„Russisch Roulette“ auf Rezept? Vom verantwortungsvollen ... · „Russisch Roulette“ auf...

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte | Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit

Prof. Dr. Karl Broich

„Russisch Roulette“ auf Rezept? Vom verantwortungsvollen Umgang mit Arzneimittelnebenwirkungen


• Aktuelle und neue Zulassungswege / early Access

• Rolle der Pharmakovigilanz

• Forschung am BfArM zu Pharmakovigilanzthemen

Gliederung

2


Das BfArM prüft anhand der Zulassungsunterlagen und gemäß dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, ob das zur Zulassung beantragte Arzneimittel

• die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit besitzt,

• die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene pharmazeutische Qualität aufweist,

• in seiner Anwendung gemäß den Maßgaben der erteilten Zulassung unbedenklich ist, und

• der Nutzen dieser Anwendung die mit ihr verbundenen Risiken überwiegt (positives Nutzen-Risiko-verhältnis).

Aufgaben der Zulassung laut AMG

3

EU- weite

Harmonisierung


• Art der Behandlung

• kurativ, präventiv oder symptomatisch

• Klinische Bedeutung

• Häufigkeit und Schwere der zu behandelnden Erkrankung

• Nutzen für besondere Patientengruppen

• Erwartete Anzahl der Patienten

• Vergleich mit therapeutischen Alternativen

Aspekte der Nutzenbewertung bei Zulassung und auch danach


Warum Pharmakovigilanz?

5

Kenntnisse zur Sicherheit

relativ gering, insbesondere

zu seltenen UAW

• kontrollierte klin. Prüfung

• eng definierte

Patientengruppe,

• eher kleine Fallzahlen

Pharmakovigilanz

vor Zulassung nach Zulassung

und Markteinführung

• breite Anwendung in der

Allgemeinbevölkerung

• keine eng umschriebene

Patientengruppe

• höhere Fallzahl


Pharmakovigilanz

6


Gegenläufige Tendenzen

arzneimitteltherapeutische Möglichkeiten unzureichend

kurzer Zeitraum: Erkenntnisstand u. U.

nicht ausreichend

umfangreichere Studien und Prüfung:

verzögerter Marktzugang

Patienten: möglichst früher Zugang zu neuen Arzneimitteln

Medien/Öffentlichkeit:

größtmögliche Arzneimittelsicherheit

Überangebot vergleichbarer Arzneimittel

Leistungsträger:

HTA und vergleichende Bewertungen

Industrie:

innovationsfördernde

Rahmenbedingungen

Zeitverlauf bis zur Zulassung/Vermarktung


8

From RCT to toolkit for evidence generation

Current scenario:

Post-licensing treatment

experience of many patients does

not contribute to evidence

generation

Adaptive Licensing:

After initial license, patient

experience is captured to

contribute to real-world

information


Von der „breiten“ zur „engen“ Indikation

9

Final target indication in blue, patient group with highest need in red. Both strategies are acceptable from a regulatory point of view

Blockbuster strategy

Real-world monitoring; RCTs

Adaptive pathway

’Differentiation’; variation of license

Slide modified from Tomas Salmonson

?

Real-world monitoring

Welche Studien können behördlich zu welchem

Zeitpunkt angeordnet werden?

• Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS)

• Wirksamkeitsprüfungen (PAES)

bei Zulassung

• Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS)

• Wirksamkeitsprüfungen (PAES)

nach Zulassung


PRAC: Beratungsgremium


Weitere Informationsquellen zu Nutzen und Risiken • Datenbanken zu Nebenwirkungen

• national und EudraVigilance

• Signaldetektion

• Periodic Safety Update Reports (PSUR)

• Post-Authorisation Safety Studies (PASS)

• Aktive Überwachungsprogramme

• Daten aus der wissenschaftlichen Literatur


• …. umfasst auch solche bei

• Off-label-Anwendung

• Fehlgebrauch

• Medikationsfehlern, d.h. unabsichtliche Fehlanwendung, z.B.

• Nicht-Beachtung von Kontraindikationen

• Dosierungsfehlern

• Verwechslungen

• Missbrauch im Sinne von absichtlicher Überdosierung

• Seltene Nebenwirkungen, die aufgrund geringer Fallzahl bei klinischen Prüfungen nicht entdeckt werden können Spontanerfassung

Spektrum berichteter Nebenwirkungen nach der Zulassung ….

20.05.2015 14

Nationale und internationale Informationswege Spontanmeldesystem

pharmazeutische Unternehmer, Sponsoren

Arzneimittelkommissionen der Heilberufe

Arzt, Apotheker, Patient, Anwälte, Landesbehörden, BMG

WHO EMA Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

§63c AMG, §13 GCP-VO Stufenplan

IFG

§62 Abs. 3 AMG

Vertrag

BerufsO. f. Ärzte, Apotheker


• keine systematische Datenerfassung

• Freiwilligkeit

• Ausmaß des „underreportings“ oder „overreportings“ unklar

• Zähler und Nenner unbekannt

• d.h. Exposition unbekannt, Anzahl der Fälle unklar

• daher keine quantitativen oder vergleichenden Häufigkeitsabschätzungen durchführbar

• Ergänzung des Kenntnisstandes durch Studien notwendig

• z.B. Sicherheitsstudien nach der Zulassung (sogenannte Post-authorisation safety studies) zur quantitativen Abschätzung des anwendungsbezogenen Risikos

• kontrollierte klinische Prüfungen

• epidemiologische Studien wie Fall-Kontroll- und Kohortenstudien

• Register

Spontanmeldesystem: Limitierungen

20.05.2015 15


Nebenwirkungsmeldungen in Deutschland 2014 27050 Berichte/55565 Eingänge

16

85,270%

5,467%

3,763%

0,179% 1,629%

2,633%

0,591%

14,730%

Pharm. Unternehmer Ak der deutschen ÄrzteschaftAMK Ak der deutschen ZahnärzteIntensiv. Monitoring HeilberufeAndere Ak: Arzneimittelkommission

Meldequellen:


Nebenwirkungen (ATC code basiert) in unserem

Spontanmeldesystem

Nebenwirkungen (%) von Antidepressiva

Metaanalysis from 36 trials

in acute MDD (Gartlehner et al. 2009)

Webbased Monitoring for 6 months (Härmark et al. 2013)


• Bekanntheit des Wirkstoffes/ der Wirkstoffklasse

• Höhere Aufmerksamkeit bei neuen Wirkstoffen

• Mediale Aufmerksamkeit

• Wissenschaftliche Literatur

• Digitale Medien

• (Fach-)Öffentlichkeit

• Schwere und Bedeutung der Nebenwirkung

• Verordnungszahlen

Viele Meldungen = schlechtes Arzneimittel? Einflussgrößen des Meldeverhaltens


Behandlung

Xarelto

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin

Ereignisrate


Hazard

Ratio

(95 %

KI)

p-Wert Ereignis

Schlaganfall und

systemische Embolie

ohne Beteiligung des ZNS

269 (2,12)

306 (2,42)

0,88 (0,74 – 1,03)

0,117

Schlaganfall, systemische

Embolie ohne Beteiligung

des ZNS und vaskulärer

Tod

572 (4,51)

609 (4,81)

0,94 (0,84 – 1,05)

0,265

Schlaganfall, systemische

Embolie ohne Beteiligung

des ZNS, vaskulärer Tod

und Myokardinfarkt

659 (5,24)

709 (5,65)

0,93 (0,83 – 1,03)

0,158

Schlaganfall

253 (1,99)

281 (2,22)

0,90 (0,76 – 1,07)

0,221

systemische Embolie

ohne Beteiligung des ZNS

20 (0,16)

27 (0,21)

0,74 (0,42 – 1,32)

0,308

Myokardinfarkt

130 (1,02)

142 (1,11)

0,91 (0,72 – 1,16)

0,464

Ergebnisse zur Wirksamkeit Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern


Behandlung

Xarelto

Ereignisrate


Warfarin

Ereignisrate


Hazard Ratio

(95 % KI)

p-Wert

Ereignis

Schwere Blutungen

395 (3,60)

386 (3,45)

1,04 (0,90 - 1,20)

0,576

Tod durch Blutungen*

27 (0,24)

55 (0,48)

0,50 (0,31 - 0,79)

0,003

Kritische

Organblutung*

91 (0,82)

133 (1,18)

0,69 (0,53 - 0,91)

0,007

Intrakranielle Blutung*

55 (0,49)

84 (0,74)

0,67 (0,47 - 0,93)

0,019

Hämoglobin-Abfall*

305 (2,77)

254 (2,26)

1,22 (1,03 - 1,44)

0,019

Transfusion von 2 oder

mehr Einheiten

Erythrozytenkonzentrat

oder Vollblut*

183 (1,65)

149 (1,32)

1,25 (1,01 - 1,55)

0,044

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

1.185 (11,80)

1.151 (11,37)

1,04 (0,96 - 1,13)

0,345

Gesamtmortalität

208 (1,87)

250 (2,21)

0,85 (0,70 - 1,02)

0,073

Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern


Quelle: Nebenwirkungsdatenbank des BfArM, Stand: 2.4.2015

Anzahl der Verdachtsfälle* mit Blutungen und tödlichem Verlauf (Deutschland) *Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht eindeutig belegt

22

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2011 2012 2013 2014

Rivaroxaban(AM Xarelto)

Dabigatran(AM Pradaxa)

Apixaban(AM Eliquis)

N


Verordnungszahlen: NOAK

24

Datenquelle: Arzneiverordnungsreport 2012, 2013, 2014, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2011 2012 2013

Rivaroxaban(AM Xarelto)

Dabigatran-etexilatmesilat(AM Pradaxa )

Apixaban(AM Eliquis, ab 2013)

Mio. DDD


NOAK-Register Dresden

25


• Kennzeichnung („schwarzes Dreieck“)

• Textanpassung von Fach- und Gebrauchsinformation

• Durchführung von Studien

• Verschreibungspflicht

• Erarbeitung von Schulungsmaterial

• Anwendungsbeschränkungen

• Kontrollierte Abgabesysteme

• Marktrücknahme

Maßnahmenkatalog zur Risikominimierung als Auflage für den Zulassungsinhaber


27

Bewertung durch den Wissenschaftsrat 2014:

• „Die aktuelle Einrichtung des Forschungsbereichs und die Besetzung der Forschungsdirektion im Jahr 2012 wird durch den WR ausdrücklich begrüßt.“

• Fundierung der regulatorischen und beratenden Tätigkeiten durch qualitativ hochwertige eigene Forschung

• Spitzenstellung weiter festigen, zukünftig sicherstellen und ausbauen

Forschung am BfArM


28

Forschungsschwerpunkte

Pharmakogenetik, Individualisierte Medizin

Pharmakoepidemiologie

Klinische Implantatsicherheit

Sicherheit und Wirksamkeit bzw. Leistungsfähigkeit von

Arzneimitteln und Medizinprodukten


29

Struktur der Forschung am BfArM

Pharmakogenetik Individualisierte Medizin

Pharmako-epidemiologie

Implantatsicherheit

Uni Bonn Zentrum für translationale Medizin Graduierten-schule

Arzneimittelzulassung

Pharmakovigilanz

Medizinprodukte

Legaler BTM-Verkehr

Aufgabenbegleitende Forschung

Forschungs-abteilung - Nachwuchs

-förderung

- Seminare, Weiter-bildung

- Integration ins Haus

DZIF

DZNE

Forschungs-schwerpunkte Regulation

Interner Forschungsrat

Wissenschaftlicher Beirat


Risikokommunikation der BOB


• BfArM ist „proaktiver“ Partner national und europäisch

• Zulassung und Vigilanz zunehmend verzahnt über den

Lifecycle

• Zentralisierung und Harmonisierung der Pharmakovigilanz in der

EU

• „early access“-Programme auf limitierter Datenbasis

zunehmend in Entwicklung

• Forschungsaktivitäten zur Pharmakovigilanz werden

ausgebaut

• Aktiverer Dialog mit Verbesserung der Transparenz und

Kommunikation

• „BfArM im Dialog“

• Bulletin zur Arzneimittelsicherheit

Zusammenfassung

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

BfArM:

Wissenschaftliche und regulatorische Kompetenz

„Russisch Roulette“ auf Rezept? Vom verantwortungsvollen ... · „Russisch Roulette“ auf...

Documents

Transcript of „Russisch Roulette“ auf Rezept? Vom verantwortungsvollen ... · „Russisch Roulette“ auf...