ArzneimittelPROFIL Fluvi_2014

Fluticasonfuroat/Vilanterol Mai 2014

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Fluticasonfuroat/Vilanterol, Innere Medizin, Mai 2014

Ziel der PublikationDie Publikationsreihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfgbare wissen-schaftliche Evidenz zu einer Substanz fr Anwender im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv, bersichtlich und leicht verstndlich dargestellt. Der wissenschaftliche Charakter der Publikationsreihe wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewhrleistet, das bei der Auswahl der Substan-zen, der Autoren und der Reviewer beratende Funktion hat. Die Beitrge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Potenzielle Interessenkonflik-te werden offen gelegt. Die Objektivitt und Korrektheit der Beitrge wird durch unabhngige Reviewer gewhrleistet. Die Meinung der AutorInnen bzw. der Re-viewerInnen muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags ber-einstimmen. Grundlage fr die Erstellung des Inhalts ist die mglichst umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auf untersttzendes Datenmaterial der Hersteller zurckgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Subs tanz und deren klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings al-lein die Einschtzung der unabhngigen ExpertInnen. Groe kontrollierte Studi-en werden bevorzugt behandelt. Abstracts und andere Berichte von Kongressen werden mit dem Hinweis angefhrt, dass es sich um erste Daten handelt, deren Ergebnisse noch besttigt werden mssen. Es wird angestrebt, die Auflage bei Vor-liegen neuer Daten zu aktualisieren.

Autoren dieser Ausgabe:Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian M. Khler (Prklinik); Schwerpunkt Pneumologie,

Univ.-Klinik fr Innere Medizin 6, Department fr Innere Medizin, Medizini-sche Universitt Innsbruck

Dr. Milos Petrovic (Klinik), Abteilung fr Atmungs- und Lungenerkrankungen, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhgel, Wien

Das Review dieser Ausgabe erfolgte durch zwei unabhngige Reviewer.

Impressum: Verleger, Eigentmer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 1042475, Verlagsanschrift: Grnbergstrae 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschftsfhrung: Thomas Zembacher, Prokuristin: Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, [email protected], Redaktion: Dr. Karin Gruber, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@ medizin-medien.at, Art Director: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gem 25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1.500 Exemplare

Die Realisierung dieser Ausgabe ermglichte GlaxoSmithKline: erstellt 5/2014; AT/FFT/0036/14.

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ArzneimittelPROFIL Innere Medizin

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Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Wien

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Univ.-Prof. Dr. Heinz Weber, Wien

Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch, Wien

Univ.-Doz. Dr. Ren Wenzel, Zell am See

Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt, Wien

ISSN 2220-3907 (Print)ISSN 2220-3915 (Online)

ArzneimittelPROFIL Fluticasonfuroat/Vilanterol Mai 2014 3

Fluticasonfuroat/VilanterolChristian M. Khler und Milos Petrovic

AbstractFluticasonfuroat/Vilanterol ist ein Kombinationsprparat,

bestehend aus einem Kortikosteroid und einem selektiven Beta-2-Agonisten mit langer Wirkdauer (Long-Acting Beta-2 Agonist, LABA). Gegenber hnlichen Kombinationen hat Fluticason-furoat/Vilanterol eine lnger anhaltende Wirksamkeit, so dass eine einmal tgliche Anwendung ausreichend ist.

Die Kombination wurde in einem umfangreichen klini-schen Studienprogramm sowohl bei Asthma als auch bei chro-nischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) untersucht.

Bei Patienten mit persistierendem Asthma verbesserte zu-stzliches Vilanterol die Lungenfunktion gegenber Flutica-sonfuroat- bzw.-propionat allein. Das forcierte exspiratorische Einsekundenvolumen (FEV1) war gegenber Kortikoid-Mono-therapie erhht, Bedarfsmedikationen waren seltener erforder-lich, und schwere Asthmaexazerbationen waren verringert. Bei leichten Asthmatikern konnte eine bronchoprotektive Wirkung bei Allergenprovokation gezeigt werden. In einer direkten Ver-gleichsstudie erwies sich die einmal tgliche Anwendung von Fluticasonfuroat/Vilanterol als gleichwertig mit der zweimal tglichen Gabe von Fluticasonpropionat/Salmeterol.

Auch bei COPD wurden klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion und eine Reduktion der jhrlichen Rate von moderaten und schweren Exazerbationen demonstriert. In einer Vergleichsstudie mit Fluticasonfuroat/Vilanterol ver-sus Fluticasonpropionat/Salmeterol wurden keine si-gnifikanten Unterschiede bezglich des FEV1 ber 24 Stunden, des FEV1-Talwertes an Tag 85 und auch des vom Patienten mittels St.-Georges-Respiratory-Ques-tionnaire beurteilten respiratorischen Gesundheits-zustandes beobachtet. Damit wurde die quivalenz beider Therapien gezeigt.

Das Nebenwirkungsspektrum ist mit dem anderer derartiger Prparate vergleichbar.

Seit November 2013 steht ein patientenfreundli-ches Trockenpulver-Inhalatorsystem mit den Wirk-stoffen Fluticasonfuroat und Vilanterol zur Behand-lung von Asthma bzw. COPD zur Verfgung.

Eigenschaften von Fluticasonfuroat/Vilanterol

Dosierung Als Anfangsdosis bei Asthma werden fr Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 92/22g Fluticasonfuroat/Vilanterol empfohlen. Im Be-darfsfall kann die Dosis auf 184/22g erhht werden. Die empfohle-ne Dosis bei COPD bei Erwachsenen betrgt 92/22g.

Aufnahme und Verteilung

Fluticasonfuroat Vilanterol

Bioverfgbarkeit (absolut) 15,2% 27,3%

tmax 30-60min 10min

Verteilungsvolumen (i.v.) 661l 165l

Plasmaproteinbindung >99,6% 93,9%

t 24h16,0h (Asthma)21,3h (COPD)

Metabolisierung und EliminationDie Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in erster Linie durch CYP3A4. Fluticasonfuroat wird weitaus berwiegend mit den Faeces ausgeschieden, Vilanterol zu 30% mit den Faeces und zu 70% mit dem Harn.

Inhalt 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3. pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4. prklinische pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.1. Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.2. Chronisch obstruktive lungenerkrankung . . . . . . . 8 5.3. Studien zum inhalatorsystem Ellipta . . . . . . . . . . . 10 6. Vertrglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 9. Beurteilung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 10. Abkrzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 11. literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4 ArzneimittelPROFIL Fluticasonfuroat/Vilanterol Mai 2014

1. EinleitungAsthma gehrt zu den hufigsten chronischen Erkran-

kungen weltweit und weist eine stark steigende Prvalenz auf. Man geht davon aus, dass die Zunahme derzeit bei 50% je Dekade liegt, begleitet von anderen Erkrankungen aus dem allergischen Formenkreis. Wie die Global Initiative for Asth-ma (GINA) anfhrt, gehen jetzt schon enorm viele Lebensjah-re in Gesundheit und Wohlbefinden (disability-adjusted life years, DALYs) durch Asthma verloren. Wiewohl heute effekti-ve Therapien zur Verfgung stehen, ist die Erkrankung bei der Mehrheit der Betroffenen nicht ausreichend kontrolliert, was mit hufigeren Spitalsaufenthalten und Notfallbehandlungen einhergeht. In den europischen Lndern gilt dies fr 53,5% der Patienten (Stand 2010; Demoly et al. 2012). Wie Erhebun-gen zeigen, nehmen diese Patienten zum Teil gravierende Ein-schrnkungen ihrer Lebensqualitt in Kauf, um unter anderem Asthmatrigger zu vermeiden (Price et al. 2014). hnliches gilt fr die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic ob-structive pulmonary disease, COPD). Auch hier ist eine welt-weite Zunahme zu verzeichnen und darber hinaus ein An-stieg in der damit assoziierten Mortalitt.

Ein Ansatzpunkt, diese Problematiken zu entschrfen, liegt in der Weiter- und Neuentwicklung von Behandlungs-optionen, die den Bedrfnissen der Patienten entgegenkom-men.

2. WirkmechanismusFluticasonfuroat ist ein synthetisches, dreifach fluoriertes

Kortikosteroid (siehe Abb. 1). Als solches durchdringt es die Zellmembran und bindet im Zytoplasma an inaktive Gluko-kortikoidrezeptorproteine. Diese werden dadurch aktiviert und wandern in den Zellkern, wo sie das Beta-2-Rezeptor-Gen aktivieren (Collins et al. 1988; Adcock et al. 1996). Die Zahl der Beta-2-Rezeptoren in der Zellmembran steigt. Weiters wird die Expressionsrate zahlreicher in den Entzndungsprozess invol-vierter Proteine bzw. Botenstoffe beeinflusst.

Vilanteroltrifenatat ist ein selektiver Beta-2-Agonist mit langer Wirkdauer (Long-Acting Beta-2 Agonist, LABA; siehe Abb. 2). Der Wirkmechanismus ist zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulren Adenylatcyclase, die die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches 3,5-Adenosinmonophosphat (cAMP) katalysiert, zurckzu-fhren. Ein erhhter Spiegel von zyklischem AMP fhrt nicht nur zu einer Entspannung der glatten Muskulatur, sondern auch zu einer Reduktion der Freisetzung von Entzndungs-botenstoffen der allergischen Sofortreaktion, insbesondere aus Mastzellen.

Zwischen Kortikosteroiden und LABAs kommt es zu ad-ditiven und synergistischen molekularen Interaktionen, die sich auf mehreren Ebenen manifestieren (Collins et al. 1988; Adcock et al. 1996; Barnes 2002; Giembycz et al. 2008; Black et al. 2009; Tamm et al. 2012).

LABAs erhhen die Ansprechbarkeit der Glukokortikoid-rezeptoren (Priming) und untersttzen die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Zellkern (siehe Abb. 3). Anders gesagt: LABAs interagieren mit der Signalbertragung der Kor-tikosteroide und tragen damit zu einer Erhhung der Trans-kriptionsrate antiinflammatorischer Botenstoffe bei (Usmani et al. 2005; Lovn et al. 2007; Kaur et al. 2008). Darber hinaus frdern LABAs per se die Bildung antiinflammatorischer Bo-tenstoffe (Lovn et al. 2007). Kortikosteroide wiederum tragen dazu bei, dass die bei Langzeitbehandlung mit LABAs auftre-tende Hemmung der Rezeptor-Genexpression hintan gehalten wird (Mak et al. 1995).

Kortikosteroide und LABAs in Kombination hemmen die Proliferation glatter Muskelzellen in vitro strker als die jeweili-gen Einzelsubstanzen (Roth et al. 2002). Es kommt zur Aktivie-rung von Transkriptionsfaktoren wie CEBP und #945. Die nied-rige Expressionsrate von CEBP und #945 in glatten Muskelzel-len der Atemwege ist ein Merkmal asthmatischer Erkrankungen (Borger et al. 2009). In gesunden Zellen wurde eine daraus re-sultierende erhhte Expressionsrate des Kinaseinhibitors p21, der den Zellzyklus unterbricht, festgestellt. Allerdings drften bronchiale glatte Muskelzellen von Asthmatikern Unterschiede in der Signalbertragung aufweisen (Roth et al. 2012a; b).

Die Umbauprozesse im Zug der Atemwegsobstruktion umfassen unter anderem die Verdickung der Basalmembran durch subepitheliale Fibrose. Diese wird unter anderem von profibrotischen Zytokinen (Interleukin (IL-)11 und 17), dem Transforming Growth Factor- (TGF-) sowie #946 gesteuert, die in den Atemwegen von Asthmatikern erhht sind. Korti-kosteroide allein knnen den TGF-- sowie #946-Spiegel nicht senken und damit auch die Ablagerung von Kollagen I und III nicht bremsen (Chakir et al. 2003). LABAs aber knnen die Ab-lagerung von Kollagen I, III und IV hemmen (Roth et al. 2012b).

3. PharmakokinetikDie Daten zur Pharmakokinetik wurden der Fachinforma-

tion (2013) entnommen (siehe Tab. 1).

Chemische Struktur von Vilanteroltrifenatat Abb. 2

Quelle: Battram et al. 2006

Ph3CCO2H

HN O

O

OH

HO

HO

CI

CI

Chemische Struktur von Fluticasonfuroat Abb. 1

Quelle: Valotis & Hgger 2007

F

F

F

O

O

OO

O

S

HO


Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol Tab. 1

Fluticasonfuroat Vilanterol

Resorption

Die Bioverfgbarkeit von Fluticasonfuroat betrug im Durchschnitt 15,2%, wobei die systemische Exposition vor allem auf die Resorption des in der Lunge freigesetzten Anteils des Arzneimittels bedingt ist. Die orale Bioverfgbarkeit betrgt le-diglich 1,26%. Die AUC ist bei Patienten mit COPD um 46% geringer als bei Gesunden.

Die Bioverfgbarkeit von Vilanterol betrug im Durch-schnitt 27,3%, wobei die systemische Exposition vor allem auf die Resorption des in der Lunge freigesetzten Anteils des Arzneimittels bedingt ist. Die orale Bioverfgbarkeit liegt bei >2%. Die AUC ist bei Patienten mit COPD um 24% grer als bei Gesunden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Fluticasonfuroat nach i.v. Gabe betrgt im Steady-State 661l. Die Assoziation mit Erythrozyten ist gering, die Plas-maproteinbindung mit >99,6% hoch.

Das Verteilungsvolumen von Vilanterol nach i.v. Gabe be-trgt im Steady-State 165l. Die Assoziation mit Erythrozy-ten ist gering, die Plasmaproteinbindung mit 93,9% hoch.

Wiewohl beide Substanzen Substrate von G-Glycoprotein (P-gp) sind, wird es aufgrund ihrer guten Resorbier-barkeit fr unwahrscheinlich gehalten, dass P-gp-Inhibitoren die Exposition verndern.

Metabolismus

Die Metabolisierung erfolgt in erster Linie durch CYP3A4.

Fluticasonfuroat wird hauptschlich durch Hy-drolyse der S-Fluormethyl-Carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit deutlich reduzierter Kortiko-steroidaktivitt abgebaut.

Vilanterol wird hauptschlich durch O-Dealkylierung zu ei-ner Reihe von Metaboliten mit deutlich reduzierter 1- und 2-Agonistenaktivitt abgebaut.

Elimination

101 bzw. 90% einer oralen bzw. intravensen Verabreichung werden ber die Faeces ausge-schieden. Der ber den Harn ausgeschiedene Anteil liegt bei 1 bzw. 2%.

Nach oraler Verabreichung finden sich 70% der Dosis im Harn und 30% in den Faeces.

Spezielle Patientengruppen

ltere Patienten

Bei Asthma-Patienten wurde in Phase-III-Studien kein Einfluss des Alters festgestellt.

Das Alter von COPD-Patienten zeigte keinen Ein-fluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfu-roat.

Die Kinetik von Vilanterol wies bei COPD-Patienten alters-abhngige Unterschiede auf. Zwischen 41 und 84 Jahren kam es zu einem Anstieg der AUC(0-24) um 37%. Bei einem hheren Alter als 84 Jahre und einem geringen Krperge-wicht (35kg) ist die AUC voraussichtlich um 35% hher als der Erwartungswert fr die Population (60 Jahre, COPD, 70kg). Cmax bleibt unverndert. Da diese Unterschiede wahrscheinlich keine klinische Relevanz besitzen, wird auf eine Dosisanpassung verzichtet.

Kinder und Jugendli-che bis 12 Jahren

Fr Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Geschlecht, Gewicht und BMI

Populationspharmakokinetische Analysen bei Asthma- und COPD-Patienten ergaben keinen Hinweis auf ei-nen Einfluss von Geschlecht, Krpergewicht und BMI auf die Pharmakokinetik sowohl von Fluticasonfuroat als auch Vilanterol.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitt bei Expositionen gezeigt, die klinisch nicht re-levant sind. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen zur Anwendung bei Schwangeren sollte die Gabe von Fluti-casonfuroat/Vilanterol nur nach sorgfltiger Nutzen-Risiko-Abwgung in Betracht gezogen werden. Auch zum bertritt von Fluticasonfuroat und Vilanterol in die Muttermilch sind die verfgbaren Daten beschrnkt. Da aber andere Kortikosteroide und Beta-2-Agonisten in der Milch nachweisbar sind, kann ein Risiko fr das Kind nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leber-insuffizienz

Bei leichter, miger oder schwerer Einschrn-kung der Leberfunktion (Child-Pugh A, B oder C) kam es nach wiederholter Gabe von Fluticasonfu-roat/Vilanterol ber sieben Tage zu einem An-stieg der systemischen Exposition von Flutica-sonfuroat bis zum Dreifachen der AUC(0-24). Bei miger Leberinsuffizienz war dies mit einer Ab-nahme des Serumcortisolspiegels um durch-schnittlich 34%, verglichen mit gesunden Proban-den, verbunden (184/22g Fluticasonfuroat/Vi-lanterol). Die dosisnormalisierte systemische Ex-position von Fluticasonfuroat war bei miger und schwerer Leberinsuffizienz vergleichbar.

Bei Einschrnkung der Leberfunktion (Child-Pugh A, B oder C) kam es nach wiederholter Gabe von Fluticasonfu-roat/Vilanterol ber sieben Tage zu keinem Anstieg der systemischen Exposition von Vilanterol. Bei leichter und miger Leberinsuffizienz wurden 22, bei schwerer 12,5g Vilanterol eingesetzt. Es wurden keine klinisch re-levanten Auswirkungen auf systemische beta-adrenerge Wirkungen (Herzfrequenz oder Serumkalium) festgestellt.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auch bei einer Krea-tinin-Clearance


InteraktionenAufgrund der niedrigen Plasmakonzentrationen von Flu-

ticasonfuroat/Vilanterol sind klinisch bedeutsame Arzneimit-telwechselwirkungen unwahrscheinlich. Dennoch sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ke-toconazol oder Ritonavir vermieden werden, da die Mglichkeit einer erhhten systemischen Exposition der beiden Wirkstoffe besteht. Obgleich Vilanterol ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist, gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Effekt von P-gp-Inhibitoren auf die Pharmakologie des Wirkstoffs. Analoge Studien zur Pharmakologie von Fluticason wurden nicht durchgefhrt.

Jedenfalls sollte Fluticasonfuroat/Vilanterol nicht gleichzei-tig mit anderen Beta-2-Agonisten angewendet werden, da po-tenzielle Nebenwirkungen dadurch verstrkt werden knnen. Beta-2-Blocker wiederum knnen die Wirkung der Agonisten abschwchen oder aufheben. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Beta-2-Blockern nach Mglichkeit vermieden werden.

4. PharmakodynamikKortikosteroide besitzen ein breites Spektrum von Wirkun-

gen auf verschiedene Zelltypen und beeinflussen zahlreiche Botenstoffe wie an Entzndungsvorgngen beteiligte Zytokine und Chemokine. Fluticasonfuroat ist das inhalative Kortikoste-roid (ICS) mit der bisher grten Affinitt zu Glukokortikoidre-zeptoren und lngsten Retentionszeit in den Atemwegen (Salter et al. 2007, Valotis & Hgger 2007, Biggadike et al. 2008, Rossios et al. 2011), woraus eine starke und 24 Stunden anhaltende an-tiphlogistische Wirkung resultiert.

Beta-2-Agonisten bewirken u.a. eine Relaxation der glatten Muskulatur wie der Bronchialmuskulatur, wo Beta-2-Rezep-toren in groer Zahl vorhanden sind (Cazolla et al. 2013). Vi-lanterol ist ein neuer, hochselektiver Beta-2-Agonist mit langer Wirkdauer (LABA), dessen bronchodilatatorische Wirkung sehr rasch eintritt und mindestens 24 Stunden anhlt (Battram et al. 2006; Barrett et al. 2010, Slack et al. 2013, Ltvall et al. 2012).

Bei gemeinsamer Verabreichung von Kortikosteroiden und LABAs kommt es zu synergistischen Effekten, wobei die Verstrkung der antiphlogistischen Wirkung eine zentrale Rolle spielt. Dies wurde in vitro und in vivo in einer Reihe von Entzndungszellen nachgewiesen, die fr die Pathophy-siologie sowohl von Asthma als auch von COPD relevant sind (Adcock et al. 1996, Loven et al. 2007, Haque et al. 2013). Bei einer Kombinationstherapie ist die erforderliche Kortikostero-iddosis geringer (Barnes 2002, Giembycz et al. 2008, Tamm et al. 2012). In-vitro-Daten zeigen zum Beispiel, dass LABAs eine Dosisreduktion auf ein Zehntel erlauben (Kaur et al. 2008). berdies knnen Kortikosteroide wie Fluticasonfuroat die Retention von LABAs in den Atemwegen erhhen (Horvath et al. 2007).

5. Wirksamkeit

5.1. AsthmaDie Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol bei er-

wachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma wurde in mehreren Studien, darunter drei randomisier-te, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837), bei ber 3.200 Patienten untersucht.

5.1.1. Vergleich FF/VI vs. FF oder FP (Studie HZA106829)

Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI), Fluticasonfuroat (FF) und Fluticasonpropionat (FP) wurden von OByrne et al. (2014) verglichen. Die randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-studie wurde an 63 Zentren in sechs Lndern durchgefhrt. Die insgesamt 588 Teilnehmer wurden in drei Gruppen (FF/VI 184/22g, FF 184g, FP 500g) im Verhltnis 1:1:1 randomisiert, die Studiendauer betrug 24 Wochen. FF/VI und FF wurden ein-mal tglich (QD) angewendet, FP zweimal tglich (BID). Ein-geschlossen waren Asthmatiker lter als zwlf Jahre, die min-destens zwlf Wochen ein inhalatives Kortikosteroid mit oder ohne LABA angewendet hatten.

Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Vilanterol Tab. 2

Studie(Referenz)

HZA106829(OByrne et al. 2014)

HZA106827(Bleecker et al. 2012)

Dosis (g)FF/VI 184/22 QD

versusFF 184 QD

FF/VI 184/22 QDversus

FP 500 BID


FF 92 QD


Plazebo QD

nderung FEV1-Talwert gegenber dem Ausgangswert (LOCF)

Behandlungsunterschied (ml) 193 210 36 172

95% KI 108; 277 127; 294 -48; 120 87; 258

p-Wert


Primrer Endpunkt war die nderung des FEV1-Talwerts (FEV1, forciertes exspiratorisches Einsekundenvolumen) vor Bronchodilatator-Gabe und Medikation am Ende der Behand-lungsphase gegenber dem Ausgangswert bei Fortschreiben des zuletzt beobachteten Wertes (Last Observation Carried For-ward, LOCF). Ein weiterer koprimrer Endpunkt war das ge-wichtete mittlere serielle FEV1 ber 0 bis 24 Stunden nach Me-dikation, das bei einer Untergruppe von Patienten am Ende der Behandlungsphase berechnet wurde. Ein sekundrer Endpunkt mit ausreichender Teststrke war die prozentuale nderung der 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation whrend der Be-handlung gegenber dem Ausgangswert. Mit FF/VI konnte ge-genber FF und FP ein signifikanter Behandlungsunterschied bei den koprimren Endpunkten erreicht werden (siehe Tab. 2). Der sekundre Endpunkt, eine signifikante nderung der 24-Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation, wurde nur in der Gruppe FF/VI vs. FF mit einem Behandlungsunterschied von 11,7% erreicht (p


behandelt wurde. Primrer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten schweren Asthmaexazerbation. Diese war definiert als Ver-schlechterung des Asthmas, die eine mindestens drei Tage lan-ge Therapie mit systemischen Kortikosteroiden, eine stationre Behandlung oder einen asthmabedingten Besuch der Notfall-ambulanz, bei dem systemische Kortikosteroide verschrieben wurden, erforderte. Das Risiko, eine schwere Asthmaexazerba-tion zu erleiden, konnte durch FF/VI im Vergleich zu FF allein um 20% reduziert werden (Hazard Ratio 0,795, p=0,036, 95%-KI 0,642; 0,985).

Die Rate schwerer Asthmaexazerbationen pro Jahr betrug in der FF-Gruppe 0,19, was einem Ereignis in etwa fnf Jahren entspricht. In der FF/VI-Gruppe lag diese Rate bei 0,14 und damit bei einem Ereignis in etwa 7,5 Jahren. Das entspricht einer Reduktion der Rate schwerer Asthmaexazerbationen bei den mit Fluticasonfuroat/Vilanterol behandelten Patien-ten um 25% im Vergleich zu Fluticasonfuroat-Monotherapie (p=0,014; siehe Abb. 5).

Als sekundrer Endpunkt wurde die adjustierte mittlere nderung des FEV1-Talwerts gegenber dem Ausgangswert untersucht. Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol blieb whrend einer einjhrigen Behandlungszeit bestehen, ohne dass eine Abnah-me der Wirksamkeit erkennbar war. FF/VI fhrte in den Wochen 12, 36 und 52 sowie am Endpunkt im Vergleich zu FF durch-

gngig zu Verbesserungen des FEV1-Tal-werts von 83ml bis 95ml (p


wurde FF/VI auf seine Wirksamkeit bei COPD untersucht. In diesen Studien wurden Lungenfunktion, Dyspnoe sowie m-ige und schwere Exazerbationen bestimmt. In der Studie von Agusti et al. (2014) erwies sich FF/VI (92/22g, 1x/d) auch als gleichwertig mit FP/Salmeterol (500/50g, 2x/d).

5.2.1. Studien HZC112206, HZC112207 und HZC110946Fluticasonfuroat und Vilanterol wurden als Mono- und als

Kombinationstherapie in zwei sechsmonatigen multizentri-schen, randomisierten, doppelblinden und plazebokontrol-lierten Studien bei insgesamt 3.254 COPD-Patienten verglichen (HZC112206, Kerwin et al. 2013 und HZC112207, Martinez et al. 2013). Alle Prfprparate wurden einmal tglich angewendet. Eine zusammenfassenden Analyse zeigte fr FF/VI 92/22g klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion. Am Tag 169 war der adjustierte mittlere FEV1-Talwert bei FF/VI 92/22g und Vilanterol gegenber Plazebo um 129ml (95% KI: 91; 167ml, p


Vilanterol als Monoprparat (22g) wurde in zwei identisch an-gelegten Studien untersucht (Dransfield et al. 2013). Die Dauer der randomisierten, doppelblinden Studien mit Parallelgrup-pen betrug zwlf Monate mit einer Run-in-Phase von vier Wo-chen. Die Prfprparate wurden einmal tglich angewendet. Insgesamt nahmen an den beiden Studien, die in 350 Zentren in 30 Lndern durchgefhrt wurde, 3.261 COPD-Patienten teil. Das mittlere FEV1 vor Bronchodilatator-Gabe betrug 46,1 bzw. 45,7% des Normwerts.

Primrer Endpunkt war die jhrliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen, definiert als Verschlechterung der Symptome, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder eine stationre Krankenhausein-weisung erforderte. Die gepoolte Analyse der beiden Studien hat gezeigt, dass eine Behandlung mit FF/VI 92/22g mit einer niedrigeren jhrlichen Rate moderater/schwerer COPD-Exa-zerbationen einhergeht als eine Monotherapie mit Vilanterol 22g (siehe Tab. 3). Der adjustierte mittlere FEV1-Talwert wurde durch FF/VI 92/22g im Vergleich zu Vilanterol 22g um 42ml verbessert (95% KI: 19; 64 ml, p


Nebenwirkungen von Fluticasonfuroat/Vilanterol Tab. 5

Systemorganklasse Nebenwirkung(en) Hufigkeit

Infektionen und parasitre ErkrankungenPneumonie; Infektion der oberen Atemwege; Bronchitis; InfluenzaCandidiasis im Mund o. Rachenraum

hufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen sehr hufig

Herzerkrankungen Extrasystolen gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nasopharyngitis sehr hufig

Schmerzen im Oropharynx; Sinusitis; Pharyngitis; Rhinitis; Husten; Dysphonie

hufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen hufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno-chenerkrankungen

Arthralgie; RckenschmerzenFrakturen

hufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Fieber hufig

Quelle: Fachinformation 2014

Die hufigsten in den klinischen Studien berichteten Ne-benwirkungen waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis. Das Sicherheitsprofil bei Asthma- und COPD-Patienten ist hn-lich, ausgenommen ein hufigeres Auftreten von Pneumonien und Frakturen bei Patienten mit COPD (siehe Tab. 5).

In der gepoolten Analyse von COPD-Patienten (n=3.255) war die Inzidenz an Pneumonien in den FF/VI-Gruppen rund verdoppelt gegenber der Vilanterol-Gruppe. Die Anzahl an Pneumonien pro 1.000 Patientenjahre betrug in den Dosis-gruppen 184/22 bzw. 92/22g 97,9 bzw. 85,7 versus 42,3 in der Vilanterol-Gruppe. Fr schwere Pneumonien war die korre-spondierende Anzahl an Ereignissen pro 1.000 Patientenjahre entsprechend 33,6, 35,5 und 7,6, whrend fr schwerwiegen-de Pneumonien die korrespondierende Fallzahl pro 1.000 Pa-tientenjahre 35,1, 42,9 und 12,1 angegeben wird (Fachinfor-mation 2014).

Mit


Die Autoren

Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian M. KhlerSchwerpunkt PneumologieUniv.-Klinik fr Innere Medizin 6Department fr Innere MedizinMedizinische Universitt InnsbruckAnichstrae 35, 6020 InnsbruckE-Mail: [email protected]

Dr. Milos PetrovicAbteilung fr Atmungs- und LungenerkrankungenKrankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum RosenhgelWolkersbergenstrae 1, 1130 WienE-Mail: [email protected]

Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten hnlich erachtet. Die Daten aus den COPD-Studien haben hinreichend nachgewiesen, dass Fluticasonfuroat/Vilanterol (92/22g) eine klinisch relevante Wirkung auf die Senkung von COPD-Exazer-bationen hatte.

In Bezug auf das Sicherheitsprofil des Arzneimittels wurde festgestellt, dass die hufigsten Nebenwirkungen (unter ande-rem ein potenziell erhhtes Risiko einer Pneumonie), die im Zusammenhang mit Fluticasonfuroat/Vilanterol berichtet wur-den, jenen anderer COPD- und Asthma-Behandlungen hnlich waren.

Die Studiendaten von Fluticasonfuroat/Vilanterol sind so-mit vielversprechend. Ob die Studienlage die klinische Realitt widerspiegelt, werden zuknftige Anwendungsstudien nach-weisen mssen.


10. Abkrzungen

ATP AdenosintriphosphatcAMP zyklisches Adenosinmonophosphat COPD chronisch obstruktive LungenerkrankungCYP Cytochrome P450DALYs disability-adjusted life yearsFEV1 Forciertes exspiratorisches EinsekundenvolumenFF Fluticasonfuroat FF/VI Fluticasonfuroat/VilanterolFP FluticasonpropionatHR Hazard ratioIC Inhibitorische KonzentrationICS Inhalatives KortikosteroidLABA long-acting beta-2 agonistSAL Salmeterol


Kerwin EM, Scott-Wilson C, Sanford L, et al.: A randomised trial of flutica-sone furoate/vilanterol (50/25 mg; 100/25 mg) on lung function in COPD; Respir Med 2013; 107: 560-569

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Fachinformation Relvar Ellipta, Fluticasonfuroat/Vilanterol, Glaxo Group Limited, EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002673/WC500157633.pdf

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11. Literatur

Die Patientensicherheit steht fr GSK stets an oberster Stelle.

Jeder Verdacht auf eine unerwnschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt fr Sicherheit im Gesundheitswesen/Medizin-marktaufsicht in bereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem fr Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharma-kovigilanzabteilung fr die Erfassung dieser Informationen zur Verfgung. Sie erreichen uns telefonisch unter 01/970 75-0 oder schriftlich unter [email protected].

Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Relvar Ellipta

Kontraindikationen: berempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe. Warnhinweise: nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome oder akuter COPD-Exazerbation anwenden. Zunahme von Pneumonien. Nebenwirkungen: u.a. Pneumonien, Candidiasis, Frakturen. Fr eine voll-stndige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwir-kungen siehe die Fachinformation.

Fr eine vollstndige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe Fachinformation.

FACHKURZINFORMATIONRelvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation; Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosier-tes Pulver zur Inhalation Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: Jede einzelne Inhalation enthlt eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstck abgegebene Dosis) von 92 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einer abge-messenen Dosis von 100 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede abgegebene Dosis enthlt etwa 25 mg Lactose (als Monohydrat). Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation: Jede einzelne Inhalation enthlt eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstck abgegebene Dosis) von 184 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einer abge-messenen Dosis von 200 Mikrogramm Fluticasonfuroat und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede abgegebene Dosis enthlt etwa 25 mg Lactose (als Monohydrat). Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atem-wegserkrankungen, Sympathomimetika und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, ATC-Code: R03AK10. Anwendungsgebiete: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhala-tion: Asthma: Relvar Ellipta ist angezeigt fr die regelmige Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationsprparat (langwirksamer Beta2-Agonist und inhalatives Korti-kosteroid) angezeigt ist: Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind. COPD (chronisch obstruktive Lungener-krankung): Relvar Ellipta ist angezeigt fr die symptomatische Behandlung von Erwachsenen mit COPD mit einem FEV1< 70 % des Normwerts (nach Anwendung eines Bronchodilatators), die trotz regelmiger bronchodila-tatorischer Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen. Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inha-lation Asthma: Relvar Ellipta ist angezeigt fr die regelmige Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationsprparat (langwirksamer Beta2-Agonist und inhalatives Korti-kosteroid) angezeigt ist: Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind. Gegenanzeigen: berempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in der Fachinformation Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Vereinigtes Knigreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apo-thekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhala-tion: EU/1/13/886/001-003; Relvar Ellipta 184 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation EU/1/13/886/004-006. Dosierung und Art der Anwendung: 1x tglich eine Inhalation.

tDieses Arzneimittel unterliegt einer zustzlichen berwachung. Dies ermglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse ber die Si-cherheit. Angehrige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Ver-dachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Ne-benwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilitt, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der verffentlichten Fachinformation. Ausfhrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfgbar.

Die Autoren und Reviewer dieses ArzneimittelPROFILs wurden fr ihre Leistung von den Medizin Medien Austria entlohnt.

ArzneimittelproFil Fluticasonfuroat/Vilanterol, innere Medizin, Mai 2014

ArzneimittelPROFIL Fluvi_2014

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