Antikoagulation bei NiereninsuffizienzJ. Jacobi

Medizinische Klinik 4, Universität Erlangen-Nürnberg

…das Dilemma der Nephrologen

…das Dilemma der Nephrologen

Nierenfunktionseinschränkung regelhaft Ausschlußkriterium

für klinische Studien

sämtliche Antikoagulanzien sind daher nur wenig an Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht

jedes 7. Arzneimittel wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden

T1/2 =T1/2 norm

1 – fren + fren x GFR

GFRnorm

12h

1 – 0.85 + 0.85 x 30

90

= 27h

Pharmaka und Niereninsuffizienz

~70% aller Arzneimittelverordnungen sind

nicht an die Nierenfunktion angepasst

Pharmaka und Niereninsuffizienz- Dosisanpassung -

Antikoagulation bei Niereninsuffizienz- hohes Thrombembolie- und Blutungsrisiko -

schwierige Nutzen-Risiko Abwägung

Thrombembolierisiko bei Niereninsuffizienz

Thrombembolierisiko bei Niereninsuffizienz

Thrombembolierisiko bei Niereninsuffizienz

Thrombembolierisiko bei Niereninsuffizienz

J Am Soc Nephrol 2009

GFR <30ml/min.

GFR <30ml/min.

Blutungsrisiko bei Niereninsuffizienz

1. Cumarine: Vitamin K-Antagonisten

(Phenprocoumon (Marcumar ®), Warfarin (Coumadin ®)

2. Heparine: unfraktionierte Heparine (UFH)

niedermolekulare Heparine (NMH)

(Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin, Tinzaparin)

3. Heparin-Ersatzstoffe: Hirudin, Lepirudin, Bivalirudin, Orgaran, Argatroban

4. Pentasaccharid: Fondaparinux (Arixtra)

(sel. Faktor Xa-Hemmer)

5. DOAK / NOAK: Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Edoxaban (Lixiana)

Dabigatran (Pradaxa), Ximelagatran

Antikoagulanzien

Vorteile: - langjährige Erfahrung (auch bei Niereninsuffizienz)

- geringe TTK (~20ct)

- 1x tgl. Gabe

- vergessene Einnahme weniger problematisch

- Antidot (Vitamin K, PPSB, FFP)

- einfacher Gerinnungstest

Nachteile: - unspezifische Wirkung

- keine fixe Dosis (INR-Kontrollen)

- geringe therapeutische Breite

- langsamer Wirkungseintritt- und verlust

- zahlreiche Arzneimittelinteraktionen

Phenprocoumon (Marcumar ®)

HWZ 160h, PEB 99%; Elimination ~85% hepatisch, ~15% renal

bei nephrot. Syndrom verminderte Wirkung aufgrund erhöhter Clearance

Cumarine

Cumarine- Problem der therapeutischen Breite -

Cumarine- Problem des Ziel-INR -

Cumarine- Problem der unspezifischen Wirkung -

Nature 1997

vor Dialyse 5 Jahre an Dialyseunter Phenprocoumon

Cumarine und vaskuläre Kalzifikationen bei Dialysepatienten

Hetzel GR, Nefro CME 2009

Heparine, Heparinersatzstoffe, Fondaparinux

nicht mehr erhältlich

Clivarin ®

Clexane ®

Fraxiparin ®

Mono-Embolex ®

Fragmin ®

Innohep ®

NMH - Akkumulation bei Niereninsuffizienz

81%

59%

46%

37%

Neutralisierung

Protaminsulfat

(in-vitro)

51%

51%

Clivarin ®

Clexane ®

Fraxiparin ®

Mono-Embolex ®

Fragmin ®

Innohep ®

NMH - Akkumulation bei Niereninsuffizienz

kurze Ketten lange Ketten

Elimination

vorwiegend

renal RES

Akkumulationwenig

Akkumulation81%

59%

46%

37%

Neutralisierung

Protaminsulfat

(in-vitro)

51%

51%

NMH - Akkumulation bei Niereninsuffizienz

NMH - Akkumulation bei Niereninsuffizienz

NMH - Akkumulation bei Niereninsuffizienz

NOAK- Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, (Edoxaban) -

hochselektiv, direkt, reversibel

unspezifisch

spezifisch

NOAK- Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban -

aus Globaltests keine Interpretation über

Wirkungskorrelation oder Blutungsrisiko ableitbar !

NOAK- Gerinnungsdiagnostik -

NOAK- Zulassungsstudien bei Vorhofflimmern -

NOAK bei Vorhofflimmern- Schlaganfall / systemische Embolie -

In 1.000 Behandlungsjahren wurden mit 2 × 150 mg Dabigatran ~6 Schlaganfälle und

mit Apixaban ~3 Schlaganfälle mehr verhindert als durch Warfarin, das

entspricht einer „Number Needed to Treat“ (NNT) von 145 beziehungsweise 330

die Vorteile der NOAK vs. Warfarin

liegen im Promille-Bereich

ARRprim. Outcome

55% 62%Warfarin im ZielINR 2.0-3.0

64%

0.69% 0.3% 0.33%

NOAK bei Vorhofflimmern- hope or hype -

Hämorrhagischer Schlaganfall

Ere

ign

is %

/Ja

hr

D110mg D150mg Warfarin WarfarinR20mg A5mg Warfarin

= p<0.05

0,12* 0,1*

0,380,41*

0,71

0,24*

0,47

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

RRR: 74%

NNT: 357

RRR: 42%

NNT: 333

RRR: 49%

NNT: 435

NOAK bei Vorhofflimmern- Blutungsrisiko: hämorrhagischer Schlaganfall -

Ere

ign

is %

/Ja

hr

D110mg D150mg Warfarin WarfarinR20mg A5mg Warfarin

1,12

1,51*

1,02

1,9*

1,3

0,760,86

0

0,5

1

1,5

2

= p<0.05*RRR: 48%

NNH: 204

RRR: 46%

NNH: 167

NOAK bei Vorhofflimmern- Blutungsrisiko: GI-Blutung -

NOAK- Bewertung VHF dt. Arzneimittelkommission -

NOAK- die Realität sieht anders aus -

GFR

60ml/min

50ml/min

40ml/min

30ml/min

15ml/min

10ml/min

Dabigatran

2 x 150mg

2 x 150mg

bzw.

2 x 110mg

> 75J.

HASBLED >3

kontraindiziert

kontraindiziert

Rivaroxaban

1 x 20mg

1 x 15mg

10-15mg

nicht empfohlen

Apixaban

2 x 5mg

2 x 5mg

bzw.

2 x 2.5mg

>80J.

SCr>1.5mg/dl

2 x 2.5 mg

nicht empfohlen

NOAK-Dosierung bei Niereninsuffizienz- Achtung: GFR nach Cockcroft-Gault ! -

Erfahrungen mit NOAK bei Niereninsuffizienz- kaum Studiendaten ! -

Erfahrungen mit NOAK bei Niereninsuffizienz- Nutzen auch bei CKD: cave Fallzahl / Langzeitdaten -

Erfahrungen mit NOAK bei Niereninsuffizienz- Nutzen auch bei CKD: cave Fallzahl / Langzeitdaten -

790 Pat., ~78J

Cave:…welche Formel darfs denn sein ?

790 Pat., ~78J

Cave:…welche Formel darfs denn sein ?

Todesfälle durch Blutungskomplikationen

unter Dabigatran

Dabigatran: 3.781 SAE-Meldungen, davon 542 TodesfälleWarfarin: 1.106 SAE-Meldungen, davon 72 Todesfälle

Sicherheit

Sammelklagen in den USA

…meist Blutungen bei Patienten mit

CKD/ANV

hämorrhagischer Schock nach LK-Biopsieunter Dabigatran

Dabigatran: Rote-Hand-Brief

akutes Nierenversagen im Alter häufig

häufigere Kreatininkontrollen sicher sinnvoll !

Dabigatran: eGFR und HWZ

Antidot Dabigatran

Antidot FXa-HemmerAndexanet alfa (FXa decoy)

Vorgehen bei Blutung unter NOAK

Am J Kidney Dis 2012

Verteilungsvolumen 60-70 Liter

Dabigatranelimination unter Hämodialyse

Zusammenfassung

alle Antikoagulanzien bei CKD schlecht untersucht

Auswahl muss Embolie- und Blutungsrisiko bei CKD berücksichtigen

Phenprocoumon an Dialyse problematisch (Kalzifikationsrisiko)

als NMH sollte bei CKD Enoxaparin verwendet werden (größte Datenlage)

Erfahrungen mit NOAK bei CKD noch sehr begrenzt

Dosierung von NOAK bei CKD gemäß eGFR nach Cockcroft-Gault

aus pharmakologischer Sicht: Apixaban – Rivaroxaban – Dabigatran

bis dato kein zugelassenes spezifisches Antidot gegen NOAK

Zusammenfassung

alle Antikoagulanzien bei CKD schlecht untersucht

Auswahl muss Embolie- und Blutungsrisiko bei CKD berücksichtigen

Phenprocoumon an Dialyse problematisch (Kalzifikationsrisiko)

als NMH sollte bei CKD Enoxaparin verwendet werden (größte Datenlage)

Erfahrungen mit NOAK bei CKD noch sehr begrenzt

Dosierung von NOAK bei CKD gemäß eGFR nach Cockcroft-Gault

aus pharmakologischer Sicht: Apixaban – Rivaroxaban – Dabigatran

bis dato kein zugelassenes spezifisches Antidot gegen NOAK

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !