Antikörper-Tests zur Feststellung einer ... - IGeL Monitor... 7 von 54 1 Problemstellung Der...

EVIDENZ AUSFÜHRLICH

Antikörper-Tests zur Feststellung einer stattgehabten

Infektion mit SARS-CoV-2

Stand: 25.08.2020

Autoren

Dr. Silke Thomas, MPH

Ute Hansen, B.Sc.

Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e.V. (MDS)

Review

Dr. med. Michaela Eikermann


empfohlene Zitierweise:

IGeL-Monitor. Antikörper-Tests zur Feststellung einer stattgehabten Infektion mit SARS-CoV-2. Essen:

Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e. V. (MDS); 2020

Herausgeber


Theodor-Althoff-Straße 47

D-45133 Essen

Telefon: 0201 8327-0

Telefax: 0201 8327-100

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Internet: http://www.mds-ev.de

mailto:[email protected]

Antikörper-Tests auf SARS-CoV-2 Stand: 25.08.2020

www.igel-monitor.de 3 von 54

Gliederung

Abbildungsverzeichnis 4

Tabellenverzeichnis 4

Abkürzungsverzeichnis 5

1 Problemstellung 7

1.1 Erkrankung 7

1.2 Epidemiologie 8

1.3 Diagnostische Verfahren 8

1.4 Rationale für die IGeL 10

1.5 Kosten 10

2 Fragestellung 11

3 Recherche 11

3.1 Datum der Recherchen 11

3.2 Ergebnisse der Recherchen 11

4 Datenbasis der IGeL-Bewertung 14

4.1 Relevante Übersichtsarbeiten 14

4.2 Relevante Einzelstudien 23

4.3 Studienqualität 42

5 Zusammenfassung der identifizierten Reviews bzw. Studien 43

6 Diskussion 44

7 Empfehlungen anderer 45

8 Fazit 46

9 Literaturverzeichnis 47

Anhang 1 : für die Analyse ausgeschlossene, im Volltext gesichtete Literatur 51

Anhang 2: Recherchestrategien 54



Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Verlauf der Antikörperbildung nach Reinmuth 2020 ...................................................... 10

Abbildung 2: Ergebnis des Recherche- und Screening-Prozesses ......................................................... 13

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Ausschlusskriterien für den Selektionsprozess ..................................................................... 12

Tabelle 2: Charakteristika der relevanten Übersichtsarbeiten ............................................................. 15

Tabelle 3: Charakteristika der relevanten Einzelstudien ................................................................... 24

Tabelle 4: Herstellerangaben zu den in den Studien eingesetzten Antikörpertests ............................. 38

Tabelle 5: Auswirkungen der Prävalenz auf den positiven und negativen Vorhersagewert, adaptiert aus

Horvarth et al. [21] ................................................................................................................................ 45

Tabelle 6: aktuelle Empfehlungen ..................................................................................................... 45

Tabelle 7: Recherchestrategie PubMed vom 4.06.2020 ....................................................................... 54

Tabelle 8: Recherchestrategie PubMed vom 17.07.2020 ..................................................................... 54



Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis –alphabethisch

Ab Antibody, Antikörper

AOK Allgmeine Ortskrankenkasse

COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

COVID Corona Virus Disease

CLIA Clinical Laboratory Improvement Amendments

DEGAM Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e.V.

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

EUnetHTA European Network for Health Technology Assessment

FIA Fluoreszenzenzymimmunoassay

FN Falsch-Negativ

FP Falsch-Positiv

Gesamt-AK Gesamt-Antikörper

GICA Gold Immunochromatography Assay

GKV Gesetzlichen Krankenversicherung

GOÄ Gebührenordnung für Ärzte

HTA Health Technology Assessment

IgA Immunglobulin A

IGeL Individuelle Gesundheitsleistung

https://de.wikipedia.org/wiki/Allgemeinmedizin



IgG Immunglobulin G

IgM Immunglobulin M

IIFT indirekten Immunfluoreszenztest

LFA Lateral Flow Assay

LIPS Luciferase-Immunopräzipitations-Test

NPW Negativer prädiktiver Wert

PPW Positiver prädiktiver Wert

QUADAS Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies included in

Systematic Reviews

RKI Robert Koch Institut

RT-PCR Real Time Polymerase chain reaction (Polymerase-Kettenreaktion)

SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

SR Systematic Review, systematische Übersichtsabeit

TN Ture-Negative (Richtig-Negativ)

TP True-Positive (Richtig-Positiv)

WHO World Health Organization, Weltgesundheitsorganisation



1 Problemstellung

Der vorliegende Bericht umfasst die Bewertung der individuellen Gesundheitsleistung (IGeL)

„Antikörper-Tests zur Feststellung einer stattgehabten Infektion mit SARS-CoV-2“.

Nicht Gegenstand der Bewertung sind Antikörpertests, die durchgeführt werden, wenn bei einem

Patienten trotz negativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) ein Verdacht auf

eine akute COVID-19 Erkrankung besteht. Schnelltests / Point-of-care Tests werden im Bericht

ebenfalls nicht betrachtet, da verschiedene Organisationen wie auch die Weltgesundheitsorganisation

(WHO) von diesen generell abraten [57].

In dem vorliegenden Evidenzbericht wird die aktuelle Evidenz dargestellt. Es erfolgt keine

Gesamtbewertung (s. hierzu auch 6. Diskussion).

1.1 Erkrankung

COVID 19 (von Corona Virus Disease 2019) ist eine durch das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 (für

severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) ausgelöste Erkrankung. Als Hauptsymptome gelten

Husten (49%), Fieber (41%), Schnupfen (21%), Abgeschlagenheit und Halsschmerzen. Auch eine

Beeinträchtigung des Geruchs- und Geschmackssinns (14%) wird häufig berichtet. Weiterhin kommen

häufiger Kopf- und Gliederschmerzen, Luftnot, Appetitlosigkeit oder Durchfall vor [47]

Die Erkrankung verläuft sehr unterschiedlich, daher können keine allgemeingültigen Aussagen zum

Krankheitsverlauf gemacht werden. Während viele Menschen nur milde Symptome bekommen oder

überhaupt keine Symptome bemerken, erkranken einige Patienten schwer bis hin zu

lebensbedrohenden und tödlich verlaufenden Zuständen. Die häufigste schwere Manifestation der

Erkrankung ist eine Pneumonie, diese ist in Deutschland bei 3% der Fälle aufgetreten. 17% der Fälle

sind zur Behandlung in ein Krankenhaus gekommen.[47]

Laut einer aktuellen Analyse von Routinedaten von Versicherten der Allgemeinen Ortskrankenkassen

(AOK) mussten von den bis Mitte April 2020 etwa 10.000 stationär versorgten COVID-19 Patientinnen

und Patienten 17% maschinell beatmet werden (n=1727). Das mediane Alter lag bei 72 Jahren. Die

Gesamtmortalität der stationären Patientinnen und Patienten lag bei 22 %, von den invasiv

beatmeten Patientinnen und Patienten verstarben hierbei 53% (906/1727), wobei hier insbesondere

die Altersgruppen der 70 – 79 jährigen sowie der >=80 jährigen betroffen waren [26].

Bei folgenden Personengruppen werden schwerere Verläufe häufiger beobachtet:

ältere Personen (mit stetig steigendem Risiko für schweren Verlauf ab etwa 50–60 Jahren)

Raucher (schwache Evidenz)

stark adipöse Menschen

Personen mit bestimmten Vorerkrankungen (ohne Rangfolge):

des Herz-Kreislauf-Systems (z. B. koronare Herzerkrankung und Bluthochdruck)

chronische Lungenerkrankungen (z. B. COPD)

chronische Lebererkrankungen

Patienten mit Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)

Patienten mit einer Krebserkrankung



Patienten mit geschwächtem Immunsystem (z. B. aufgrund einer Erkrankung, die mit

einer Immunschwäche einhergeht oder durch die regelmäßige Einnahme von

Medikamenten, die die Immunabwehr beeinflussen und herabsetzen können, wie z.B.

Cortison

Zu beachten ist, auch bei Personen ohne bekannte Vorerkrankung und auch bei Jüngeren werden schwere Verläufe beobachtet [47].

Unter Inkubationszeit wird die Zeit von der Ansteckung bis zum Auftreten der ersten Symptome bzw.

der Erkrankung verstanden. Laut Robert Koch Institut (RKI) liegt sie im Mittel (Median) bei 5–6 Tagen

Sie kann allerdings auch bis zu 14 Tage andauern. Die meisten Patienten erkranken jedoch

wahrscheinlich innerhalb der ersten Woche nach Exposition [19]. Der Bericht der „WHO-China Joint

Mission on Coronavirus Disease 2019“ berichtet davon, dass milde Fälle im Mittel (Median) einen

Krankheitsverlauf von zwei Wochen haben und schwere von 3–6 Wochen [47].

1.2 Epidemiologie

COVID-19 wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan, der Hauptstadt der chinesischen Provinz

Hubei, identifiziert und breitet sich inzwischen weltweit aus. Daher wurde COVID-19 von der WHO am

30.01.2020 als „gesundheitliche Notlage von internationaler Tragweite“ und am 11.03.2020 zu einer

Pandemie erklärt [45]. Die ersten Erkrankungsfälle in Deutschland traten im Januar 2020 auf.

International gibt es unterschiedliche Pandemiepläne und Quarantäne-Maßnahmen: In Deutschland

wurden Ende März Maßnahmen zur Beschränkung sozialer Kontakte eingeführt, die seit Ende April

nach und nach gelockert werden. Die Entwicklung von COVID-19 ist daher nach wie vor sehr

dynamisch. Aktuell nehmen die Neuerkrankungen in Deutschland wieder zu [44]. Der Stand vom

04.08.2020 ist, dass in Deutschland 211.281laborbestätigte COVID-19-Fälle an das RKI übermittelt

wurden, darunter 9.156 Todesfälle in Zusammenhang mit COVID-19-Erkrankungen. Die Anzahl der

Genesenen wird vom RKI auf ca. 194.000geschätzt [46].

1.3 Diagnostische Verfahren

Nachweis von Virus RNA mittels RT-PCR

Im Fall einer akuten Erkrankung, die COVID-19 verdächtig ist, erfolgt ein direkter Erregernachweis.

Dazu werden in der Regel Abstriche aus den oberen Atemwegen (Rachen, Nasopharynx) entnommen.

In späteren Krankheitsphasen kann auch Sekret aus den unteren Atemwegen genutzt werden, z.B.

Sputumproben. Die Testung erfolgt in einem Labor mittels RT-PCR.

Von einer ungezielten Testung asymptomatischer Personen wird abgeraten. Über die Anlässe, wann

im Einzelfall auf COVID-19 getestet werden soll, entscheidet der behandelnde Arzt bzw. die

behandelnde Ärztin oder der Öffentliche Gesundheitsdienst nach Kriterien, die vom Robert-Koch-

Institut festgelegt werden.

Ein positiver Test auf SARS CoV-2 bestätigt die Diagnose von COVID-19. Bei einem negativen Test aber

typischer Symptomatik sollte der Test wiederholt werden, da die Möglichkeit einer Infektion mit SARS-

CoV-2 nicht ausgeschlossen ist. In diesem Fall würde es sich um ein falsch-negatives Testergebnis

handeln, welches durch z.B. eine schlechte Qualität der Probenentnahme, unsachgemäßen Transport



oder einen ungünstigen Zeitpunkt der Probenentnahme im Infektionsverlauf zustande kommen kann

[43].

Die Rahmenbedingungen sowie die Kostenübernahme der Tests sind regional unterschiedlich geregelt

und abhängig vom Anlass der Testung.

Serologischer Nachweis von Antikörpern gegen das Virus

Neben den RT-PCR-Tests wurden Tests zur Bestimmung von virusspezifischen Antikörpern im Blut bzw.

Blutserum entwickelt. Hintergrund ist, dass durch den Nachweis der Antikörper auf einen Kontakt der

betroffenen Person mit dem Virus geschlossen werden soll.

Bei den meisten Patientinnen und Patienten lässt sich eine Serokonversion 14 Tage nach

Symptombeginn nachweisen. Die erste Immunantwort des Körpers besteht aus den Antikörpern IgM

und IgA. Wichtiger für mögliche Immunität ist die zweite Immunantwort des Körpers: die Antikörper

IgG. Diese werden gebildet, wenn die Erkrankung schon eine Weile zurückliegt (s. Abbildung 1), ein

idealer Zeitpunkt für den Antikörpertest liegt zwischen der zweiten und vierten Woche nach den ersten

Symptomen [43].

Neben laborbasierten Tests werden auch Schnellteste zum qualitativen Nachweis von Antikörpern

(IgG, IgM) gegen SARS-CoV-2-Antigen in Lateral Flow Assay-Formaten angeboten. Die Schnelltests,

oder auch Point-of-Care-Tests, ähneln in ihrer Funktionsweise einem Schwangerschaftstest, allerdings

wird hier ein Tropfen Blut verwendet. Das Blut wird auf einen Teststreifen übertragen und ein

Farbcode soll anschließend den Antikörperstatus anzeigen. Es wurden bereits unzählige solcher Tests

entwickelt und auch an nicht medizinisches Personal verkauft. Derzeit wird von Schnelltests abgeraten,

die WHO empfiehlt bspw. den Einsatz von Schnelltesten derzeit nur im Kontext von

Forschungsprojekten. Bisher fehlen Validierungen in angemessenen Populationen. [43]

In der DEGAM Leitlinie-heißt es, die Schnelltests sollen grundsätzlich nicht eingesetzt werden, da sie

eine noch geringere Aussagekraft als Labortests haben. [13]

Auch das Bundesministerium für Gesundheit weist darauf hin, dass die verfügbaren Schnelltests auf

COVID-19 Antikörper sehr unterschiedlich in ihrer Aussagekraft sind und rät ebenfalls von der

Verwendung ab. Die Medizinprodukteabgabenverordnung sieht sogar vor, dass eine Abgabe dieser

Tests an medizinische Laien nicht gestattet ist [7].

Interpretation diagnostischer Verfahren

Verschiedene Faktoren, wie die Vortestwahrscheinlichkeit, die jeweilige epidemiologische Situation,

die Spezifitäts-/Sensitivitätswerte des jeweiligen Testsystems sowie der Zeitpunkt und das

Infektionsgeschehen müssen bei der Interpretation des Testergebnisses berücksichtigt werden

(Abbildung 1). Antikörper bilden sich nicht unmittelbar nach der Infektion aus, sonsern erst nach

einigen Tagen. Daher kann es sein, dass ein Antikörpertest bei einer noch frühen COVID-19 Erkrankung

negativ ausfällt. Weiterhin muss beachtet werden, dass bei einer geringen Prävalenz einer Erkrankung

selbst bei Tests mit hoher Spezifität viele falsch positive Befunde anfallen (siehe auch Diskussion).



Abbildung 1: Verlauf der Antikörperbildung nach K. Reinmuth 2020

1.4 Rationale für die IGeL

Um eine akute Infektion mit dem neuartigen Coronavirus zuverlässig abzuklären, wird in der Regel

immer ein RT-PCR Test durchgeführt. Eine Testung auf Antikörper ist nicht für die Fragestellung einer

akuten Infektion gedacht. Vielmehr empfiehlt das RKI den Nachweis von Antikörpern vornehmlich zur

Beantwortung infektionsepidemiologischer Fragestellungen rund um die Ausbreitung des Virus sowie

zur Aufdeckung unentdeckter Fälle [43].

Darüber hinaus werden 2 Szenarien als Anlass für die Testung auf Antikörper genannt[43].

1. Ein negativer bzw. unklarer RT- PCR- Test bei Vorliegen COVID-19 typischer Symptome. Ist der

Test auffällig, kann dies Anlass für eine erneute RT-PCR-Testung geben.

2. Zur Bestätigung eines positiven RT-PCR-Tests.

Eine Testung auf Antikörper bei Personen ohne jegliche Symptomatik ist daher bisher nicht

vorgesehen.

Um Antikörper im Blut nachzuweisen, erfolgt zunächst eine Blutabnahme in der ärztlichen Praxis. Die

Blutproben werden weiter in Labore geschickt, die jeweils unterschiedliche Test-Formate einsetzten.

Mögliche Test-Formate sind unter anderem ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) oder CLIA

(Clinical Laboratory Improvement Amendments). Je nach Format stehen des Weiteren

unterschiedliche Virusantigene (rekombinante S bzw. N-Proteine) zur Verfügung. Nachgewiesen

werden können mit dieser Methode IgM-, IgA-, IgG- oder Gesamtantikörper.

1.5 Kosten

Die Leistung wird nach der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) über die Ziffer 4400 je Antikörper

abgerechnet (einfacher Satz: € 17,49). Hinzukommen die Kosten für die Blutentnahme.

Bei Vorliegen milder COVID-19 Symptome, können die Ärztin oder der Arzt einen Labortest auf

Antikörper veranlassen, der von den Krankenkassen bezahlt wird. Ein positiver Antikörpertest ist

meldepflichtig, soweit der Nachweis auf eine akute Infektion hinweist [42].



2 Fragestellung

Folgende Kriterien für den Einschluss von Studien und Evidenzsynthesen in die Bewertung wurden

festgelegt.

Population: Personen ohne Symptome (Allgemeinbevölkerung) oder erhöhtes

Infektionsrisiko (z.B. medizinisches oder pflegerisches Personal)

Es kann sich um Personen mit oder ohne vorbekannte durchgemachte

Infektion handeln.

Intervention: In Deutschland kommerziell verfügbarer Labortest zur Bestimmung von

Antikörpern auf SARS-COV-2 (IgG und/oder IgM/IgA) auf SARS-COV-2

Keine Schnelltests / Point-of-care Tests

Kontrollintervention: RT-PCR-Test, auch in Kombination mit CT oder klinischen Symptomen

Zielgrößen Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert, negativer prädiktiver

Wert

Studientypen systematische Übersichtsarbeiten, Kohortenstudien, diagnostische

Querschnittsstudien

Publikationsart Peer-reviewed Vollpublikation

3 Recherche

3.1 Datum der Recherchen

Es erfolgte am 04.06.2020 eine systematische Recherche nach systematischen Übersichtsarbeiten (SR)

und Health Technology Assessments (HTA) sowie Primärstudien in der Datenbank Medline (via

PubMed).Eine letzte Aktualisierungsrecherche erfolgte am 17.7.2020.

Die Recherchestrategien vom 04.06.2020 und 17.07.2020 finden sich in Anhang 2

Die Recherche wurde auf die Sprachen Deutsch und Englisch eingeschränkt.

3.2 Ergebnisse der Recherchen

Durch die Recherche nach systematischen Übersichtsarbeiten, HTA und Primärstudien wurden 404

Treffer erzielt, wovon nach dem Selektionsprozess mit den Ausschlusskriterien 44 Publikationen

verblieben, die als potentiell relevant betrachtet wurden.

Eingeschlossen wurden nur Studien, in denen Antikörpertest eingesetzt wurden, die ein CE-Zertifikat

haben und dementsprechend für den europäischen Markt zugelassen sind. Nicht eingeschlossen



wurden zudem Studien zu Schnelltests, da diese nicht Gegenstand der vorliegenden Bewertung waren.

Darüber hinaus wurden keine Studien Publikationen eingeschlossen, die keinem Peer-Review-

Verfahren unterzogen wurden.

Tabelle 1: Ausschlusskriterien für den Selektionsprozess

E1 Anderes Thema

E2 Publikationstyp

E3 Schnelltest

E4 Test unklar, Zulassungsstatus bzw. eigener Test in Entwicklung



Abbildung 2: Ergebnis des Recherche- und Screening-Prozesses

Treffer durch Datenbankrecherche

(n = 403)

Scre

en

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Ein

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nsc

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Zusätzliche Treffer aus anderen

Quellen

(n = 1)

Treffer nach Dublettenbereinigung

(n = 359)

Titel-/Abstract-Screening

(n = 359)

ausgeschlossen

(n = 278)

Volltextscreening

(n = 81)

Ausgeschlossene Volltexte

mit Ausschlussgründen

n= 8 (E1)

n= 9 (E2)

n= 7 (E3)

n= 13 (E4)

eingeschlossen in

Evidenzsynthese

(n = 44)

37 Primärstudien

7 Reviews



4 Datenbasis der IGeL-Bewertung

4.1 Relevante Übersichtsarbeiten

Es wurden 7 relevante systematische Übersichtsarbeiten identifiziert.

In die Reviews wurden auch Studien einbezogen, die aus der medRxiv-Datenbank stammen, in der

vorläufige Berichte ohne Peer-Review-Verfahren veröffentlicht werden. Unsere Recherche ist

hingegen auf Studien ausgerichtet, die ein Peer-Review-Verfahren durchlaufen haben. Da die übrigen

in den Reviews eingeschlossenen Studien auch durch unsere Recherche identifiziert wurden, werden

an dieser Stelle nur die Charakteristika der Übersichtsarbeiten und im folgenden Kapitel die Ergebnisse

der relevanten Primärstudien dargestellt. Die Charakteristika der Übersichtsarbeiten sind in Tabelle 2

dargestellt.



Tabelle 2: Charakteristika der relevanten Übersichtsarbeiten

Systematische Übersichtsarbeit / HTA-Bericht

Fragestellung Einschlusskriterien (Antikörper, Tests usw.)

Literaturrecherche und Studienselektion

Qualitätsbewertung der zugrundeliegenden Primärstudien

Relevante Ergebnisse und Schlussfolgerung des Reviews

Kommentar

Deeks, J.J.2020 [12]

Wie ist die diagnostische Genauigkeit von Antikörpertests zur Diagnose einer aktuellen oder früheren SARS-CoV-2-Infektion? P: Erwachsene oder Kinder, bei denen eine SARS-CoV-2 Infektion oder eine vorangegangene Infektion vermutet wird. Populationen in denen ein Screening stattfindet, asymptomatische Personen, die Kontakt zu einer Person hatten, die mit SARS-CoV-2 infiziert war. I: Jede Art von Antikörpertest auf SARS-CoV-2 (u.a. CLIA, ELISA, Schnelltests) C: RT-PCR, klinische Diagnose COVID-19 beruhend auf den bestehenden Leitlinien, Personen die nicht mit COVID-19 Infiziert

Eingeschlossen wurden: Alle Patientenkollektive, alle Arten von Studiendesigns, alle Antikörpertestvarianten. Ausgeschlossen wurden Studien, bei denen keine Datenextraktion zur Berechnung von entweder Sensitivität oder Spezifität vorgenommen werden konnte.

Cochrane COVID-19 Study Register, COVID-19 Living Evidence Database from the University of Bern, Embase, CDC, EPPI, NIPH. Es wurden Foscher kontaktiert z.B. UK Public Health England-funded studies, and FIND studies. 2019/ 2020 bis 27. April Keine Sprachenlimitation 2 Reviewer und ein dritter Senior Reviewer der bei Uneinigkeit entschieden hat.

QUADAS-2 Checkliste Durchgeführt von einem Reviewer + Kontrolle durch Senior Reviewer

Die bisherige Evidenzbasis der Antikörpertests lässt keine Aussage über den Nutzen zu. Die Studien weisen meist geringe Fallzahlen auf (bspw. 1 Studie: 7 Patienten, 12 Kontrollen), die Tests sind sehr unterschiedlich, es fehlen Daten zu Populationen außerhalb von Krankenhäusern. Geringe Sensitivitäten in der frühen Erkrankungsphase-daher sind Antikörpertest zur Diagnostik nicht geeignet. Für späte Diagnostik eher geeignet, sowie für Studien zur Seroprävalenz. Die Studien weisen insgesamt eine geringe Qualität auf. Es wurde ein hohes Bias-Risiko in 48 Studien ermittelt (89%). Keine Studie konnte ein geringes Bias-Risiko in allen Kategorien aufweisen. Studien zu Populationen die nicht hospitalisiert waren oder zu Patienten mit milden Symptomen und Daten zum Verhalten der

57 Publikationen zu insgesamt 54 Studien wurden eingeschlossen, bei 28 Studien handelt es sich um Preprints und 4 Preprints mit nachfolgender Zeitschriftenpublikation. ELISA 28 (31%) Schnelltests: 17








Kommentar

waren, Blutproben aus der Zeit vor dem Ausbruch von COVID-19 O: Sensitivität, Spezifität, Detektion von bestehenden oder vorangegangenen SARS-CoV-2 Infektionen

Antikörper 35 Tage nach Symptombeginn fehlen. Zu beachten sei außerdem, dass es bisher keine Erkenntnisse zur Immunität allgemein und zur Dauer einer potenziellen Immunität gibt. Für eine bessere Evidenzbasis braucht es:

Studien mit einer besseren Qualität

Studienergebnisse zu Daten 21 Tage nach Symptombeginn

Studien zu Personen mit milden Symptomen/ asymptomatischen Personen bei denen eine Infektion diagnostiziert wurde.

Verblindete Studien

EUnetHTA 2020

[17]

Ob und mit welchen Teststrategien können Antikörper-Tests zuverlässig eingesetzt werden für: 1. Überwachung zur Früherkennung neuer asymptomatischer Fälle einer akuten SARS-CoV-2-Infektion in der Allgemeinbevölkerung und / oder in

Einschlusskriterien Frage 1: asymptomatische Personen, Referenz: alleiniger Nukleinsäure-Test oder Kombi mit klinischen Befunden, Angaben zu Sensitivität und Spezifität, Querschnitts-oder Kohortenstudien

Datenbanken: MEDLINE, U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov, World Health Organization. International Clinical Trials Registry Plattform Search Portal. Suchzeitraum bis 7.Mai 2020

QUADAS2 Insgesamt wurden 40 Studien eingeschlossen. Frage 1 (2 Studien): Sensitivität ist bei asymptomatischen Probanden, die in einer späten Infektionsphase getestet wurden, höher. Screening-Programme, die Wochen oder Monate nach Beginn der Epidemie durchgeführt werden,

Von den Studien zu Frage 2, in denen diagnostische Parameter berichtet wurden, waren die Mehrzahl der eingeschlossenen Publikationen keinem Peer-Review-Verfahren unterzogen worden bzw. berichten








Kommentar

bestimmten Subpopulationen 2. Diagnose einer akuten SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten mit Symptomen, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion hinweisen: Wie können Antikörpertests verwendet werden für: 3 Messung der Seroprävalenz in Gemeinschaften; 4 Ausschluss des Übertragungsrisikos bei Patienten, die sich von einer SARS-CoV-2-Infektion erholt haben; 5 Beurteilung der schützenden Immunität bei Patienten mit früherer SARS-CoV-2-Infektion

Frage 2: Personen mit Symptomen einer akuten SARS-CoV-2 Infektion, Referenz: alleiniger Nukleinsäure-Test oder Kombi mit klinischen Befunden, Angaben zu Sensitivität und Spezifität, Querschnitts-oder Fall-Kontroll-Studien Frage 3: Allgemeinbevölkerung bzw. Subpopulationen wie Blutspender, Angaben zur Seroprävalenz, Querschnitts-oder Kohortenstudien Frage 4: Patienten, die sich von einer SARS-CoV-2-Infektion erholt haben, Angaben zur Virusübertragung nach erneuter Positivität für eine akute Infektion; Kohortenstudien Frage 5: Patienten mit früherer SARS-CoV-2-Infektion, Angaben zum Wiederauftreten einer akuten SARS-CoV-2-Infektion, Langzeitstudien

2 Reviewer Studien in Deutsch, Italienisch und Englisch

erkennen eine wachsende Anzahl von Probanden mit früherer und gelöster Infektion, was sich auf die Spezifität der Tests auswirkt. Frage 2 (19 Studien): Gepolte Sensitivität der CLIA-Tests bzw. ELISA-Tests lag für IgG und IgM 2 Wochen nach Symptombeginn bei 83,3% bzw. 84,8%. Die Spezifität lag bei 80% bzw. 95,4%. Frage 3 (17 Studien): Nur drei Studien wurden mit einem geringen Verzerrungspotenzial bewertet. Die vorläufigen Daten werden nur deskriptiv dargestellt, da die Heterogenität der Studien keinen Rückschluss zuließ. Frage 4: keine Studien identifiziert. Frage 5: keine Studien identifiziert Resümee: Es besteht Konsens darüber, dass Antikörpertests zur Abschätzung der Seroprävalenz und zur

Ergebnisse zu Schnelltests.








Kommentar

Für alle Fragen Einschluss jeglicher Art von Testverfahren und nur Studien mit mind. 10 Probanden bzw. Proben

Bestätigung einer früheren SARS-CoV-2-Infektion verwendet werden können. Ungewiss ist jedoch die Rolle serologischer Tests bei der Diagnose akuter und asymptomatischer Fälle, bei der Feststellung der Immunität, bei der Abschätzung der Übertragbarkeit und bei der Auswahl von Plasmaspendern aus COVID-19-Rekonvaleszenten oder bei der Bewertung zukünftiger Impfstoffe gegen SARS CoV-2. Unter anderem auf Grund der geringen Qualität bestätigt die vorliegende Bewertung die anhaltende Unsicherheit über die Rolle von Antikörpertests bei der Diagnose und dem Management von SARS-CoV-2.

Espejo AP (2020) [16]

Zusammenfassung der derzeitigen Literatur zu serologischen Methoden zur Bestimmung von Antikörpern gegen SARS-COV-2

Keine näheren Angaben zu Ein- und Ausschlusskriterien der Studien Einschluss auch von Schnelltest

Datenbanken: PubMed, medRxiv, bioRxiv Suchbegriffe zu COVID-19 (COVID-19, SARS-CoV-2, novel corona, 2019-cov) sowie serology, antibody, neutralizing antibody, seroconversion, rapid

Insgesamt 32 Studien waren einem Peer-Review unterzogen worden, 23 stammten aus den Datenbanken medRxiv bzw. bioRxiv und waren demnach keinem Peer Review unterzogen worden.

Von den 10 bzw. 8 Studien zu verfügbaren ELISA- bzw. CLIA-Tests, waren 4 bzw. 2 keinem Peer-Review unterzogen worden. Die anderen Studien waren auch in unsere Recherche enthalten, 3








Kommentar

testing, IgG, IgM, IgA, LFD, ELISA, PRNT, chemiluminescence, immunochromatography Suchzeitraum bis 2. Juni 2020 2 Reviewer

17 Studien untersuchten ELISA-Tests und 10 Studien CLIA-Tests. Dabei wurden auch Studien zu eigens entwickelten Tests eingeschlossen. Die Verwendung von serologischen Tests in Kombination mit RT-PCR erhöht die Sensitivität, um SARS CoV- Patienten zu identifizieren. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die Antikörpertiter mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren und ob bestimmte Antikörper Surrogate für u.a. Langzeitimmunität sind.

davon nach VT-Screening ausgeschlossen.

Kontou PI (2020) [29]

Zusammenfassung der vorhandenen Evidenz zur Performance aller verfügbaren Antikörper-Tests gegen SARS-CoV-2.

(a) COVID-19 Fälle wurden entweder durch Nukleinsäure-Test wie RT-PCR oder Sequenzierung oder durch eine Kombination von Nukleinsäure-Test und klinischen Befunden bestätigt (b) Messungen von IgM- und / oder IgG-Antikörpern wurden

Datenbanken: PubMed, medRxiv, bioRxiv Suchbegriffe: SARS-CoV-2 OR( “Coronavirus disease 2019” OR COVID-19) AND (IgM OR IgG or antibodies OR antibody OR ELISA or “rapid test”). Suchzeitraum bis 17. April 2020

QUADAS2 Insgesamt wurden 38 Studien eingeschlossen, davon untersuchten23 keine Schnelltestverfahren. Die untersuchten Testverfahren wiesen hohe Spezifitäten auf (ELISA- Tests etwa 99%). ELISA- und CLIA-basierte Methoden erreichten Sensitivitäten zwischen 90-94%. ELISA Tests könnten in diesem Stadium der

Von den insgesamt 23 Studien, die keinen Schnelltests untersuchten, Studien waren ungefähr die Hälfte Studien ohne Peer-Review-Verfahren. 11 Studien wurden ebenfalls durch unsere Recherche identifiziert.








Kommentar

durch eine der verfügbaren Methoden durchgeführt. Einschluss von Studien zum Vergleich von COVID-19-Fällen mit Kontrollen ohne Covid-19 sowie Fallserien, die nur Daten von COVID-19-Patienten berichten Einschluss auch von Schnelltests

4 Reviewer Studien in Deutsch und Englisch

Pandemie eine sicherere Wahl sein

Caini S (2020) [8] Untersuchung diagnostischer Aussagekraft serologischer Tests

Studien mit Angaben zum eingesetzten Antikörper, die quantitative Methoden nutzen und Angaben zu Sensitivität, Spezifität, falsch-positiven und falsch-negativen Ergebnissen machen Suche auch in Referenzlisten sowie Herstellerdokumente

Datenbanken: PubMed, medRxiv, bioRxiv Suchbegriffe: „SARS-Cov-2 OR COVID“ AND „IgM OR IgG OR IgA OR antibody OR serological“ AND „test“ Suchzeitraum bis 25. April 2020 2 Reviewer

Keine Angabe Einschluss von insgesamt 9 Studien, 6 Studien untersuchten ELISA-Tests oder CLIA-Tests, 3 Studien untersuchten eigene Tests. Durchführung von Meta-Analysen. Allerdings wurden die Ergebnisse nicht nach Testverfahren differenziert. Serologische Tests sollten nur für Prävalenzuntersuchungen in stark betroffenen Gebieten verwendet werden

Von den 9 eingeschlossenen Studien waren leidglich 2 Artikel bei PubMed gelistet, die übrigen waren ohne Peer—Review bzw. lediglich Angaben der Hersteller Die beiden Studien aus PubMed waren auch in unserer Recherche enthalten

Lisboa Bastos M (2020) [33]

Review und Meat-Analyse zur Beurteilung der diagnostischen

Studien aus 2020 in jeglicher Sprache

Medline Suche am 6.04.2020 und 30.04.2020

QUADAS2 40 Studien erfüllten die Einschlusskriterien. In 13 Studienarmen wurden ELISAS, in 10 Studienarmen

Von den 21 Studien zu ELISA- bzw. CLIA-Tests, waren 7 keinem Peer-Review unterzogen








Kommentar

Güte serologischer Tests. Ziele waren:

Bewertung der Qualität der verfügbaren Evidenz,

Vergleich gepoolter Sensitivitäten und Spezifitäten verschiedener Tests,

Identifizierung von Studien-, Test- und Patientenmerkmalen hinsichtlich Testgenauigkeit

Einschlusskriterien: RCTs, Kohortenstudien, Fall-Konotrollstudien, Fallserien, in denen Sensitivitäten und /oder Spezifitäten zu serologischen Tests berichtet werden Ausschlusskritierien: Reviews, Editorials, Fallberichte, Modellierungen, ökonomische Studien Studien mit weniger als 5 Probanden, Studien, die lediglich die analytische Sensitivität berichten

medRxiv und bioRxiv Suche am 4.06.2020 und 28.04.2020 Berücksichtigung von Artikeln, auf die Kollegen verwiesen haben, sowie Artikel aus Referenzen der eingeschlossenen Studien 3 Reviewer: Abstractscreening 2 Reviewer: Volltextscreening; Uneinigkeit: 3. Reviewer

CLIAS und in 17 Studienarmen Schnelltests untersucht. Gepoolte Sensitivität für ELISA-Tests lag für IgM bei 81,1%, für IgG bei 80,6% und für IgM oder IgG bei 84,3%, die Spezifität für IgM bei 99,7% und IgG bei 98,9%. Die gepoolte Sensitivität für CLIA-Verfahren lag für IgM bei 84,3%, für IgG bei 93,5% und für IgM oder IgG bei 97,8%. Die Spezifität lag für IgM bei 96 6% und IgG bei 97,8%. Die verfügbare Evidenz ist durch hohes Risiko für Bias und Heterogenität gekennzeichnet. So wurde bspw. bei 98% ein hohes Risiko für Selektionsbias bei der Patientenauswahl festgestellt (48/49). Insgesamt die sind Schätzungen zu Sensitivität und Spezifität unzuverlässig und nur begrenzt verallgemeinerbar. Die Ergebnisse rechtfertigen nicht den Einsatz von Schnelltests /Point-oc-Care Tests. Qualitativ hochwertige, klinische

worden. Die anderen Studien waren auch in unsere Recherche enthalten, 8 davon nach VT-Screening ausgeschlossen.








Kommentar

Studien sind notwendig, um die diagnostische Güte serologischer Tests adäquat bewerten zu können.

Zhang ZL (2020) [58]

Diagnostische Wirksamkeit des Anti‐SARS‐CoV‐2 IgG/IgM Tests

P: Personen, die mittels RT-PCR positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden

I: Anti-SARS-CoV-2 IgG und/oder IgM Test (u.a. GICA, ELISA, CLIA)

C: negative getestete Personen, gesunde Personen O: Sensitivität, Spezifität, TP, FP, TN, und FN.

Einschlusskriterien: Vorliegen der folgenden Kennzahlen:

Anzahl der richtig-positiven Testergebnisse (TP)

Anzahl der falsch-positiven Testergebnisse (FP)

Anzahl der richtig-negativ Testergebnisse (TN)

Anzahl der falsch-negativ Testergebnisse (FN)

Vorliegen eines Testergebnisses von RT‐PCR SARS‐CoV‐2 Virus und Anti‐SARS‐CoV‐2 IgG und/oder IgM Ausgeschlossen wurden: Case Reports, Review Artikel und Meta‐Analysen

PubMed, Web of Science, Embase, CNKI (China), and Wanfang (China) databases. Limitation auf Englisch und Chinesisch

Studien, die in 2020 veröffentlicht wurden.

2 Reviewer, bei Uneinigkeit 3. Reviewer

QUADAS‐2, 2 Reviewer

Keine der eingeschlossenen Studien wurde in der Kategorie „Patient selection“ mit einem geringen Risk of Bias bewertet.

Keine Daten zu asymptomatischen Personen

Keine Daten zu Personen mit Symptomen, aber ohne vorherigen positiven RT-PCR Test

Anzahl der unterschiedlichen Testverfahren ungleich verteilt (siehe Kommentarspalte)

22 eingeschlossene Studien.

Antikörpertests: 11 Schnelltest, 7 CLIA, 2 ELISA, 1 CLIA & ELISA,1 CLIA & Schnelltest

TP: richtig-positive; FP: falsch-positiv; TN: richtig-negativ; FN: falsch-negativ; CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments, ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay



4.2 Relevante Einzelstudien

Insgesamt wurden 37 Primärstudien näher betrachtet. Die Charakteristika sowie die Ergebnisse der

Studien sind in Tabelle 3 dargestellt. Es werden keine Ergebnisse zu Schnelltests bzw. eigens

entwickelten Tests dargestellt.

In Tabelle 4 sind die Herstellerangaben zu den in den Studien eingesetzten Antikörpertests dargestellt.

Teilweise sind die veröffentlichten Daten schwer nachvollziehbar, da keine detaillierten Angaben

bspw. zum jeweiligen Kollektiv vorlagen.



Tabelle 3: Charakteristika der relevanten Einzelstudien

Publikation Land, Region Patienten Kontrolle Test Antikörper Hersteller Sensitivität Spezifität

Ayouba A (2020) [1] Frankreich 90 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Vergleich zu Abbott an 36 Personen

77 Personen (Proben aus 2015)

xMAP® IgG Luminex "≤ 7 Tage nach Symptombeinn (n=10): 30%%

Nicht berichtet

Abbott IgG Abbott USA Vergleich zu xMap (n=36): 80,5%

Nicht berichtet

Beavis KG (2020) [2] USA 64 Personen (82 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

84 Personen (86 Proben) ohne Verdacht auf SARS-COV-2 28 Proben von Personen, die positiv auf häufige Coronavirusstämme getestet wurden

Euroimmun IgG und IgA EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Deutschland

IgA: 82,9% (68 pos.) IgG: 67,1% (55 pos.)

IgA: 88,4% (76 neg.) IgG: 97,7% (84 neg.)

Bonelli F (2020) [3] Italien 84 Personen (211 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

1140 Personen vor COVID19 (Proben entnommen 2011) 10 Personen, die an anderen Coronainfektionen erkrankt waren 50 Personen, die negatives RT-PCR-Ergebnis hatten 180 Personen mit negativem Virus-Neutralisationstest

LIAISON® IgG DiasorinS.p.A, 13040 Saluggia (VC) – Italien

cut-off 15 AU/ml (basierend auf RT-PCR): ≤5 Tage nach Diagnose (n=84): 22,6% >5 Tage nach Diagnose (n=127): 88,2%

cut-off 15 AU/ml (basierend auf RT-PCR): Pre-COVID-19 (n=1140): 98,5% alle Kontrollen (n=1380): 98,1%




Bryan A (2020) [4] USA (Washington)

125 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

1010 Personen (1020 Proben; aus 2018/ 2019)

Abbott IgG Abbott USA 14 Tage nach Symptombeginn: 96,9% >17 Tage nach Symptombeginn: 100%

99,90%

Caturegli G (2020) [9] USA 308 Proben von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

568 Proben von Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2


IgG: ≥14 Tage nach Symptombeginn (Cut-off 1,1 Einheiten): 97,6% IgA: ≥14 Tage nach Symptombeginn (Cut-off 1,1 Einheiten): 98,4%

IgG: 98,8% IgA: 88%

Charlton CL (2020) [10] USA 28 Personen (46 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

50 Proben von Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2 (entnommen vor dem 1.11.2019)

Abbott IgG Abbott USA IgG: 81% IgG: 98%

EDI™ IgG Epitope Diagnostics, USA

IgG: 68% IgM: 88% IgG/ IgM: 95%

IgG: 100% IgM: 100% IgG/ IgM: 100%


IgG: 62% IgG: 96%


IgG: 63% IgA: 75% IgG/IgA: 83%

IgG: 100% IgA: 92% IgG/IgA: 100%

Elecsys® IgA, IgM und IgG

Roche Diagnostics, Schweiz

"Gesamt-Ak: 71% Elecsys




IgG und IgM BioRad, Hercules USA IgG: 83% IgM: 55% IgG/IgM: 88%

IgG: 98% IgM: 100% IgG/IgM:100%

Chew KL (2020) [11] Singapur 177 Proben von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

163 Proben von Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2

Abbott IgG Abbott USA ≤6 Tage nach Symptombeginn: 8,6% 7-13 Tage nach Symptombeginn: 43,6% 4-20 Tage nach Symptombeginn: 84% ≥21 Tage nach Symptombeginn: 84,4%

100%

Dittadi R (2020) [14] Italien 46 Personen (77 Proben)von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

35 Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2

Maglumi® IgG und IgM "Snibe Diagnostic, Shenzhen, China"

<15 Tage nach Symptombeginn: IgG: 71,1% IgM: 44,7 % ≥15 Tage nach Symptombeginn: IgG: 100% IgM: 76,9%

Nicht berichtet

Egger M (2020) [15] Österreich 64 Personen (104 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

200 gesunde Blutspender (aus 2008), 256 Patienten von Intensivstationen (aus 2009/2010)

EDI™ IgM und IgG Epitope Diagnostics, USA

5-10 Tage nach Symptombeginn: IgM oder IgG: 48,6% (n= 35; 17 pos.) > 15 Tagen: IgM oder IgG: 100% (n=18; 18 pos.)

IgM oder IgG: Blutspender: 98,5% (197 neg.) FP: 1,5% (3 pos.) Intensivpatienten: 97,3% (249 neg.), FP: 2,7% (7 pos)




Elecsys® IgA, IgM und IgG

Roche Diagnostics, Schweiz

5-10 Tage nach Symptombeginn: IgM/ IgA/ IgG: 51,4% (n= 35; 18 pos.) > 15 Tagen: IgM/ IgA/ IgG: 100% (n=18; 18 pos.)

IgM/IgA/IgG: Blutspender: 100% Intensivpatienten: 99,6% (255 neg.), FP: 0,4% (1 pos)

GeurtsvanKessel CH (2020) [18]

Niederlande 107 Personen (187 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

147 Personen (147 Proben) von Personen mit anderen Erkrankungen


IgG: 81% IgA: 97%

IgG: 99%% IgA: 94%


81% 90%

Wantai IgG und IgM Bejing, Wantai Biological Phramacy Enterprise, China

IgG: 99% IgM: 90%

IgG: 99%% IgM: 99%%

Haselmann V (2020) [20] Deutschland (Mannheim, Heidelberg)

26 Personen (51 Proben) von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden


Euroimmun IgG EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Deutschland

100% (grenzwertige Ergebnisse als pos. gewertet) 96,2% (grenzwertige Ergebnisse als neg. gewertet)

100% (grenzwertige Ergebnisse als pos. gewertet) 100% (grenzwertige Ergebnisse als neg. gewertet)

Elecsys® IgG Roche Diagnostics, Schweiz

92,30% 100%


100% (grenzwertige Ergebnisse als pos. gewertet) 100% (grenzwertige Ergebnisse als neg. gewertet)

96% (grenzwertige Ergebnisse als pos. gewertet) 84%




(grenzwertige Ergebnisse als neg. gewertet)

Infantino M (2020) [22] Italien (Florenz)


44 Personen mit Rheuma oder anderen Erkrankung (aus 2018/2019), 20 Blutspender (aus Winter 2019)

iFlash IgM und IgG Shenzhen YHLO Biotech, China

IgM: 73,3% IgG: 76,7%

IgM: 92,2% IgG: 100%

Jääskeläinen AJ (2020) [24] Finnland 62 Personen (70 Proben) von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

81 Personen (81 Proben) von Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2 (entnommen 2018/2019)

Abbott IgG Abbott USA 80,50% 95,10%


IgG: 70,7% IgA: 87,8%

IgG: 86,6% IgA: 68,3%


43,80% 94,40%

Jääskeläinen AJ (2020) [23] Finnland 39 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden


Euroimmun IgA und IgG EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Deutschland

IgA: 28,2% (11 pos.) IgA und IgG: 33,3% (13 pos.)

IgA: 73,0% (37 neg.) IgG: 91,9% (34 neg.)

Jin Y (2020) [25] China (Zhejiang Provinz)

43 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden, Auswertung für 27 Personen, ehe

33 Personen ohne SARS-COV-2- Infektion


IgM: 48,1% (n=33; 13 pos.) IgA und IgG: 88,9% (n=33; 24 pos.)

IgM: 100% IgG: 90,9% (n=33; 30 neg.)




diese virus-negativ wurden

Kohmer N (2020) [28] Deutschland 33 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

Personen ohne SARS-COV-2- Infektion


5-9 Tage nach Diagnosestellung: 58,8% 10-18 Tage nach Diagnosestellung: 93,8%

95,7% (n= 23)

Virclia® IgG Vircell Spanien S.L.U., Granada, Spanien

5-9 Tage nach Diagnosestellung: 70,6% 10-18 Tage nach Diagnosestellung: 100%

95,2% (n=21)

Kohmer N (2020) [27] Deutschland 45 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

37 Personen ohne SARS-COV-2- Infektion

Abbott IgG Abbott USA 77,8% (n=45) 94,6% (n=37)

Elecsys® IgG Roche Diagnostics, Schweiz

75,6% (n=45) 91,7% (n=36)


75,6% (n=45) 94,6% (n=37)

Virclia® IgG Vircell Spanien S.L.U., Granada, Spanien

Nicht berichtet 93,9% (n=33)


71,1% (n=45) 100% (n=22)

Virotech IgG Virotech Diagnostics GmbH, Rüsselsheim, Deutschland

66,7% (n=45) 94,6% (n=37)

Krüttgen A (2020) [30] Deutschland (Aaachen)

31 Personen (50 Proben), die positiv auf SARS-

25 Personen (25 Proben) ohne Verdacht auf SARS-COV-2


86,4% (n=22; 19 pos.)

96,2% (n=53; 51 neg.)




COV-2 getestet wurden


100% (n=22; 22 pos.)

88,7% (n=53; 47 neg.)

recomWell IgG Mikrogen, Deutschland 86,4% (n=22; 19. pos)

100% (n=53; 53 neg.)

Lippi G (2020) [32] Italien, Verona 131 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

Keine Kontrollgruppe

MAGLUMI 2019-nCoV IgG and IgM

IgM und IgG Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd, Shenzhen, China

≤5 Tage IgM: 3.3% IgG: 10% >5–10 Tage IgM: 15.4% IgG: 53.8% >10–21 Tage IgM: 60% IgG: 100%

Nicht berichtet

Euroimmun Euroimmun AG, Lübeck, Deutschland

≤5 Tage IgA: 3.3% IgG: 0% >5–10 Tage IgA: 30.8% IgG: 15.4% >10–21 Tage IgA: 100% IgG: 100%

Nicht berichtet

Lou B (2020) [34] China 80 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden


Wantai IgM, IgG, Gesamt-AK

Bejing, Wantai Biological Phmacy Enterprise, China

IgM: 92,5% (n=80; 74 pos.) IgG: 88,8% (n=80, 71 pos.) Gesamt-AK: 97,5% (n=80, 78 pos.)

IgM: 100% (n=300) IgG: 100% (n=100) Gesamt-AK: 100% (n=300)




Meschi S (2020) [35] Italien (Rom)

140 Proben von Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

20 Probanden, die bereits an einem andern Coronavirus infiziert waren und wieder genesen sind

Abbott IgG Abbott, USA 72 % (95 % CI: 64.3 %–79.6 %) im Vergleich zu IFA 66.7 % (95 % CI: 56.4 %–76.9 %) im Vergleich zu “viral RNA”

100%

Meyer B (2020) [36] Schweiz (Genf)


326 Proben aus der Zeit vor COVID-19

Euroimmun (ELISA)

IgG und IgA Euroimmun AG, Lübeck, Deutschland

IgG: 85.1% IgA: 90,6%

IgG: 96.3% IgA: 85.3%

Montesinos I (2020) [37] Belgien (Brüssel)



Maglumi® IgM und IgG Snibe Diagnostic, Shenzhen, China

IgM: 58.7% IgG: 53.2% Kombiniert: 64.3%

IgM: 100% IgG: 100% Kombiniert: 100%


IgA: 83.6% IgG: 61.7% Kombiniert: 84.4%

IgA: 86% IgG: 98.6% Kombiniert: 87,5%

Nicol T (2020) [38] Frankreich, (Angers)

Serum Proben (n=141) von 82 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

52 Patienten mit Symptomen, die ähnlich wie bei COVID-19 sind, negativer RT-PCR

Euroimmun, ELISA

IgG und IgA Euroimmun, Lübeck, Deutschland

IgG oder IgA 87.4 (81.0-91.9%) IgG 78.3 (70.9-84.3%) IgA 86.7 (80.2-91.3%)

IgG oder IgA 82.0 (75.1-87.3%) IgG 96.7 (92.4-98.6%) IgA 82.7 (75.8-87.9%)

Abbott, CLIA IgG Abbott Diagnostics, IL, USA

81.8 (74.7-87.3%) 99.3 (96.3-99.9%)




Ong DSY (2020) [39] Niederlande (Rotterdam)

Pilotstudie: 20 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

Pilotstudie: 5 Personen mit Symptomen, negatives Testergebnis div. Schnelltests 50 Proben von Patienten aus einem Krankenhaus, die im September 2019 entnommen wurden

Wantai SARS-CoV-2 Ab

alle Antikörper

Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprice Co. LdtBioMedomicsInc,)

Pilotstudie 10/20 50% (95% CI 28%-72%) 59/95 (62; 95% CI 52-72)

Pilotstudie 5/5 100% (95% CI 48-100%) 125/128 (98; 95% CI 95-100)

Phipps WS (2020) [40] USA (Texas, Dallas)

90 mit positivem Testergebnis durch RT-PCR

240 Blutproben von September - November 2019 656 Gesunde 29 Patienten mit Lupus 20 mit rheumatoider Arthritis 172 Verdachtsfälle SARS-COV-2 Cytomegalievirus (CMV) IgG

Abbott

IgG IgM

Abbott IgG positiv Rate 29/76 (38%) IgM positiv Rate 16/37 (43%)

nicht angegeben, nur Anteile Positiv getesteter Falle/ alle Fälle aus Kontrolle. 0/656 Blutproben vor COVID-19 0/23 CMV IgG+ 0/15 Influenza A+/B+ 0/6 RSV+ 0/47 Coronavirus+

Plebani M (2020) [41] Italien hospitalisierte Patienten mit Symptomen n=64 Gesundheitspersonal positiv

Blutspender (PreCov19): n=101 Gesundheitspersonal, negativ getestet: n=71


Nicht berichtet Nicht berichtet


IgG: n=156 97.2%

IgG: n=156 85.9%




getestet n=16 (milde Symptome)

Patienten mit Autoimmunerkrankung: n=19


IgG: n=131 97.1%

IgG: n=131 88.9%

Wantai Gesamt-AK Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprice Co. LdtBioMedomicsInc,)

Nicht berichtet Nicht berichtet

Maglumi® IgM und IgG New Industries Biomedical EngineeringCo., Ltd [Snibe], Shenzhen, China

IgG: n=170 93.8%

IgG: n=170 93.8%

Schnurra C (2020) [48] Deutschland (Leipzig)

70 Proben von 57 Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

keine Kontrollgruppe

Elecsys Anti- SARS-CoV-2

IgG und gesamt Antikörper

Roche, Schweiz 90,4% [81.2; 96.1]

Nicht berichtet

Abbott IgG Abbott, USA 82,2% [71.5; 90.2]

Nicht berichtet

Virotech IgG Virotech Diagnostics, Rüsselsheim, Deutschland

65,8% [53.8; 76.5]

Nicht berichtet


83,6% [73.1; 91.2]

nicht berichtet

Mediagnost

IgG Mediagnost, Reutlingen, Deutschland

64,4% [52.3; 75.3]

nicht berichtet

Serrano MM (2020) [49] Spanien (Valencia)

130 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

62 Proben aus 2018/19

Euroimmun ELISA anti SARS-CoV-2 S1 domain

IgG IgA

Euroimmun Medizinische Labordiagnostika, Lübeck, Deutschland

IgA: 93,1% (87.3−96.8) IgG: 81,5% (73.8−87.8)

IgA 80.6 % IgG 100 % IgM/IgG 100 %

Tang MS (2020) [50] USA (Washington)

48 Personen (103 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden



< 3 Tage nach Symptombeginn: 0.0% 3-7 Tage nach Symptombeginn: 25.0%

94.8% (grenzwertige Ergebnisse als pos. gewertet) 96.7%




8-13 Tage nach Symptombeginn: 56.5% >14 Tage nach Symptombeginn: 85.4%

(grenzwertige Ergebnisse als neg. gewertet)

Abbott IgG Abbott, USA < 3 Tage nach Symptombeginn: 0.0% 3-7 Tage nach Symptombeginn: 30.0% 8-13 Tage nach Symptombeginn: 47,8% >14 Tage nach Symptombeginn: 93,8%

99.4%

Theel ES (2020) [51] USA (Minnesota, Rochester)


149 Proben von Gesunden (erhoben 2018)

Abbott IgG Abbott USA Klinikpatienten: <= 7 Tage 10,5% 8-14 Tage 49,5% >=15 Tage 91,8% ambulante Patienten <=7 Tage 18,2% >= 20 Tage 95,7%

100% (149/149)

EDI™ IgG Epitope Diagnostics Inc. (San Diego, CA)

Klinikpatienten <= 7 Tage 2,6% 8-14 Tage 45,1% >=15 Tage 100% ambulante Patienten: <=7 Tage 9,1% >= 20 Tage 56,5%

100% (149/149)





Klinikpatienten: <= 7 Tage 0% 8-14 Tage 27,5% >=15 Tage 100% ambulante Patienten: <=7 Tage 18,2% >= 20 Tage 91,3%

99.3% (148/149)

Vitros® IgG Ortho-Clinical Diagnostics (Rochester, NY) USA

Klinikpatienten: <= 7 Tage 2,6% 8-14 Tage 38,5% >=15 Tage 100% ambulante Patienten: <=7 Tage 9,1% >= 20 Tage 95,7%

99.3% (148/149)

Traugott M (2020) [52]

Österreich (Wien)


n=100 davon, n= 30 negativer PCR mit Symptomen n=30 Gesunde Freiwillige n=10 frühere Coronaviren n=30 Personen mit Lungenentzündung Dez 2019


1-5 Tage nach Symptombeginn (n=30) IgA: 30% (9 pos.) IgG: 3,3% (1 pos.) 6-10 Tage nach Symptombeginn (n=25) IgA: 84% (21 pos.) IgG: 40% (10 pos.) >11 Tage nach Symptombeginn (n=22) IgA: 100% IgG: 100%

n=100 IgA: 83% IgG 98%




Wantai IgM und Gesamt-AK

Bejing, Wantai Biological Phramacy Enterprise, China

1-5 Tage nach Symptombeginn (n=30) IgM: 26,7% (8 pos.) Gesamt-AK: 36,7% (11 pos.) 6-10 Tage nach Symptombeginn (n=25) IgM: 92% (23 pos.) Gesamt-AK: 92% 23 pos.) >11 Tage nach Symptombeginn (n=22) IgM: 100% Gesamt-AK: 100%

n=100 IgM: 97% Gesamt-AK: 97%

Tré-Hardy M (2020) [53] Belgien (Brüssel)

48 Patienten (208 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

79 Proben ohne SARS-COV-2

NovaLisa® IgA, IgM und IgG

NovaTec®, Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Deutschland

IgG 94,9% IgA 89,7% IgM 48,7%

IgG 96,2% IgA 98,7% IgM 98,7%

Platelia® Gesamt-AK Bio-Rad®, Marnes-la-Coquette, Frankreich

94,9% 97,4%

Tuaillon E (2020) [54] Frankreich, (Montpellier)

38 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

20 Proben aus der Zeit vor COVID-19


IgA 93,3% (80.7 - 100) IgG 93,3% (80.7 - 100)

IgA 80,0% (63.7 - 96.3) IgG 85,0% (70.4 - 99.6)




van Elslande J (2020) [55] Belgien (Leuven)


Spezifität: 1. bei 103 Proben vor Jan 2020 2. disease control group n=49 3. n=40 mit anderen Antikörpern (CMV, HIV)


IgG: 55,6% (n=153) IgA: nicht berichtet

IgG: 96,1% IgA: 73,8%

Weidner L (2020) [56] Österreich, (Wien)

100 Proben von Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden



Je nach Auswerteverfahren: 88,89% bzw. 92, 86%

Nicht berichtet

Wantai Gesamt-AK Wantai Biological Pharmacy, Beijing, China

98,0% Nicht berichtet

Elecsys® Roche Diagnostics, Schweiz


LIAISON® IgG DiaSorin S.p.A., Saluggia, Italien (LIAISON)


Zhao J (2020) [59] China (Guangong Provinz)

173 Personen (535 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden


Wantai IgM, IgG, Gesamt-AK

Bejing, Wantai Biological Pharmacy Enterprise, China

Gesamt-Ak 93.1% (88.2 - 96.4) IgM: 82.7% (76.2-88) IgG: 64.7% (57.1-71.8)

Nicht berichtet

Gesamt-AK: Gesamt-Antikörper



Tabelle 4: Herstellerangaben zu den in den Studien eingesetzten Antikörpertests

Test Hersteller Angaben Testpersonen Antikörper Sensitivität Spezifität

EDI™

Epitope Diagnostics, USA

Patienten (n=187): Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen (n=624): Gesunde, deren Proben vor COVID-19 entnommen wurden

IgG 98,4% 99,8%

Elecsys® Roche Diagnostics, Schweiz

Patienten: 103 Personen (496 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: 10 533 Proben von Personen aus der diagnostischen Routine, von Blutspendern, von Patienten mit Erkältungssymptomen und von Personen mit anderen Coronavirus-Infektion

Gesamt-Antikörper

0-6 Tage nach PCR-Bestätigung: 60,2% 7-13 Tage nach PCR-Bestätigung: 85,3% ≥14 Tage nach PCR-Bestätigung: 99,5%

diagnostischen Routine (n=6305): 99,81% Blutspender (n=4148): 99,78%: Patienten mit Erkältungssymptomen (n=40): 100% Personen mit anderer Coronavirus-Infektion (n=40): 100%

Euroimmun IgG

Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Deutschland

Patienten: 152 Personen (166 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: 1344 Personen bestehend u.a. aus Blutspendern, älteren Patienten, Personen mit anderen Coronavirus-Infektionen

IgG ≤10 Tage nach Symptombeginn: 43, 7% >10 Tage nach Symptombeginn: 94,4%

Blutspender (n=849): 99,5% ältere Patienten (n=97): 100% Personen mit anderen Coronavirus-Infektionen (n=23): 100% Gesamt-Kollektiv (n=1332): 99,6%

Euroimmun IgA

Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Deutschland

Patienten: 152 Personen (166 Proben), die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: 1332 Proben u.a. von Blutspendern, älteren Patienten,

IgA ≤10 Tage nach Symptombeginn: 60,2% >10 Tage nach Symptombeginn: 98,6%

Blutspender (n=849): 90,6% ältere Patienten (n=97): 90,1%




Personen mit anderen Coronavirus-Infektionen

Personen mit anderen Coronavirus-Infektionen (n=11): 100% Gesamt-Kollektiv (n=1332): 92%

LIAISON® DiasorinS.p.A, 13040 Saluggia (VC) – Italien

Patienten: Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: Blutspender, ältere Laborproben

IgG ≤5 Tage (n=44): 25% 5-15 Tage (n= 52): 90,4 >15 Tage (n=39): 97,4%

Blutspender (n=90): 98,9% ältere Laborproben (n=100): 98,5%

Maglumi® New Industries Biomedical EngineeringCo., [Snibe], Shenzhen, China

Sensitivität: Probanden aus Studie von Lippi et al. 2020* Spezifität: Probanden aus Studien von Montesinos et al. 2020#

IgM, IgG 5 Tage nach Symptombeginn(n=30): IgM: 3,3% IgG: 3,3% >5-10 Tage nach Symptombeginn (n= 13): IgM: 15,4% IgG: 53,8% >10-21 Tage nach Symptombeginn: (n=5): IgM: 60% IgG: 100%

IgM: 100% IgG: 100%

recomWell Mikrogen, Deutschland

Patienten: Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: keine Angaben

IgA, IgG IgA (n=59):73% IgG (n=67): 98%

IgA (n=300): 99,3% IgG (n=300): 98,7%

Abbott Abbott, USA

Patienten: 122 Personen Kontrollen: Proben/ Personen vor COVID-19, Personen mit anderen Atemwegserkrankungen

IgG <3 Tage nach Symptombeginn: 0% 3-7 Tage nach Symptombeginn: 25% 8-13 Tage nach Symptombeginn: 86,4% ≥14 Tage nach Symptombeginn: 100%

Personen vor COVID-19 (n=997): 99,6% Personen mit anderen Atemwegserkrankungen (n=73): 100%

Wantai SARS-COV-2 IgM und AB ELISA

Bejing, Wantai Biological Pharmacy Enterprise, China

Patienten: 266 Proben von bestätigten SARS-COV-2 Fällen Kontrollen: 306 Personen ohne Verdacht auf SARS-COV-2

IgM und Gesamt-Antikörper

N=266 IgM: 86,1% Gesamt-AK: 94,4%

N=306 IgM: 99,4% Gesamt-AK: 100%




iFlash Shenzhen YHLO Biotech, China

Patienten: 423 Proben von Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: 307 Proben von Personen, die negativ auf SARS-COV-2 getestet wurden

IgG und IgM ≤7 Tage nach Symptombeginn: IgG: 75% IgM: 80,8% ≥15 Tage nach Symptombeginn: IgG: 97,4% IgM: 86,3%

IgG: 95,8% IgM: 96,4%

VIROTECH SARS-CoV-2 ELISA

Virotech Diagnostics, Rüsselsheim, Deutschland

Patienten: Personen, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: 125 Proben gesunder Blutspender

IgG, IgM, IgA Tag 0-5: IgG: 7,7% IgM: 0,0% IgA: 7,7% ≥12 Tage: IgG: 100% IgM: 77,8% IgA: 77,8%

IgG: 100% IgM: 100% IgA: 100%

VirClia® Vircell S.L. Granada, Spanien Keine näheren Angaben zu Patienten Kontrollen: gesunde Blutspender

IgG, IgM, IgA 5 Tage nach Diagnosestellung:

IgG: 92% 9 Tage nach Diagnosestellung:

IgM und IgA: 78%

IgG: 99% IgM und IgA: 99%

xMAP® Luminex USA Keine näheren Angaben zu Patienten und Kontrollen

IgG Serum: >14 Tage: 96,2- 98,1% Plasma: >14 Tage: 96,4-96,6%

Serum: 100% Plasma: 99,2%

Mediagnost Anti-SARS CoV-2 ELISA

Mediagnost, Reutlingen, Deutschland

Patienten: 163 Personen mit positivem PCR-Ergebnis und/ oder COVID-19 Erkrankung Kontrollen: 502 Blutspender

IgG Tage nach Symptombeginn oder pos. PCR-Ergebnis 0-12: 69,4% 13-21: 90,5% ≥22 Tage: 95,3%

98,6%

Vitros IgG Ortho-Clinical Diagnostics (Rochester, NY), USA

Patienten: 58 Proben von Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden

IgG 12-15 Tage nach Symptombeginn (n=15): 83,3% >15 Tage nach Symptombeginn (n=36): 90,0%

100%




Kontrollen: Proben von 408 Blutspendern, die vor COVID-19 entnommen wurden

Vitros Gesamt-AK

Ortho-Clinical Diagnostics (Rochester, NY), USA

86 Patienten, die positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden Kontrollen: Proben von 408 Blutspendern, die vor COVID-19 entnommen wurden

Gesamt-Antikörper

≤8 TAge Tage nach Symptombeginn (n=16): 80% >8 Tage nach Symptombeginn (n=49): 100%

100%

NovaLisa® Hersteller angefragt

NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach,Deutschland

Platelia Bio-Rad®, Marnes-la-Coquette, Frankreich

51 Patienten (133 Proben) mit klinischen Symptomen von COVID-19 und einem PCR-positiven Ergebnis aus 3 Krankenhäusern Kontrollen: 687 Proben (620 von Blutspendern und 67 von asymptomatischen Patienten im Krankenhaus, die vor Ausbruch der COVID-19-Pandemie entnommen wurden)

Gesamt-Antikörper

≤8 Tage: 73% 9-10 Tage: 100% 11-20 Tage: 97% 21-42 Tage: 100%

99,56%

Gesamt-AK: Gesamt-Antikörper; pos: positiv; neg.: negativ *Giuseppe Lippi, Gian Luca Salvagno, Manuela Pegoraro, Valentina Militello, Cecilia Caloi, Angelo Peretti, et al. Assessment of immune response to SARS-CoV-2 with fully automated MAGLUMI 2019-nCoV IgG and IgM chemiluminescence immunoassays. Clin Chem Lab Med 2020 [32] # Isabel Montesinos, Damien Grusonb, Benoit Kabambac, Hafid Dahmaa, Sigi Van den Wijngaerta, Soleimani Rezac, et al. Evaluation of two automated and three rapid lateral flow immunoassays for the detection of anti-SARS-CoV-2 antibodies. J Clin Virol. 128 (2020) [37]



4.3 Studienqualität

Aufgrund der aktuellen Situation wird eine Vielzahl von Studien ohne Peer-Review veröffentlicht. Das

bedeutet, ein wichtiger Prozessschritt der Qualitätskontrolle wird ausgeschaltet, um schneller

Studienergebnisse veröffentlichen zu können. Dies ist einer von mehreren Qualitätsmängeln in vielen

der derzeit veröffentlichten Antikörperstudien. Im Folgenden werden mögliche Einschränkungen der

in diesem Recherchebericht gelisteten Einzelstudien zusammengetragen.

Eine systematische Bewertung der Studienqualität mittels QUADAS-2 wurde unter anderem in den

Reviews von Deeks et al. [12], Lisboa Bastos et al. [33] sowie dem Bericht der EUnetHTA [17]

vorgenommen. Der jeweilige Studienpool umfasste auch Studien, die zum Teil dieser Recherche

zugrunde liegen. Keine der Studien wurde mit einem geringen Bias-Risiko über alle Kategorien hinweg

bewertet. Bei Deeks zeigten 48 Studien (89%) ein hohes Risiko für eine systematische Verzerrung in

der Domäne: Selektion der Studienpopulation, bei Lisboa Bastos et al. waren es sogar 98% [33]. Auch

der Bericht der EUnetHTA kommt zu dem Ergebnis, dass die Studien insgesamt sehr heterogen sind

und methodisch hochwertige Studien fehlen [17]. Auf eine eigene systematische Bewertung mittels

QUADAS-2 wurde daher verzichtet, insbesondere auch da es sich lediglich um eine Darstellung der

Studienlage handelt aus dem kein Fazit abgeleitet werden sollte. Im Folgenden werden relevante

Mängel der Studien narrrativ dargestellt.

Insgesamt fällt auf, dass die meisten Studien im akutmedizinischen Bereich durchgeführt wurden. Dies

bedeutet, dass die Betroffenen mit einer COVID-19 Infektion stationär in ein Krankenhaus

aufgenommen und dann auf Antikörper untersucht wurden. Es gibt nur sehr wenige Erkenntnisse

darüber, wie die Antikörpertests bei asymptomatischen Patientinnen und Patienten bzw. bei

Patientinnen und Patienten mit milden Symptomen ausfallen, so dass ein Bias in Bezug auf die

Patientenselektion besteht.

Schaut man sich demografische Kennzahlen der Studienpopulationen der Einzelstudien an, fällt auf,

dass insgesamt 14 Studien keine Angaben zu Alters- und Geschlechtsverteilung machen. Es ist also

nicht ersichtlich, auf was für eine Population, hinsichtlich dieser zwei Merkmale, die Studienergebnisse

zurückzuführen sind. Bei 18 der 23 Studien, die die Altersverteilung angeben, liegt der

Altersdurchschnitt oder der Median über 50 Jahren. Bei den anderen 5 Studien liegt er nur knapp

darunter.

In vielen Studien wurde der Indextest (Antikörpertest) nicht ohne Kenntnis des Ergebnisses der

Referenzstandards durchgeführt oder es konnte nicht sicher ausgeschlossen werden.

Die Studienpopulationen der Einzelstudien zur Bestimmung der Sensitivität sind meistens sehr klein.

Für eine genauere Schätzung, braucht es größere und repräsentativere Studienpopulationen.

Vereinzelt sind Populationen zur Schätzung der Spezifität deutlich größer, als die zur Sensitivität.

Die verwendeten Antikörpertests werden von unterschiedlichen Herstellern angeboten, welche

wiederum verschiedene Testverfahren verwenden, bei denen unterschiedliche Antikörper (z.B. IgM

und IgG) nachgewiesen werden sollen. Ob ein direkter Vergleich möglich ist, ist unklar. Fakt ist, selbst

derselbe Test desselben Herstellers weist zum Teil starke Schwankungen in Sensitivität und Spezifität

auf (vgl. Tabelle 3 und Tabelle 4).

Die Studiendauer der derzeit veröffentlichten Studien ist meist nicht größer als 4 Wochen. Die

Ergebnisse sind daher nicht als Langzeitergebnisse zu verstehen, d.h. es ist unklar, wie lange die



Antikörper im Blut nachweisbar sind. 22 Studien beziehen sich hauptsächlich auf Probenentnahmen

zwischen 2-4 Wochen nach Ausbruch von COVID-19 Symptomen. In 14 Studien wurden Proben auch

nach 4 Wochen entnommen, allerdings wird die Fallzahl nach diesen 4 Wochen immer geringer. Bei

einer Studie ist der Beobachtungszeitraum unbekannt.

Eine weitere Einschränkung der Studienergebnisse ergibt sich dadurch, dass der Indextest in den

Studien nicht in Unkenntnis des Ergebnisses des Referenzstandards interpretiert wurde. Dies schlägt

sich ebenfalls auf die Qualität der Studienergebnisse nieder.

5 Zusammenfassung der identifizierten Reviews bzw. Studien

Insgesamt 7 Reviews sowie 37 Primärstudien wurden identifiziert.

In die Reviews wurden auch Studien eingeschlossen, die keinem Peer-Review-Verfahren unterzogen

wurden. Da unsere Recherche auf Studien mit Peer-Review-Verfahren zielt und die übrigen in den

Reviews eingeschlossenen Studien, durch unserer Recherche ebenfalls identifiziert wurden, haben wir

lediglich die Charakteristika und wesentlichen Aussagen der Übersichtsarbeiten dargestellt.

Der Vergleich der Studienergebnisse zeigt, wie stark sich insbesondere die Sensitivität je nach

Zeitpunkt der Untersuchung unterscheidet. In der Studie von Tang [50] zeigte sich bspw. für die

Bestimmung von IgG-Antikörpern durch den Abbott-Test eine Sensitivität von 0%, wenn der

Symptombeginn weniger als 3 Tage zurück lag. Lag der Symptombeginn mehr als 14 Tage zurück, lag

die Sensitivität hingegen bei 93,8%. Bei Lippi [32] wurde unter anderem der Maglumi-Test zur

Bestimmung von IgM-Antikörpern eingesetzt. Hier ergab sich bei ≤5 Tagen nach Symptombeginn eine

Sensitivität von 3,3% und nach mehr als 10 Tagen eine Sensitivität von 60%.

Darüber hinaus verdeutlicht der Vergleich der Studienergebnisse und der Ergebnisse der

Herstellerangaben, wie Sensitivität und Spezifität je nach verwendetem Test für die Bestimmung

derselben Antikörper bzw. auch für denselben Test variieren. So ergab sich bspw. für den Euroimmun

SARS-COV-2- IgG Test (21Studien und Herstellerangaben) eine Sensitivität zwischen 61,7 und 100%

und eine Spezifität zwischen 85 und 100%.

Insgesamt handelt es sich um sehr heterogene Studienpopulationen. Viele Studien setzten auf die

Erhebung der Sensitivität bei einer Population, die in einem Krankenhaus behandelt wurde. Andere

beziehen auch Daten von ambulant behandelten oder symptomlosen Patientinnen und Patienten mit

ein. Selten wird auch die Schwere der Erkrankung bei der Erhebung berücksichtigt bzw. in den

Publikationen dargestellt.

Zur Ermittlung der Spezifität werden unter anderem Blutproben von Personen verwendet, die vor dem

COVID-19 Ausbruch erhoben wurden, die bereits an anderen Coronaviren erkrankt waren, bei denen

kein Verdacht auf SARS-CoV-2 besteht oder die negativ auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Manche

Studien haben gänzlich auf eine Kontrollgruppe verzichtet. Die Angaben der Ergebnisse werden in

unterschiedlichen Abhängigkeiten berichtet, so zum Beispiel in Abhängigkeit des jeweiligen

Antikörpers (z.B. IgM, IgG) oder des jeweiligen Erhebungszeitpunkts (z.B. 7 Tage nach

Symptomausbruch).



6 Diskussion

Seit Beginn der Corona-Pandemie wurden zahlreiche Studien zum Thema Antikörper-Tests

veröffentlicht und es kommen täglich neue hinzu. Dieser Trend zeigt sich auch in unseren Recherchen.

Waren es im Juni 2020 165 relevante Treffer, so sind innerhalb von ca. 6 Wochen knapp 200 neue,

potentiell relevante Treffer hinzugekommen. Auf Grund dieser Dynamik sind kurze

Aktualisierungsintervalle nötig.

Die Dynamik des Themas hat auch dazu geführt, dass ein Großteil der Publikationen in Datenbanken

veröffentlicht wurden (MedRxiv, bioRxiv), in denen kein Peer-Review Verfahren durchlaufen wird. Es

wird somit ein wesentlicher Schritt in der Qualitätskontrolle übergangen, der insgesamt zu Lasten der

Qualitätssicherung geht.

Die von uns identifizierten Studien, die ein Peer-Review-Verfahren durchlaufen haben, sind insgesamt

sehr heterogen. Eine systematische Bewertung der Studienqualität mittels QUADAS-2, die unter

anderem in den Reviews von Deeks et al. [10], Lisboa Bastos et al. [33] und dem Bericht der EUnetHTA

[17] vorgenommen wurde und auch Studien umfasste, die unserer Recherche zugrunde liegen, ergab,

dass insgesamt methodisch hochwertige Studien fehlen. Es handelt sich in der Regel um Studien mit

kurzer Studiendauer, in denen Ergebnisse zu diagnostischen Parametern berichtet werden. Aussagen

zum Nutzen im Sinne patientenrelevanter Endpunkte können aus den Studien nicht abgleitet werden.

Selbst anhand der Ergebnisse zur diagnostischen Güte können keine allgemeingültigen Aussagen

getroffen werden, da sich die Sensitivität und Spezifität je nach Zeitpunkt der Untersuchung stark

unterscheiden. Darüber hinaus liegen große Unterschiede zwischen den Herstellerangaben und den

Ergebnissen der Studien für die gleichen Tests vor.

Auf Grund der Patientenselektion wäre eine Übertragung der Ergebnisse auf die Allgemeinbevölkerung

nicht ohne weiteres möglich und es ist wahrscheinlich, dass die Ergebnisse zur diagnostischen

Aussagekraft insgesamt zu optimistisch sind. In den Studien wurden überwiegend hospitalisierte

Paientinnen und Patienten eingeschlossen. Es gibt hingegen nur sehr wenige Erkenntnisse darüber,

wie Antikörpertests bei asymptomatischen Patientinnen und Patienten bzw. solche mit milden

Symptomen ausfallen.

Berechnungen [21] haben gezeigt, dass bei einer geringen Vortestwahrscheinlichkeit (Prävalenz), wie

sie bei einer geringen Durchseuchung der Bevölkerung vorliegt, positive Testresultate häufig falsch

sind. Bei Verwendung eines ELISA-Antikörper-Tests mit hoher Testgüte (93,5 % Sensitivität und 98,7 %

Spezifität) und einer angenommen Vortestwahrscheinlichkeit von 1% ergaben die Berechnungen einen

positiven Vorhersagwert von 42,1%. Dieser positive Vorhersagwert gibt an, wie viele der positiv

getesteten Personen richtig positive Testergebnisse erhalten haben. Trotz eines positiven Testresultats

lagen demnach bei dem o.g. Beispiel bei 58% der Untersuchten trotz positivem Testresultat keine

Antikörper vor. Mit zunehmender Vortestwahrscheinlichkeit steigt die Wahrscheinlichkeit, dass bei

einem positiven Testresultat tatsächlich Antikörper vorhanden sind. Der negative Vorhersagewert gibt

an, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass eine Person mit einem negativen Testergebnis tatsächlich

nicht erkrankt ist Hinsichtlich dises negativen Vorhersagewertes, ergaben die Berechnungen, dass bei

einer niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit bis maximal 5%, mit nahezu 100%iger Sicherheit tatsächlich

keine Antikörper vorliegen. Bei geringer Vortestwahrschinlichkeit sind negative Testresultate sehr

verlässlich. Da die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung aber auch entsprechend gering ist, bringen sie

auch nur wenig zusätzlichen Sicherheit[21]



Tabelle 5: Auswirkungen der Prävalenz auf den positiven und negativen Vorhersagewert, adaptiert aus

Horvarth et al. [21]

Prävalenz PPW NPW

1% 42,1% 99,9%

5% 79,1% 99,7%

20 % 94,7% 98,4%

50% 98,6% 93,8%

Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die Antikörper-Tests in der Lage sind, zu einem späteren

Zeitpunkt nach Symptombeginn eine vorhergegangene SARS-COV-2- Infektion zu bestätigen. Mit

welcher Sicherheit die Aussagen getroffen werden kann, ist unter anderem auf Grund der

Heterogenität der Studienergebnisse und der Unsicherheit bezüglich der Durchseuchung und damit

der Vortestwahrscheinlichkeit allerdings offen. Darüber hinaus bleibt die Rolle der Antikörper-Tests

bei der Feststellung einer längerfristigen Immunität ungewiss. Derzeit gibt es noch keine sicheren

Erkenntnisse dazu, ob und wie lange eine Immunität anhält. Problematisch ist außerdem, dass

Betroffene sich aufgrund eines falsch positiven Tests oder bei einer einmaligen Feststellung von

Antkörpern, die dann aber evtl. nachlassen, in falscher Sicherheit wiegen könnten und weniger stark

auf Infektionsschutzmassnahmen achten könnten oder sich bei Symptomen später in ärztliche

Behandlung begeben könnten.

Auch das Cochrane-Review [12] sowie der Bericht der EUnetHTA [17] kommen zu dem Schluss, dass

Antikörpertests zur Bestimmung der Seroprävalenz sowie zum Nachweis einer früheren SARS-COV-2-

Infektion nützlich sein können. Beide verweisen aber auch darauf, dass auf Grund der geringen Qualität

und der begrenzten Anzahl von Studien insgesamt eine anhaltende Unsicherheit über die Rolle von

Antikörpertests bei der Diagnose und dem Management von SARS-CoV-2 bestehen bleibt.

7 Empfehlungen anderer

In der folgenden Tabelle sind Empfehlungen anderer Organisation bzw. Leitlinienempfehlungen

dargestellt.

Tabelle 6: aktuelle Empfehlungen

Autor Land Empfehlung Kommentar

DEGAM (2020) [13]

(Stand: 29.07.2020) D

Eine Testung auf Antikörper gegen das SARS-CoV-2-Virus ist nicht dazu geeignet, eine akute Infektion sicher nachzuweisen oder auszuschließen.

Ein positiver Antikörpernachweis kann ein falsch positives Ergebnis sein. Keinesfalls weist der ELISA im Einzelfall eine sichere Immunität nach.

Wir raten in der momentanen Situation, ELISA-Antikörper-Testungen nur in gut begründeten Fällen durchzuführen und das Ergebnis entsprechend vorsichtig zu interpretieren.

S1 Leitlinie

„living Guideline“ mit geplanten wöchentlichen Aktualisierungen



Aktuell verfügbare Schnelltests sollten grundsätzlich nicht eingesetzt werden (sie haben eine noch geringere Aussagekraft als der ELISA).

Robert Koch Institut (RKI) [43]

DE

Nach derzeitigem Kenntnisstand lässt ein serologischer Nachweis von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern keine eindeutige Aussage zur Infektiosität oder dem Immunstatus eines Probanden zu.

Schnellteste zum qualitativen Nachweis von Antikörpern (IgG, IgM) gegen SARS-CoV-2 Antigen in Lateral Flow Assay-Formaten werden kommerziell angeboten. Es wird jedoch aktuell noch davon abgeraten, das Ergebnis eines alleinigen Antikörpertests als Kriterium für eine Diagnosestellung einzusetzen.

World Health Organization (WHO) [57]

At present, based on current evidence, WHO recommends the use of these new point-of-care immunodiagnostic tests only in research settings. They should not be used in any other setting, including for clinical decision-making, until evidence supporting use for specific indications is available.

8 Fazit

Durch unsere Recherche wurden insgesamt 7 systematische Übersichtsarbeiten identifiziert sowie 37

Primärstudien, die ein Peer-Review-Verfahren durchlaufen haben.

Insgesamt sind die Studien sehr heterogen und von geringer methodischer Qualität. Es handelt sich in

der Regel um Studien mit kurzer Studiendauer, in denen Ergebnisse zu diagnostischen Parametern

berichtet werden. Aussagen zum Nutzen im Sinne patientenrelevanter Endpunkte können aus den

Studien nicht abgleitet werden. Selbst anhand der Ergebnisse zur diagnostischen Aussagekraft können

keine allgemeingültigen Aussagen getroffen werden, da sich die Sensitivität und Spezifität je nach Test,

Studie und Zeitpunkt der Untersuchung stark unterscheiden. Darüber hinaus liegen zum selben

Antikörpertest teilweise große Unterschiede zwischen den Herstellerangaben und den Ergebnissen der

Studien vor.

Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die Antikörper-Tests in der Lage sind, zu einem späteren

Zeitpunkt nach Symptombeginn eine vorhergegangene SARS-COV-2- Infektion zu bestätigen. Mit

welcher Sicherheit die Aussagen getroffen werden kann, ist unter anderem auf Grund der

Heterogenität der Studienergebnisse sowie der bestehenden Unsicherheit zur Prävalenz der SARS-

CoV-2 Infektionen allerdings offen. Zu berücksichtigen ist die Problematik insbesondere der falsch-

positiven Testergebnisse bei niedriger Vortestwahrscheinlichkeit. Je niedriger die Prävalenz ist, umso

mehr positiv getestete Personen erhalten ein falsch positivesTestresultat, d.h. es werden Antikörper

angezeigt, obwohl tatsächlich keine vorhanden sind. Darüber hinaus bleibt die Rolle der Antikörper-

Tests bei der Feststellung einer längerfristigen Immunität ungewiss.



9 Literaturverzeichnis

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https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Vorl_Testung_nCoV.html#doc13490982bodyText5

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https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/advice-on-the-use-of-point-of-care-immunodiagnostic-tests-for-covid-19

https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/advice-on-the-use-of-point-of-care-immunodiagnostic-tests-for-covid-19



Anhang 1 : für die Analyse ausgeschlossene, im Volltext gesichtete Literatur

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Anhang 2: Recherchestrategien

Tabelle 7: Recherchestrategie PubMed vom 4.06.2020

Search Query Results

1 sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnose[Title/Abstract] OR diagnosed[Title/Abstract] OR diagnoses[Title/Abstract] OR diagnosing[Title/Abstract] OR diagnosis[Title/Abstract] OR diagnostic[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic* [MeSH:noexp] OR diagnosis, differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]

5,401,225

2 2019-nCoV[Title/Abstract] OR SARS-CoV-2[Title/Abstract] OR COVID-19[Title/Abstract] OR Coronav*[Title/Abstract] OR Corona[Title/Abstract] OR HCOV[Title/Abstract] OR SARS[Title/Abstract]

42,241

3 ((#1 AND #2) AND ("english"[Language] OR "german"[Language])) AND (("2019/10/01"[Date - Publication] : "2020/06/04"[Date - Publication]))

2,671

4 ((elisa[tiab]) OR (antibody[tiab] OR antibodies[tiab])) OR (IgA[tiab] OR IgM[tiab] OR IgG[tiab] OR immunoglobulin a[tiab] OR immunoglobulin m[tiab] OR immunoglobulin g[tiab])

1,045,580

5 #3 AND #4 165

Tabelle 8: Recherchestrategie PubMed vom 17.07.2020

Search Query Results

1 sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnose[Title/Abstract] OR diagnosed[Title/Abstract] OR diagnoses[Title/Abstract] OR diagnosing[Title/Abstract] OR diagnosis[Title/Abstract] OR diagnostic[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic* [MeSH:noexp] OR diagnosis, differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]

5,439,217

2 2019-nCoV[Title/Abstract] OR SARS-CoV-2[Title/Abstract] OR COVID-19[Title/Abstract] OR Coronav*[Title/Abstract] OR Corona[Title/Abstract] OR HCOV[Title/Abstract] OR SARS[Title/Abstract]

57,266

3 ((#1 AND #2) AND ("english"[Language] OR "german"[Language])) AND (("2020/06/01"[Date - Publication] : "2020/07/17"[Date - Publication]))

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4 ((elisa[tiab]) OR (antibody[tiab] OR antibodies[tiab])) OR (IgA[tiab] OR IgM[tiab] OR IgG[tiab] OR immunoglobulin a[tiab] OR immunoglobulin m[tiab] OR immunoglobulin g[tiab])

1,051,106

5 #3 AND #4 238

Antikörper-Tests zur Feststellung einer ... - IGeL Monitor... 7 von 54 1 Problemstellung Der...

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