineTetracycline

CephalosporineMakrolide

CotrimoxazolSulfonamide

AminoglykosideTrimethoprim

Rifampicin

Wirkspektrum

Breitspektrumantibiotika: gegenber Vielzahl von verschiedenen Bakterien wirksam Gefahr Infektionswandel

Chloramphenicol, Cephalosporine, Makrolide, Sulfonamide, Tetrazykline, Folsure-Hemmer

Schmalspektrumantibiotika: greifen speziell nur wenige Erreger an

Chinolone, Rifamycine, Penicilline (v.a. grampostitiv, gramnegative Kokken, Spirochten), Isoniazid (Mykobakterien)

Mittel der ersten Wahl

Streptokokken, Pneumokokken

Penicillin

(auer Enterokokken)

Neisserien

Penicillin

Treponema

Penicillin

Hmophilus

Ampicillin

Anaerobier

Metronidazol

Mykoplasmen

Erythromycin/Tetrazyklin

Chlamydien

Erythromycin/Tetrazyklin

Resistenzmechanismen

Kreuzresistenz, transitorische Resistenz

Penicilline: Streptokokken/Pneumokokken: nderung der PBP, geringere Affinitt zu Penicillinen, dann alternativ mit Makroliden

Gonokokken: verminderte Permeabilitt der Zellwand

Staphylokokken: Penicillinase-Bildung

Makrolide/Tetracycline: stren die bakterielle Proteinsynthese durch Ribosomenbindung ( nderung der Bindungsstellen

Chinolone: Zielenzym bakterielle Topoisomerase II ( Mutation des fr sie kodierenden GensWirkmechanismus

Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese - -Laktamantibiotika

stren die Mureinbiosynthese, bakterizid auf proliferierende Keime (sekundr bakterizid!) keine Quervernetzung des Mureins durch irreversible Hemmung der D-Alanin-Transpeptidase enzymatische Zerstrung des Mureins zur falschen Zeit am falschen Ort durch Autolysine Lyse der Zelle durch zu hohen osmotischen Druck, den die zellwandarme Zelle nicht aushlt

Penicillinbindende Proteine (PBP): Enzyme, die bei Peptidoglykansynthese an -Lactam-Antibiotika binden und so

ihre Enzymaktivitt verlieren

Resistenzmechanismus: chromosomal oder plasmid-gesteuerte Bildung von -Lactamasen (Penicillin/Cephalospori-

nasen und Breitspektrum-Laktamasen) ( durch Spaltung des Lactamrings verlieren AB WirksamkeitAllergische Reaktion: Bindung an Eiweikrper wird aus Hapten ein Vollanitgen, kreuzreaktiv fr alle Lactame!

Antabus-Effekt: gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Cephalosporinen ( Schwindel, Angst, Hypotonie...

Penicilline

Penicillin GPenicillin Gklass./natrl. Penicilline, grampositive/-negative Kokken, grampositive Stbchen, Spirochten

DepotprparateProcain-Penicillin-G

Clemizol-Penicillin-G

Benzathin-Penicillin-G

Penicillin VPenicillin Vorales Penicillin, da hohe Surefestigkeit

penicillinasefeste P.Oxacillinausschl. laktamaseaktive Staphylokokken

MethacillinCAVE! Hospitalstaphylokokken (ORSA, MRSA, VRSA)

Flucloxacillin

AminopenicillineAmpicillinauch Enterokokken, Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus

Acylamino-

/UreidopenicillineMezlocillinauch Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter

Azlocillin

Anti-Pseudomonas-PTiracillin

Cephalosporine

atypische -LactameVancomycin

Teicoplanin

Fosfomycin

Bacitracin, Neomycin

Penicillinase-HemmstoffeClavulansurebei gleichzeitige Gabe schtzen sie Penicilline vor Abbau

Schdigung der bakteriellen Zellwand

Polymyxin Bnur gegen gramnegative Erreger, u.a. Pseudomonas aeruginosa, nephro-/neurotoxisch

Polymyxin E, Colistin

Strung der bakteriellen Folsuresynthese

tierische Zellen nehmen fertige Folsure aus der Umgebung auf, Bakterienzellen sind abhngig von eigener Folsuresynthese, da ihre Zellwnde undurchlssig fr Folsure sind( Folsure als wichtige Stufe zur Nukleinsuresynthese fehlt!

Sulfonamidehnlichkeit mit p-Aminobenzoesure, imitieren diese am Enzym und stren so die Folsuresynthese

meist in KombiSulfanilamid

Sulfadiazin + Trimethoprim = Cotrimazin

Sulfamethoxazol + Trimethoprim = Cotrimoxazol, Harn-& AW-Infekte

Sulfalen

DiaminopyrimidineTrimethoprim blockiert Dihydrofolsure-Reduktase

Tetroxoprim

SulfasalazinColitis ulcerosa, Iliitis terminalis

Wirkform Mesalazin

Interferenz mit der bakteriellen DNA-Struktur

Chinolone (Gyrasehemmer)hemmen die DNA-Gyrase=Enzym, das fr Verdrillung der rechtsgewundenen DNA-Doppelhelix nach links verantwortlich ist, Chinolone haben hhere Affinitt zu Bakterien-DNA

Nalidixinsure

Pipemidsurestrker wirksam

Norfloxazin

Ciprofloxazin

Ofloxacin

Levofloxazin

Spafloxacin

5-Nitroimidazolebauen NS-Bausteine in DNS und verursachen Rastermutationen

Metronidazolbakterizid auf anaerobe Keime, Protozoen-Infektion

Alkoholunvertrglichkeit wie nach Disulfiram

Nitrofurantoin

Hemmung der RNS-Synthese

Blockierung der DNA-abhngigen RNA-Polymerase

RifamycineRifampicinAntituberkulotikum, bakterizid auf proliferierende Keime, rasche Resistenzbildung

CYP450-Induktion: Abschwchung von oralen Kontrazeptiva, Digitalisglykosiden, Steroiden, Cumarinderivaten

Strung der bakteriellen Proteinsynthese

30S-Inhibitoren: Aminoglykoside,

50S-Inhibitoren: Makrolide, Chloramphenicol

Aminoglykosideermglichen Falschablesen des genetischen Codes (Miscoding) durch irreversible Konformationsnderung an 30 S-Ribosomenuntereinheit = Nonsense-Proteine,

hochpolare Kationen, daher schlechte enterale Resorbierbarkeit < 1% ,

in niedrigen Konz. bakteriostatisch auf gramneg. Keime, in hohen Dosen bakterizid durch Proteineinlagerungen in Plasmamembran, nur in Kombi mit anderen AB, da rasche Resistenzentwicklung

nephro-& ototoxisch

Streptomycin

Gentamycinsystemisch

Tobramycin

Kanamycin

Neomycinlokal; oral zur Darmsterilisierung

Tetrazyklinehemmen die Anlagerung von Aminoacyl-tRNA-Komplexen an die mRNS

bakteriostatisch auf weites Erregerspektrum (Breitband-AB), durch breite Anwendung viele resistente Bakterienstmme

Tetracyclinrestistent sind: Pseudomonas, Proteus, Klebsiellen

auch bei Acne vulgaris (Propionibacterium acnes), Amben-Infektion, Malaria-Prophylaxe

Doxycyclin

Minocyclin

MakrolideBlockade des Weiterrckens des Ribosoms an der mRNS

bakteriostatisch v.a. auf grampositive Keime, hnliches Wirkspektrum wie Penicillin G

hemmende Interferenz mit CYP450 (Theophyllin-, Digoxin- und Ergotalkaloidwirkungen verlngert/verstrkt)

Erythromycinzunehmend langsamere Elimination, daher grere Dosierungsintervalle

Roxithromycin

Azidothromycin

Clarithromycin

Clindamycinandere Struktur, aber gleicher Wirkmechanismus

Chloramphenicolhemmt die bakterielle Peptidyltransferase, macht Elongation unmglich, daher bakteriostatisch

breites Wirkspektrum, jedoch erhebliche NW, daher nur noch Reserve-AB

gut liquorgngig

hemmende Interferenz mit CYP450 (Cumarinderivate, Sulfonylharnstoffe, Phenytoin)

Antimikrobielle Wirkstoffe gegen Mykobakterien

IRPSE nach WHO:

Isoniazid (INH)Mittel der 1.Wahl, auch prophylaktisch, oral, Inaktivierung in der Leber, renale Elimination

NW: periphere Polyneuritiden

RifampicinMittel der 1.Wahl, oral, CYP450-Induktion siehe oben, NW: Leberfunktionsstrungen

PyrazinamidMittel der 1.Wahl fr die ersten 2 Monate, oral, gut liquorgngig

Streptomycinschlechte orale BV, daher parenteral i.m., NW: wie alle AG Schdigung des Hr-/ Gleichgewichtsorgans (HN VIII), Nephrotoxizitt

Ethambutoloral, NW: Neuritis optica

klassische Kombination: IRE, wegen zunehmender Resistenzen heute Vierfachtherapie mit IRPS

Behandlung ist grundstzlich Langzeittherapie > 6 Monate

Initialtherapie: IRP oder 4-fach plus Ethambutol fr 2-3 Monate

Stabilisierungstherapie: IR fr 2 Monate

Antivirale Arzneistoffe

Mittel gegen Herpes-Viren

AciclovirHerpes-/Varizella-Zoster-Viruswird durch virus-kodierte Thymidinkinase aktiviert, als Guanosin-Analogon in DNA eingebaut und behindert die RNA-Polymerase

Valaciclovir bioaktivierbare Vorstufe von Aciclovir, deutlich gesteigerte BV nach

oraler Gabe

GanciclovirZytomegalievirus,

auch Eppstein-Barr- & Herpes-Simplex-Virenhemmt Nukleinsuresynthese in virusinfizierten Zellen

Vidarabinalle menschl. Herpes und Vacciniavirenwird von zellulren Enzymen phosphoryliert, blockiert die RNA-Polymerase

Mittel gegen HIV-Viren

HIV-Therapeutika werden immer kombiniert angewendet, mind. 3-4 Substanzen aus verschiedenen Substanzgruppen,

Ziel: Resistenzentwicklung verzgern

1.Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Hemmstoffe:

Zidovudin (AZT)

Lamivudin (3TC)

Didanosin (DDI)

Zalcitabin (DDC)

Stavudin (4dT)

Nukleosid-Analogon, hemmt virale reverse Transkriptase, damit Synthese der proviralen DNA ( Senskung der Viruslast im Blut, Einfluss auf schon integrierte Virusgenome;

nach lngerer Therapie entstehen resistente Viren mit mutierter Transkriptase

2.Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Hemmstoffe: Nevirapin

Delaviridin

nicht-nukleosidische Substanz, gleiche Wirkung

3.Protease-Hemmstoffe:

IndinavirProtein-Analogon, hemmt die HIV-Protease

Weitere antivirale Wirkstoffe

AmantadinInfluenza-A-Viren, ger. auch Rteln und Parainfluenzaviren

verhindert Freisetzung des viralen Genoms ins Cytoplasma, v.a als Prophylaktikum, weniger als Therapeutikum

RibavirinBreitspektrum-Virustatikum: viele DNA- und RNA-Viren, RSV-Virus, Hepatitis C (mit Interferon ), AIDS-Erreger, Lassa-Viren

Antimykotika

Problem: Pilzzelle der menschlichen Zelle sehr hnlich, daher schwierig Angriffspunkt zu finden

Polyene

binden an das Ergosterol der Zytoplasmamembran der Pilzzelle und lsen so die Integritt der Membran auf, es bilden sich Poren in der Membran, im Zellinern wirken die Substanzen radikalisierend

Amphotericin B (systemisch) Basistherapeutikum bei schweren Pilzerkrankungen, Wirkspektrum: Spropilze, Schimmelpilze, dimorphe Pilze, schlechte Vertrglichkeit (nephrotoxisch)

Nystatin (lokal)lokale Behandlung von Candida-Infektionen

Azole

Angriffsort: Hemmung des Zytochrom-P450-Isoenzyms, katalysiert Synthese von Ergosterin aus Vorstufen

( Akkumulation von Ergosterin-Vorstufen in der Zelle, Mangel an Ergosterin in der Zytoplasmamembran

( hemmen das weitere Wachstum, stren Zellstoffwechsel, haben Zellintegritt auf

primr fungistatische Wirkung der Azole

Clotrimazolbei Dermatophyten, Schimmel- und Spropilzen

Ecanozol

Bifonazol

Micanozollokal und intravens

Flucanozolbestimmte Systemmykosen, blutseitige Therapie von Haut- und Schleimhautmykosen

greift sehr selektiv am Zytochrom-P450-Isoenzyms der Pilzzelle an, ZNS-gngig

Antimetabolit

5-Fluorocytosin (5-FC)Nukleosid-Analogon, von der Hefezelle aufgenommen, als 5-Fluorouracil in RNA eingebaut ( Kettenabbruch der RNA

in Kombi mit Amphotericin B zur Therapie systemischer Hefepilz-Infektionen

Eingriffe in das Tumorwachstum

Basti, Juli 2003