Arzneiverordnung in der Praxis - akdae.de · Ärzte unabhängig und objektiv zu informie-ren. ......

Bevorstehende Änderungen des EU-Arzneimittelrechts: Nach wie vor vorteilhafter für die Industrie als für die Patienten Seite 2

Sartane zur Therapie der isolierten systolischen Hypertonie (ISH)bei älteren Patienten? Seite 2Schmerztherapie bei Kindern Seite 3Was ist der Stellenwert atypischer Neuroleptika für die Praxis? Seite 5Aktueller Stand der Therapie mit GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (ReoPro®, Aggrastat®, Integrilin®) Seite 6Peginterferon alfa-2a + Ribavirin bei Hepatitis C – ein Fortschritt, aber weiter eine therapeutische Herausforderung! Seite 8Homocystein-Reduktion durch Vitamine B6 , B12 und Folat und Restenoserate von Koronarstents – überraschende Resultate der FACIT-Studie Seite 9

Echinacea – ohne belegten Nutzen, aber nicht ohne Risiko Seite 11

Pimecrolimus (Elidel® Creme): ein neuer Calcineurin-Inhibitor zur Behandlung der atopischen Dermatitis Seite 11Therapie der peripheren Facialisparese Seite 12Frovatriptan (Allegro®), das siebte Triptan Seite 13

Herzrhythmusstörungen durch Neuroleptika Seite 14Rofecoxib (Vioxx®) nie in Dosen höher als 25 mg/Tag! Seite 14Cholestatische Hepatitis mit akutem Nierenversagen nach intramuskulärerVerabreichung des Anabolikums Stanozolol Seite 16Linezolid kann hämatologische Nebenwirkungen verursachen Seite 16Hirnödem durch Imatinib Seite 17Akute Pankreatitis nach Einnahme von Valproinsäure Seite 17Geschmacksstörung und Mundbrennen bei Eprosartan (Teveten®) Seite 18Tetanie unter der Behandlung mit Lansoprazol Seite 19

Medikamentöse Behandlung des Tinnitus wissenschaftlich nicht gesichert Seite 19Keine Verbesserung des Gedächtnisses durch Ginkgo bei Versuchspersonen ohne Demenz Seite 19

Acrylamid in Lebensmitteln Seite 20

Schleifendiuretika schädlich beim akuten Nierenversagen? Seite 21Noch einmal: Hormonersatztherapie ohne Nutzen, aber riskant bei bestehender KHK Seite 21Therapeutische Angiogenese: Ein neues Therapieprinzip für die Claudicatio intermittens? Seite 22

Hans Friebel Ehrenmitglied der AkdÄ Seite 23Ernst-von-Bergmann-Plakette für Knut-Olaf Haustein Seite 24

Therapie aktuell

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Arzneiverordnungin der Praxis

ImpressumHerausgeber:Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender)Prof. Dr. med. H. Berthold (Geschäftsführer)Wissenschaftlicher Beirat:Prof. Dr. med. U. Schwabe, Prof. Dr. med. R. Lasek, J. D. Tiaden, Arzt und Apotheker, M. Voss, Arzt, Vorstand und Geschäftsführer der Arzneimittelkommission der deutschen ÄrzteschaftChefredakteur:Prof. Dr. med. D. HöfflerRedaktion:K. LuzarAnschrift der Redaktion:Arzneimittelkommission der deutschen ÄrzteschaftPostfach 41 01 25, 50861 Köln, Telefon: 02 21 / 40 04-528 Telefax: 02 21 / 40 04-539www.akdae.dee-mail: [email protected] 0939-2017Realisation und Vertrieb:nexus GmbH, Krahkampweg 105, 40223 Düsseldorf,Telefon: 0211/9053586, Telefax: 0211/9053636Druck: Meinke GmbH, NeussAbonnement:Die Schutzgebühr des Jahresabonnements fürAVP einschl. Sonderhefte Therapieempfeh-lungen beträgt EUR 35,– (für Studenten/AiP:EUR 18,–; Nachweis erforderlich). Ihre Abo-An-forderung richten Sie bitte an die Arzneimittel-kommission.Wir möchten darauf hinweisen, dass die in „Arzneiver-ordnung in der Praxis“ erscheinenden Publikationenprinzipiell den Charakter von Autorenartikeln – wie injeder anderen Zeitschrift – haben. Die gemäß Arznei-mittel-Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzteund Krankenkassen zu veröffentlichenden Therapie-empfehlungen in ihrer aktuellen Fassung werden alssolche gekennzeichnet.© Alle Rechte vorbehalten. AkdÄ, Köln 2003

Herausgegeben von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Band 30 · Ausgabe 3 · August 2003

ARZNEIMITTELKOMMISSIONDER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

Arzneimittel – kritisch betrachtet

Aus der Praxis – Für die Praxis

… was uns sonst noch auffiel

In eigener Sache

Editorial

Zitate

Als Anfang des 20. Jahrhunderts die phar-mazeutische Industrie entstand und be-gann, für ihre Produkte zu werben, wurde1911 auf dem Kongress für Innere Medizinder Grundstein für die Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft gelegt. DieAufgabe der seinerzeit berufenen Kommis-sion sollte es sein, die Ärzteschaft durchÄrzte unabhängig und objektiv zu informie-ren. Dieses Ziel verfolgen wir bis zum heuti-gen Tag, u. a. mit diesem Heft.

2 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 3 · August 2003

Editorial

Bevorstehende Änderungen des EU-Arzneimittelrechts: Nach wie vor vorteilhafter für die Industrie als für die Patienten

Seit längerer Zeit weist die AkdÄ zusam-men mit anderen kritischen Stimmenimmer wieder auf die Risiken für Ärzteund Patienten hin, die sich aus den ge-planten Änderungen des europäischenArzneimittelrechtes ergeben können.Erfreulicherweise hat dies zu einerschärferen Wahrnehmung der Situationim Europäischen Parlament und einerFülle von Änderungsanträgen zum ur-sprünglichen Gesetzesentwurf der Eu-ropäischen Kommission geführt. Frei-lich sieht es nach den bisher vorliegen-den neueren Entwürfen der entspre-chenden Dokumente nicht so aus, als obdie Kommission gewillt sei, den Ände-rungswünschen der Parlamentarier

mehrheitlich zu entsprechen. Glückli-cherweise haben die europäischen Ge-sundheitsminister über die Entwürfenoch nicht entschieden. Weitere Lesun-gen werden im Herbst dieses Jahres,möglicherweise auch im kommendenJahr, noch stattfinden. Die AkdÄ hofft ge-meinsam mit anderen pharmakritischenInstitutionen und Arzneimittelinforma-tionsblättern, dass schlussendlich dieje-nigen Parlamentarier sich durchsetzenwerden, die eindeutig die Interessen derPatienten über diejenigen der pharma-zeutischen Industrie stellen. UnsereSchwesterzeitschrift La Revue Prescrireschrieb in ihrer Ausgabe vom April 2003:„Gesundheitsexperten und Patienten in

der EU müssen sich gemeinsam verant-wortlich fühlen und die EuropäischeKommission daran erinnern, dass – auchwenn die wirtschaftliche Wettbewerbs-fähigkeit unter Druck kommen sollte –Medikamente eben etwas anderes dar-stellen als eines von vielen anderen Ver-braucherprodukten.“

(Weitere Informationen zu dieser The-matik findet der Leser auf der Websitewww.prescrire.org.)

Prof. Dr. med. B. Müller-OerlinghausenVorsitzender derArzneimittelkommissionder deutschen Ärzteschaft

Therapie aktuell

Sartane zur Therapie der isolierten systolischen Hypertonie (ISH)bei älteren Patienten?Ergänzend zu den in der AVP 4/2002–1/2003 unter dem Titel „Sartane für alleHypertoniker“ (S. 5–6) besprochenen Ar-beiten erschien jetzt diese weitere Sub-gruppenanalyse zur LIFE-Studie. Aller-dings war die Therapiezuordnung nichtnach der Patienteneigenschaft ISH stra-tifiziert, sodass die Ergebnisse im Gegen-satz zu den Daten bei Diabetikern ledig-lich eine Überlegenheit von Losartan na-helegen („suggest“). Die Subgruppen-Er-gebnisse der LIFE-Studie können jedochauch so gelesen werden, dass Atenolol fürLIFE-Patienten mit Diabetes und/odermit ISH besonders ungünstig war.

Die Überlegenheit von Losartan im Ver-gleich zu Atenolol bei älteren Hyperto-niepatienten mit linksventrikulärer Hy-pertrophie im EKG kann mit der NNT(number needed to treat) ausgedrücktwerden (siehe Tabelle). Als reziprokerWert der Differenz der Ereignisraten gibt

sie hier unter anderem an, dass 97 derPatienten ein Jahr lang mit Losartanstatt mit Atenolol behandelt werdenmussten, um ein zusätzliches kardiovas-kuläres Ereignis zu vermeiden. Dies gilt,wenn die Patienten vor Behandlungsbe-ginn zur Untergruppe mit ISH gehörten,das heißt einen systolischen Ausgangs-blutdruck von 160 bis 200 mm Hg und

einen diastolischen unter 90 mm Hg auf-wiesen. Gehörten sie zu der komple-mentären Gruppe mit diastolischenWerten von 90 mm Hg oder mehr, stiegdie NNT auf 323, der geringe Vorteil vonLosartan zu Atenolol war dann nichtmehr signifikant.

Alle Diabetiker ISH Keine ISH

Patientenzahlder Gruppe 9.202 1.195 1.326 7.876

Losartan 23,8 39,2 25,1 23,6

Atenolol 27,9 53,6 35,4 26,7

Differenz 4,1; p = 0,02 14,4; p = 0,03 10,3; p = 0,02 3,1; n.s.

NNT über ein Jahr 244 69 97 323

Kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt) pro 1.000 Patien-tenjahre in der LIFE-Studie einschließlich Subgruppen

3Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 3 · August 2003

Literatur1. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB etal.: Effects of losartan on cardiovascularmorbidity and mortality in patients withisolated systolic hypertension and leftventricular hypertrophy: a Losartan In-tervention for Endpoint Reduction(LIFE) substudy. JAMA 2002; 288: 1491–1498.

Prof. Dr. med. Manfred AnlaufKrankenhaus ReinkenheideMedizinische Klinik [email protected]

Unsere Empfehlung in AVP 4/2002–1/2003(S. 5–6), nach der vorzugsweise Diabeti-ker ein Sartan erhalten sollten, ist zu er-gänzen um Patienten mit isolierter sys-tolischer Hypertonie, die neben den Dia-betikern vorzugsweise ein Sartan erhal-ten sollten, wenn sie die übrigen LIFE-Bedingungen (Alter 55–80, Zeichen derlinksventrikulären Hypertrophie im EKG)erfüllen. Möglicherweise ist bei diesenUntergruppen jedoch auch ein ACE-Hemmer oder ein Calciumantagonist

einem Betablocker als Basisantihyper-tensivum überlegen. Kombinationen vonBetablockern mit ACE-Hemmern, Sarta-nen oder Calciumantagonisten wurdennicht systematisch geprüft. Noch einmalsei daran erinnert, dass die Therapie miteiner niedrigen Dosis Chlortalidon oderHydrochlorothiazid nach den neuestenund ältesten Erkenntnissen preiswertund effektiv ist und gerade bei älterenPatienten stets als erster Schritt in Er-wägung gezogen werden sollte.

Schmerztherapie bei Kindern

Das hippokratische Prinzip „Nil noceresuprema lex“ nimmt eine zentrale Rollein unserem ärztlichen Tun ein und mo-tiviert uns täglich, einen Schaden oderSchmerz von chirurgischen Patientenabzuwenden. Dennoch werden Kinderund Jugendliche auch heutzutage nachOperationen meist unzureichend mitAnalgetika versorgt (1), obwohl standar-disierte Konzepte zur Schmerzbehand-lung vorliegen (2). Gründe dafür sind ei-nerseits der Mangel an individuellenKenntnissen, andererseits fehlt in vielenKliniken ein institutionelles Konzeptzur Schmerztherapie. Eine standardi-sierte Schmerzbehandlung muss aberein integraler Bestandteil der chirurgi-schen Tätigkeit sein.

Analgesie-Konzept

Als Konzept einer chirurgischenSchmerztherapie bietet sich die nachfol-gende Struktur an: Schmerzprävention,altersadaptierte Therapierichtlinien undErfolgskontrolle zur Qualitätssiche-rung.

Bei der Schmerzprävention kann derChirurg bereits präoperativ durch lokaleAnalgesie vor einer Blutentnahme dieAngst der Kinder mindern (EMLA®-Creme; Wirkstoffe: Lidocain/Prilocain).Der intraoperative Einsatz von Lokal-anästhetika ermöglicht eine effektive(früh-) postoperative Schmerzfreiheit.

Bupivacain (z.B. Bucain®) stellt aktuellwegen seiner langen Wirkungsdauer dasMittel der Wahl dar. Für die kinderchi-rurgische Routine eignen sich einfacheWundinfiltration, periphere Nerven-blockaden wie der Peniswurzelblock, derIlioinguinalblock und der interkostaleKatheter nach Thorakotomien. Dabeisind fachgerechte Injektionstechnikenund Höchstdosen pro kg Körpergewicht(KG) zu beachten.

Die postoperative Analgesie sollteprimär vom Operateur verantwortetwerden. Er schätzt unmittelbar nachdem Eingriff die zu erwartendenSchmerzen ein und verordnet eineBasis-Analgesie (Tabelle 1). Im weiterenVerlauf muss nach Schmerzmessungeine additive Analgesie erfolgen (Tabelle2). Schließlich können adjuvante Medi-kamente für Schmerzsituationen in spe-zifischen Operationsgebieten eingesetztwerden, beispielsweise bei Harnblasen-spasmen nach urogenitalen Eingriffenoder Koliken nach abdominalchirurgi-schen Eingriffen.

Die PCA (patient controlled analgesia)sollte Bestandteil eines solchen Kon-zepts ab dem Schulalter sein (3).

Schmerzmessung

Um die Effektivität einer solchen Thera-pie zu kontrollieren, kommt der

Schmerzmessung im Kindesalter einebesondere Rolle zu. Wegen der Altersun-terschiede müssen dabei unterschiedli-che Messinstrumente verwendet wer-den, die sowohl praktikabel, als auch testtheoretisch valide sind. Kinder biszum dritten Lebensjahr teilt man übli-cherweise in die präverbale Gruppe ein.Bei ihnen sollte die Schmerzintensitätdurch eine Fremdeinschätzung erfasstwerden. Hierzu eignet sich besonders dieKUSS-Skala (Kindliche Unbehagens-und Schmerz-Skala) nach Büttner (4).Bei Kindern ab vier Jahren stehen meh-rere eindimensionale Skalen derSelbsteinschätzung zur Verfügung. DieSmiley-Analog-Skala (SAS) erfasst imGegensatz zu den nummerischen Skalennicht nur die reine Schmerzintensitätdes Kindes, sondern auch affektiveSchmerzqualitäten wie Trauer undAngst.

Institutionelle Verantwortung

Ein langfristiger Erfolg der Schmerzthe-rapie ist nur möglich, wenn ihre Qualitätnicht durch die Initiative des Einzelnenentsteht, sondern das Konzept durch diegesamte Klinik getragen wird. Dies er-fordert, dass die Schmerztherapie ein in-tegraler Bestandteil der chirurgischenRoutine ist, dass die Schmerzmessungregelmäßig im Pflegeprotokoll erfasstwird und dass die Klinikleitung alle Akti-vitäten (Behandlungsrichtlinien, El-

FAZIT

Additive Analgesie

Bedarfsmedikation je nach Schmerz-Score

LEICHTE MITTELSTARKE STARKE SCHMERZEN SCHMERZEN SCHMERZEN

KUSS / Smiley 4–5 KUSS / Smiley 6–7 KUSS / Smiley 8–10

Paracetamol Supp. Metamizol Nicht-Opioid-Analgetikuminitial 20–40 mg/kg KG Tropfen oder i.v. als Kurzinfusion +

dann 15 mg/kg KG alle 6 h 10–15 mg/kg KG alle 4–6 h Dipidolor® (Piritramid)Tageshöchstdosis 90 mg/kg KG i.v. als Bolus oder als Kurzinfusion

Säuglinge > 3 Mo.–1 Jahr 0,05–0,1 mg/kg KGParacetamol p.o dürfen Inj.-Lsg. nur max. alle 4 h

10–15 mg/kg KG alle 4 h i.m. erhalten evtl. + Antiemetikumschnellerer Wirkungseintritt

Talvosilen® Supp.Diclofenac Supp. (= Paracetamol + Codein)

1 mg/kg KG alle 8 h Codein 0,5–1 mg/kg KGTageshöchstdosis 3 mg/kg KG 1–5 Jahre: 250/5 mg alle 6–8 h

6–12 Jahre: 500/10 mg alle 6–8 h>12 Jahre: 1000/20 mg alle 6–8 h


FAZIT

Kinder und Jugendliche werden heut-zutage nach chirurgischen Eingriffenimmer noch unzureichend mit Analgeti-ka versorgt. Um dieses Defizit zu ver-bessern, müssen individuelle Kenntnis-se erweitert und standardisierte Kon-zepte in der jeweiligen Institution etab-liert werden. Inhaltlich sollten diese aufden Säulen Schmerzprävention, multi-modale postoperative Analgesie undaltersadaptierte Schmerzmessung zurErfolgskontrolle stehen.

tern-/Patienteninformationen, Fortbil-dungen, Studien etc.) verantwortet.

Literatur

1. Bremerich DH, Neidhart G, Roth B etal.: Postoperative Schmerztherapie imKindesalter. Ergebnisse einer repräsen-tativen Umfrage in Deutschland.Anästhesist 2001; 50: 102–112. 2. Sittl R, Grießinger N, Koppert W et al.:Postoperative Schmerztherapie bei Kin-dern und Jugendlichen. Schmerz 2000;14: 333–339.3. Till H, Lochbuhler H, Lochbuhler H etal.: Patient controlled analgesia (PCA) inpaediatric surgery: a prospective study

following laparoscopic and open appen-dicectomy. Paediatr Anaesth 1996; 6: 29–32. 4. Büttner W. Die Erfassung des postope-rativen Schmerzes beim Kleinkind.Arcis, München, 1998

PD Dr. med. H. Till Prof. Dr. med. I. JoppichKinderchirurgische Klinik der Universität MünchenDr. von Haunersches [email protected]

Basis-Analgesie

Postoperativ zu erwartende Schmerzen

LEICHT MITTELSTARK STARK

Leistenhernie Frakturen Frakturen Retentio testis Laparoskopie Ureterreimplantation

Phimose Hauttransplantation LaparotomieNabelhernie ME-groß Thorakotomie

ME-klein Hydrocephalus BrustwandkorrekturVerbandswechsel Hypospadie Zwerchfelloperation

NephrektomiePyeloplastik

Anordnungen am OP-Tag und 1. postop. Tag

Paracetamol Supp. Paracetamol Supp. oder Nicht-Opioid-Analgetikumoder Diclofenac Supp. oder + PCA-Pumpe

Diclofenac Supp. Metamizol Tr. ev. Anästhesie-Konsil:z.B. PDA, Leitungsblock

Tabelle 1

Tabelle 2


Teils mit, teils ohne tat- und finanzkräf-tige Unterstützung der Herstellerfirmensind Psychopharmaka verschreibendeÄrzte derzeit einer Flut wissenschaftli-cher Publikationen und Empfehlungenausgesetzt, die – unter Verweis auf ihretrotz signifikant höherer Kosten be-hauptete therapeutische Überlegenheit– den Einsatz neuentwickelter, so ge-nannter „atypischer“ Neuroleptika zurausschließlichen Erst- und möglichstauch Weiterbehandlung schizophrenerPsychosen fordern. Dabei ist – trotz ge-betsmühlenartig wiederholter Behaup-tungen – weder die therapeutische Über-legenheit, noch (mit Bezug auf die be-hauptete Reduktion des Rückfallrisikosund dadurch bedingter stationärer Be-handlungskosten) die Kosteneffizienzder „atypischen“ Neuroleptika überzeu-gend belegt, wie nachfolgend dargestelltwerden soll.

Was ist atypisch?Als „atypisches“ Neuroleptikum wurdeerstmals das in den sechziger Jahren ent-wickelte Clozapin bezeichnet, weil es intherapeutisch wirksamen Dosierungenkeine extrapyramidalen Störungen(EPS) zeigte (1). Man war damals derAuffassung, dass „typisch“ antipsycho-tisch wirksame Substanzen unvermeid-bar EPS auslösen würden. Seitdem istdie psychopharmakologische Forschungbemüht, mit Clozapin vergleichbare„atypische“ Neuroleptika zu entwickeln– wenn möglich ohne dessen Nachteile(wesentlich: Blutbildveränderungen mitdem Risiko einer Agranulozytose, Sen-kung der Krampfschwelle, Müdigkeit,übermäßiger Speichelfluss und Ge-wichtszunahme).

Gegenwärtig verfügbare „atypische“ NeuroleptikaDerzeit sind in Deutschland mit Amisul-prid (Solian®), Olanzapin (Zyprexa®),Quetiapin (Seroquel®), Risperidon (Ris-perdal®) und Ziprasidon (Zeldox®) fünfhinsichtlich chemischer Struktur undRezeptorprofil unterschiedliche antipsy-chotisch wirksame Substanzen verfüg-bar. Diese Substanzen werden als „aty-

pisch“ angeboten, freilich ohne dass dasKriterium des Fehlens von EPS untertherapeutisch wirksamen Dosen einheit-lich erfüllt wird. Ihr im Vergleich zu „ty-pischen“ Neuroleptika günstigeres EPS-Profil wird zum Teil auf die Kombinationdes für alle antipsychotischen Substan-zen nachweisbaren Dopamin-D2-Rezep-torantagonismus mit einer Blockade derserotonergen Transmission begründet(z.B. Quetiapin, Risperidon). Tatsäch-lich übt Serotonin einen modulierend-hemmenden Effekt auf die Dopaminfrei-setzung in relevanten Kerngebieten aus.Seine Blockade führt zu einer verstärk-ten Dopamin-Freisetzung, die der Blo-ckade dieser Rezeptoren und somit derEntstehung von EPS „gegensteuern“kann. Das funktioniert allerdings nur,solange nicht mehr als 80% der striata-len Dopaminrezeptoren blockiert sind.Wird diese kritische Grenze erreicht(was z.B. bei Risperidon-Dosierungen > 4 mg/Tag der Fall ist), so treten auchbei Substanzen mit kombiniertem Sero-tonin-Dopamin-Antagonismus EPS auf.

Für andere Substanzen lässt sich keinihre „Atypizität“ konstituierendes, ge-meinsames Rezeptor- oder Wirkungs-profil erkennen. Dem Clozapin am ähn-lichsten ist das Rezeptorprofil von Olan-zapin, das – unmittelbar gefolgt von dem„typischen“ Perazin – die niedrigste Inzi-denz von EPS aufweist. Unter Praxisbe-dingungen erhobene Daten zeigenaußerdem, dass die am Verbrauch vonAnticholinergika gemessene Inzidenzvon EPS keine qualitativ signifikanten,sondern nur graduelle Unterschiede zwi-schen „typischen“ und „atypischen“Substanzen erkennen lässt (2).

Was belegen die vorliegendenStudien? Um die Überlegenheit der neu entwickel-ten, „atypischen“ Neuroleptika zu unter-mauern, werden klinische Studien vor-gelegt, denen jedoch ein erheblicher me-thodischer Mangel gemeinsam ist: Eswerden unverhältnismäßig hohe Dosie-rungen eines herkömmlichen Neurolep-tikums (z.B. Haloperidol) mit niedrigenbis mittleren Dosierungen der jeweili-

gen „atypischen“ Prüfsubstanz vergli-chen. Dabei wird so getan, als orientiereman sich bei der Dosierung von Halope-ridol an „üblichen Standards“. Mittelsder Positronen-Emissions-Tomographie(PET) ist es aber heute durchaus mög-lich, das Ausmaß der striatalen Dopa-min-Rezeptorblockade unter definiertenDosen eines Neuroleptikums zu bestim-men und somit äquivalente Dosierungenunterschiedlicher Präparate herauszu-finden. Danach wären 2,5 mg Haloperi-dol als Äquivalenzdosis zu 2,5 mg/TagRisperidon und 10 mg/Tag Olanzapin an-zusehen. Es verwundert nicht, dass beider Anwendung von vier- bis fünffachhöheren Dosierungen von Haloperidol„atypische“ Substanzen besser abschnei-den. Diesen Effekt zeigt auch eine kriti-sche Metaanalyse entsprechender klini-scher Studien (3). Sie schließt Studienaus, die „atypische“ Neuroleptika mitunangemessen hohen Dosierungen vonHaloperidol (> 10 mg/Tag) verglichen.Bei Anwendung annähernd vergleichba-rer Dosierungen lassen sich weder fürdie Wirkung auf „Negativsymptome“noch für EPS signifikante Unterschiedezwischen z. B. dem „atypischen“ Risperi-don und einer herkömmlichen Substanzwie Flupentixol feststellen (4).

Nebenwirkungen „atypischer“NeuroleptikaDurch eine optimierte Dosierung her-kömmlicher Neuroleptika können EPSminimiert und durch die Gabe von An-ticholinergika symptomatisch behandeltwerden. Dennoch heben sich einige „aty-pische“ Neuroleptika bezüglich EPS vonhochpotenten und -dosierten herkömm-lichen Neuroleptika günstig ab. Diesekönnen aber andere, Gesundheit und Le-bensqualität ebenfalls erheblich beein-trächtigende Nebenwirkungen haben.Dazu zählen neben Sedierung insbeson-dere Blutbildveränderungen und Ge-wichtszunahme (Clozapin, Olanzapin),Störungen der Glukosetoleranz (5),(weltweit bereits 16 Todesfälle unterOlanzapin), sowie QTC-Veränderungen,die im Falle von Sertindol (Serdolect®)bereits zum vorläufigen Ruhen der Zu-lassung geführt haben. Im Übrigen sind

Was ist der Stellenwert atypischer Neuroleptika für die Praxis?


die meisten der „atypischen“ Neuro-leptika erst seit einer vergleichsweisekurzen Zeitspanne zugelassen, sodasssich eine abschließende Beurteilungund ein abschließender Vergleich mitden „typischen“ Substanzen verbieten.Bei Clozapin (1962 erste Zulassung inmehreren Ländern) vergingen 15 Jahre,bis durch die so genannte „finnische Epi-demie“ 1977 das Agranulozytose-Risikoin voller Tragweite erkannt wurde. Diesführte bekanntlich zu der noch heutepraktizierten „kontrollierten Anwen-dung“ .

Schlussfolgerungen für die PraxisDie günstigen Ergebnisse der gegenwär-tig vorliegenden Studien beruhen im We-sentlichen auf nicht vergleichbaren Do-sierungen neuer, „atypischer“ und her-kömmlicher Neuroleptika. Sie berechti-gen nicht, „atypische“ Neuroleptika un-eingeschränkt als ausschließliche „Mittelder ersten Wahl“ zur Behandlung schizo-phrener Psychosen zu empfehlen. Diezum Teil zehnfach höheren Kosten „aty-pischer“ im Vergleich zu herkömmlichenSubstanzen können nur beim Nachweiseiner therapeutischen Überlegenheitverantwortet werden. Diese Überlegen-heit ist aber derzeit nicht belegt.

Gegenwärtig ist es sinnvoll, herkömmli-che Neuroleptika in angemessen opti-mierter (niedriger) Dosierung einzuset-zen und auftretende extrapyramidaleStörungen vorübergehend mit Anticho-linergika zu behandeln. „Atypische“Neuroleptika sind indiziert, wenn beifrüheren Behandlungen beeinträchti-gende EPS auftraten, die durch vorüber-gehenden Einsatz von Anticholinergikaund Dosisanpassung nicht zu beeinflus-sen waren. Eine Ausnahme von dieserRegel und eine Indikation für eine initia-le Behandlung mit „atypischen“ Sub-stanzen ist bei Risikopatienten für dasAuftreten von EPS (beginnende Parkin-son-Erkrankung, geistige Behinderungu. a.) gegeben.

Literatur1. Arzneimittelkommission der deut-schen Ärzteschaft: Psychosen, nichtpsy-

chotische Erregungszustände. Arznei-verordnungen. Deutscher Ärzte-VerlagKöln, 2003: 312–329.2. Fischer-Barnicol D, Lanquillon S,Koch H et al.: Mehr oder weniger typi-sche Neuroleptika. Eine naturalistischeStudie zu extrapyramidalen Nebenwir-kungen. Ergebnisse der „Arzneimittel-überwachung in der Psychiatrie Bayern“(AMÜP) Nervenheilkunde 2002; 21: 379–385.3. Geddes J, Freemantle N, Harrison P,Bebbington P: Atypical antipsychotics inthe treatment of schizophrenia: syste-matic overview and meta-regressionanalysis. BMJ 2000; 321: 1371–1376.4. Philipp M, Lech OM, Walter H et al.:Wirksamkeit von Flupentixol vs. Risperi-don auf die Negativsymptomatik schizo-phrener Patienten. Psychopharmako-therapie 2002; 9: 67–74.5. Koller EA, Doraiswamy PM: Olanzapi-ne-associated diabetes mellitus. Phar-macotherapy 2002; 22: 841–852.

Prof. Dr. med. M. DoseBezirkskrankenhaus [email protected]

FAZIT

1. Die Empfehlung „atypischer“ Neuro-leptika als ausschließliche „Mittel derersten Wahl“ zur Behandlung schizo-phrener Psychosen ist nicht gerecht-fertigt.2. Eine hinsichtlich individueller Be-dürfnisse des Patienten (Symptomatik,EPS-Risiko, Risiko anderer Nebenwir-kungen) optimierte Therapie (niedrigeDosierung, intermittierende Gabe vonAnticholinergika) mit herkömmlichenNeuroleptika ist einer Behandlung mit„atypischen“ Neuroleptika hinsichtlicherwünschter und unerwünschter Wir-kungen vergleichbar. Sie verursachtunter Umständen nur ein Zehntel derKosten einer Therapie mit „Atypika“.3. „Atypische“ Neuroleptika sind zurErst- beziehungsweise Weiterbehand-lung indiziert, wenn bei früheren oderder aktuellen Behandlung beeinträch-tigende, durch Dosisanpassung oderintermittierende Anticholinergika-Gabe nicht zu beeinflussende EPS auf-getreten sind oder eindeutige Risiko-faktoren für EPS bestehen.

In einer kürzlich publizierten Über-sichtsarbeit (1) wird zum Einsatz derGPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten in derinterventionellen Kardiologie Stellunggenommen. Diese Übersichtsarbeit ba-siert auf einer kaum noch überschauba-ren Anzahl von Studien, Editorials undMeta-Analysen. Das Besondere dieser Ar-beit ist, dass Leitlinien zur Therapie mitdiesen Substanzen formuliert wurden,was angesichts der zwar hochwirksamen,aber auch kostspieligen Therapie not-wendig war. GPIIb/IIIa-Rezeptorantago-nisten werden in der Regel ausschließ-lich in der interventionellen Kardiologieverordnet. Nachfolgend ein kurzgefass-

ter, auch für Nicht-Kardiologen lesens-werter Überblick:

Wirkungsmechanismus

GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten hem-men die Fibrinogen-vermittelte Aggrega-tion aktivierter Thrombozyten und wir-ken so effektiv der Thrombenentstehungentgegen. Das Besondere dieses Therapie-prinzips ist, die Thrombozytenaggregati-on unabhängig vom zugrunde liegendenAktivierungsmechanismus zu hemmen.

Zurzeit werden drei Substanzen einge-setzt, die sich hinsichtlich ihrer chemi-

Aktueller Stand der Therapie mitGPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (ReoPro®, Aggrastat®, Integrilin®)


schen, pharmakologischen und wahr-scheinlich auch klinischen Eigenschaf-ten unterscheiden. Abciximab (ReoPro®)ist ein großmolekularer monoklonalerAntikörper mit hoher Rezeptoraffinität,der zu einer irreversiblen Thrombo-zytenaggregationshemmung führt. Ob-wohl die Halbwertszeit kurz ist, hat erdennoch eine lange Wirkdauer (etwazwölf Stunden). Tirofiban (Aggrastat®) ist ein nicht-peptidischer und Eptifibatid(Integrilin®) ein peptidischer, jeweils niedermolekularer Rezeptorantagonistmit niedriger Affinität zum Rezeptor.Beide GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonistenführen zu einer reversiblen Thrombo-zytenaggregationshemmung. Die Plas-mahalbwertszeit beider Substanzen istmit circa zwei Stunden größer als bei Ab-ciximab, die Wirkdauer mit jedoch circavier Stunden deutlich kürzer.

Trotz der Vielzahl der Studien ist häufignicht klar, in welcher klinischen Situati-on und zu welchem Zeitpunkt einGPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist verab-reicht werden soll.

Elektive Koronarintervention

Bei einer elektiven Koronarinterventionsollen GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonistenauch aufgrund der hohen Kosten nur infolgender Situation eingesetzt werden:Komplikationen während der Prozedur(ausgedehnte Dissektion, drohender Ge-fäßverschluss). Befürwortet wird derEinsatz ebenfalls bei Patienten mit Dia-betes mellitus. Umstritten ist dagegender Einsatz bei beziehungsweise vorPTCA / Stentimplantation komplexerKoronargefäßstenosen mit erhöhtem Ri-siko der genannten Komplikationen (sogenannte Typ-II B- oder -C-Stenosen).

Akutes Koronarsyndrom ohneKoronarinterventionDiese Patienten zeigen insgesamt einekurzfristige oder keine Verminderungder so genannten kardialen Ereignissedurch die Gabe von GPIIb/IIIa-Rezeptor-antagonisten. Es profitieren lediglichDiabetiker und Patienten mit erhöhtemTroponin, das heißt, dass für Patientenaus diesen Gruppen mit akutem Koro-narsyndrom eine Indikation für die Gabe

von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonistenbesteht (3). Allerdings muss man einetwas erhöhtes Blutungsrisiko (von 1,4auf 2,7%) in Kauf nehmen (4).

Akutes Koronarsyndrom mitKoronarinterventionÜbereinstimmend zeigen praktisch alleStudien unter diesen Bedingungen einesignifikante Reduktion kardialer Ereig-nisse durch GPIIb/IIIa-Rezeptorantago-nisten. Für einen lang anhaltenden Ef-fekt scheint die mindestens zwölfstündi-ge Infusion im Anschluss an die Bolus-gabe notwendig zu sein. Günstige Effek-te wurden unter diesen Bedingungen füralle drei GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonis-ten nachgewiesen. Die Risikoreduktionfür Tod und Myokardinfarkt ist bei Pati-enten mit positivem Troponin oder ST-Streckensenkungen im EKG besondersausgeprägt.

Akuter Myokardinfarkt – ohneKoronarintervention – ohneThrombolyseDie Wiedereröffnung thrombotisch ver-schlossener Koronargefäße ist durchGPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten weni-ger effektiv als durch Thrombolytika.Daher besteht derzeit keine Indikationfür den alleinigen Einsatz dieser Subs-tanzen beim akuten Myokardinfarkt.

Akuter Myokardinfarkt – ohneKoronarintervention – mitThrombolysetherapieDie Kombination mit einer normalenThrombolyse führt zu hohen Offenheits-raten thrombotisch verschlossener Koro-nargefäße, allerdings verbunden mit einerdeutlich höheren Häufigkeit von schwe-ren Blutungskomplikationen, was keineIndikation zum Einsatz von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten bedeutet.

Akuter Myokardinfarkt – Kombi-nation von Thrombolyse undGPIIb/IIIa-RezeptorantagonistenDie Kombination aus Thrombolyse (nor-malerweise in halbierter Dosierung) undGPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (nor-malerweise ebenfalls in halbierter Dosie-

rung) ist nicht effektiver als die alleinigeThrombolysetherapie. Sie ist daher die-ser Therapie oder gar der Akut-PTCAnicht überlegen. Daher besteht derzeitkeine Indikation zum Einsatz dieserTherapie unter klinischen Bedingungen.

Akuter Myokardinfarkt – mitKoronarinterventionAbciximab führt bei der Koronarinter-vention beim akuten Myokardinfarkt zueiner weiteren Verbesserung des klini-schen Ergebnisses. Dies gilt sowohl fürdie Patienten, die nur dilatiert wurden,als auch für solche, die zusätzlich miteinem Stent versorgt wurden. Für Tiro-fiban und Eptifibatid liegen in dieser Si-tuation keine ausreichenden Daten vor.

Blutungskomplikationen

Eine Meta-Analyse von sechs Studien, beider Patienten mit akutem Koronarsyn-drom mit GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonis-ten behandelt wurden, zeigt eine signi-fikante Zunahme schwerer Blutungenvon 1,4 auf 2,4%, wobei zerebrale Blu-tungen nicht häufiger auftraten (4). Einelebensbedrohliche Thrombozytopeniewurde bei 0,3 bis 1,0% der mit Abciximabbehandelten Patienten beschrieben (2).Unter Tirofiban und Eptifibatid wurdensignifikante Thrombozytopenien nichtvermehrt beobachtet.

Vergleich der Substanzen

Ein Vergleich der drei großen StudienCAPTURE (Abciximab), PURSUIT (Epti-fibatid) und PRISM-PLUS (Tirofiban) beiPatienten mit einem akuten Koronar-syndrom ohne ST-Streckenhebung zeig-te keinen Unterschied in der Effektivitätder drei Substanzen (3). In einer Äquiva-lenzstudie zwischen Abciximab undTirofiban bei elektiver Koronarinterven-tion führte Abciximab im Vergleich zuTirofiban nach 30 Tagen zu einer relati-ven Risikoreduktion von 21% (Tod oderMyokardinfarkt). Nach einem Jahr warkein signifikanter Unterschied mehrzwischen beiden Behandlungsgruppennachweisbar (6).

Nach der derzeitigen Studienlage kön-nen beim akuten Koronarsyndrom und


bei geplanter Intervention alle drei ver-fügbaren GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonis-ten erfolgreich eingesetzt werden. Beieinem akuten Myokardinfarkt liegenderzeit ausschließlich für Abciximabausreichende Daten vor. Daher sollte indieser Situation auch nur diese Substanzangewandt werden.

Literatur

1. Scheller B, Hennen B, Bohm M et al.:Impact of GP IIb/IIIa antagonists in in-terventional cardiology. Dtsch Med Wo-chenschr 2003; 128: 281–287.2. Berkowitz SD, Harrington RA, RundMM et al.: Acute profound thrombocyto-penia after C7E3 Fab (abciximab) thera-py. Circulation 1997; 95: 809–813.3. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux Pet al.: Platelet glycoprotein IIb/IIIa re-ceptor inhibition in non-ST-elevation

Die Kombinationsbehandlung mit pegy-liertem Interferon + Ribavirin kannaktuell als neuer Standard gelten.Zunächst wurde Peginterferon alfa-2bentwickelt und neu zugelassen. Aktuellwurde nun als ein weiteres pegy-liertes Interferon Peginterferon alfa-2a(Pegasys®) entwickelt, das seit Mitteletzten Jahres auch in Deutschland erhältlich ist. Es liegt eine Studie vor, die dieses neue Präparat mit derfrüheren Standardtherapie (nicht pegy-

Peginterferon alfa-2a + Ribavirin bei Hepatitis C – ein Fortschritt,aber weiter eine therapeutische Herausforderung!

liertes Interferon + Ribavirin) ver-gleicht.

In dieser Studie (1), die 1.121 Patientenmit chronischer replizierender HepatitisC und mit erhöhten Transaminasen einschloss, wurden randomisiert dreiGruppen gebildet.

1. 1 x wöchentlich 180 µg Peginterfe-ron alfa-2a (Pegasys®) + 1.000 oder 1.200 mg Ribavirin täglich (n = 453)

2. Interferon alfa-2b, 3 Mio E, 3 xwöchentlich 1 Injektion + Ribavirin(1.000 oder 1.200 mg täglich) = Stan-dardtherapie (n = 444)

3. 1 x wöchentlich 180 µg Peginterferonalfa-2a (Pegasys®) + Placebo (n = 224)

Die Anteile der Patienten mit schwertherapierbarem Genotyp 1, Zirrhoseoder schwerer Fibrose waren über dieGruppen etwa gleich verteilt.

FAZIT

Es handelt sich bei den GPIIb/IIIa-Re-zeptorantagonisten (ReoPro®, Aggra-stat® und Integrilin®) um hochwirksa-me, leider extrem teure Thrombozyten-aggregationshemmer, die speziell inder Kardiologie und hier nur unter spe-ziellen Gegebenheiten indiziert sind.Sie verbessern eindeutig die Therapie,belasten aber den Krankenhausetat er-heblich.

acute coronary syndromes: early benefitduring medical treatment only, with ad-ditional protection during percutaneouscoronary intervention. Circulation 1999;100: 2045–2048.4. Boersma E, Harrington RA, MoliternoDJ et al.: Platelet glycoprotein IIb/IIIa in-hibitors in acute coronary syndromes.Lancet 2002; 360: 342–343.5. Kereiakes DJ, Essell JH, AbbottsmithCW et al.: Abciximab-associated pro-found thrombocytopenia: therapy withimmunoglobulin and platelet transfusi-on. Am J Cardiol 1996; 78: 1161–1163.6. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HCet al.: Comparison of two platelet glyco-protein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban andabciximab, for the prevention of ische-mic events with percutaneous coronaryrevascularization. N Engl J Med 2001;344: 1888–1894.

Prof. Dr. med. Thomas MeinertzUniversitätskrankenhaus EppendorfAbteilung für [email protected]

Tabelle 1: Ergebnisse

Gruppe Therapie Erfolg* alle Patienten nur Patienten mit nur Patienten mitGenotyp 1 Genotyp 2 oder 3

1 PEG 2a + Ribavirin 56 % 46% 76%

2 Standard-Therapie 44% 36% 61%

3 PEG 2a + Placebo 29% 21% 45%

* definiert als Abwesenheit nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-RNA 24 Wochen nach Therapiebeginn

Aus der Tabelle ergibt sich unter ande-rem die bekannte Tatsache, dass Patien-ten mit Genotyp 1 des Hepatitis-C-Virusauch weiterhin schwierig zu behandelnsind. Die guten Behandlungsergebnissebeim Vorliegen des HCV-Genotyp 2 oder3 und Anwendung der Standardtherapiewerden bestätigt.

Bezüglich des Sicherheitsprofils erga-ben sich in den drei Gruppen keinewesentlichen Unterschiede. Immerhinwaren Myalgie, Depression, Fieber undRigor in den beiden Behandlungs-gruppen signifikant seltener als in der Gruppe mit der Standardtherapie.

Peginterferon alfa-2a (Pegasys®) + Riba-virin ist nach dieser Studie der bishe-rigen antiviralen Kombinations-Stan-dardtherapie gering überlegen. Ziehtman eine andere Studie mit pegyliertemInterferon heran (2), sind die Ergebnisseallerdings in etwa gleich. Vor allem kannnach wie vor nur circa die Hälfte der Pa-tienten vom Hepatitis-C-Virus dauerhaftbefreit werden. Insbesondere Patientenmit hoher Viruslast und Genotyp 1 blei-ben ein Problem.

Die Kosten der beiden bei uns erhältli-chen pegylierten Interferone sind auf-grund unterschiedlicher Dosierungs-schemata nur bedingt miteinander ver-gleichbar. Die Therapiekosten für vierWochen betragen für die jeweilige emp-fohlene Dosis Pegasys® ca. 1.300 € undfür Pegintron® ca. 1.400 €. Zusätzlichsind die Kosten für Ribavirin zu berück-sichtigen.

Literatur

1. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR etal.: Peginterferon alfa-2a plus ribavirinfor chronic hepatitis C virus infection. NEngl J Med 2002; 347: 975–982.

2. Manns MP, McHutchison JG, GordonSC et al.: Peginterferon alfa-2b plus riba-virin compared with interferon alfa-2bplus ribavirin for initial treatment ofchronic hepatitis C: a randomised trial.Lancet 2001; 358: 958–965.

Prof. Dr. med. G. Gerken Universitätsklinik Essen Direktor Gastroenterologie, [email protected]


FAZIT

Peginterferon alfa-2a ( Pegasys®) + Ri-bavirin ist ebenso wie Peginterferonalfa-2b (Pegintron®) + Ribavirin nachder vorliegenden auf einer großen Pa-tientengut basierenden Studie derfrüheren Standardtherapie bei eherbesserer Verträglichkeit gering überle-gen. Zudem ist die einmalige Gabe vonpegyliertem Interferon pro Woche einfür den Kranken nicht unwesentlicherFortschritt gegenüber der drei Malwöchentlichen Injektion bei der Stan-dardtherapie. Auch könnte diese neueTherapie allein durch die höhere An-sprechrate auf lange Sicht eher kos-tengünstiger sein.

Homocystein-Reduktion durch Vitamine B6, B12 und Folat und Restenoserate von Koronarstents – überraschende Resultate der FACIT-Studie

Über 100 Fallkontroll- und prospektiveKohorten-Studien der letzten Jahrehaben ergeben, dass bereits milde Er-höhungen des Plasma-Homocystein-spiegels im Plasma einen unabhängigenRisikofaktor für die Entwicklung undProgression der Atherosklerose darstel-len (1). In der 2002 veröffentlichtenSwiss Heart Studie (SHS) wurde pros-pektiv und doppelblind an 553 Patientengezeigt, dass die orale Gabe der VitamineB6, B12 und Folat die Restenoserate derZielläsionen senken sowie einen kombi-nierten klinischen Endpunkt sechs und

zwölf Monate nach PTCA signifikant po-sitiv beeinflussen konnte (2).

In der nun Ende März 2003 auf dem 52. Kongress des American College ofCardiology in Chicago vorgestelltenFACIT-Studie (Folate After Coronary In-tervention Trial) erhielten 636 Patienten(Deutschland und Niederlande) mit moderat erhöhten Homocystein-Blut-werten (Mittel: 12,2 µmol/l) entweder di-rekt nach Stentimplantation 1 mg Folat,5 mg Vitamin B6 sowie 1 mg Vitamin B12

intravenös und danach für sechs Monate

täglich oral 1,2 mg Folat, 48 mg B6 und0,06 mg Vitamin B12 oder jeweils Placebo.Zwar waren nach sechs Monaten die Homocysteinspiegel in der Verumgrup-pe auf 9,0 µmol/l abgefallen und in derPlacebogruppe unverändert geblieben;die Restenoserate lag jedoch mit 35%höher als in der Placebogruppe (27%).Zudem war das minimale Stentlumengeringer als in der Placebogruppe.Schließlich war auch noch die Rate dermajor adverse cardiac events (MACE) in der Vitamin B-Gruppe mit 16% höher als in der Placebogruppe (11%).


Alle Unterschiede waren statistisch signifikant.

Prima vista sind diese Ergebnisse über-raschend diskordant zur bisherigen Da-tenlage. Möglicherweise haben die „lu-xuriösen“ Folat- und Vitamin B6-Spiegel einen zu starken Wachstumsreizauf die die Neointima bildenden Endo-thel- und glatten Muskelzellen ausgeübt.Dies ist auch eine der Hypothesen, dieDr. Helmut Lange, Bremen, der dieErgebnisse in Chicago präsentierte, ge-genwärtig favorisiert.

Abgesehen von Dosierungen der B-Vita-mine ist der Hauptunterschied zwischenbeiden Interventionsstudien der, dass inder FACIT-Studie ausschließlich Stents(nota bene unbeschichtete) platziertwurden, während dies in der SHS nur inetwa zur Hälfte der Fall war. Des Weite-ren wurden die SHS-Daten multivariantanalysiert und die Publikation erfolgtenach peer review in einem „high-impactjournal“. Die FACIT-Daten wurden offen-sichtlich bisher nur in univariater Ana-lyse als Tagungsbeitrag präsentiert.

Es bleiben viele offene Fragen: Wäre die-ses Resultat auch bei Sirolimus-be-schichteten Stents beobachtet worden?Kommt gar eine Therapie mit Metho-trexat in der ersten Phase nach Stentin-sertion in Betracht? Kann den Patientenvier bis sechs Monate nach Stentinser-tion wieder eine Folat-enthaltende Vita-mingabe verabreicht werden? Wie sollte

man sich bei Stentanlagen verhalten,falls die nun mit umso mehr Spannungerwarteten Ergebnisse großer Interven-tionsstudien, zum Beispiel NORVIT,WENBIT (Norwegen), VISP (USA), PACI-FIC (Australien), SEARCH (Großbritan-nien) positiv für Homocystein-senkendeKombinationen mit B-Vitaminen in derPrimär- und Sekundärprävention aus-gehen?

Die hochinteressante Diskussion zwi-schen Ueland und Brattstrom unter demStichwort der so genannten „reversed-cause-Hypothese“ der Pathophysiologieder Hyperhomocysteinämie sei interes-sierten Lesern zur Lektüre empfohlen(3, 4).

Literatur

1. Wald DS, Law M, Morris JK: Homo-cysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta ana-lysis. BMJ 2002; 325: 1202.

2. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y et al.:Effect of homocysteine-lowering therapywith folic acid, vitamin B12 and vitamin B6 on clinical outcome after percuta-neous coronary intervention. The SwissHeart study: a randomized controlledtrial. JAMA 2002; 288: 973–979.

3. Brattstrom L, Wilcken DE.: Homocys-teine and cardiovascular disease: causeor effect? Am J Clin Nutr 2000; 72: 315–323.

FAZIT

Im Gegensatz zur bisherigen Datenlageergab die vorliegende Studie zur Ho-mocysteinsenkung durch Vitamine B6,B12 und Folat kein positives Resultat.Vergleicht man diese Ergebnisse mitder publizierten SHS, könnte die Dosie-rung sowie die Art der Intervention(Stent vs. PTCA/Stent) eine Rolle spie-len. Die Ergebnisse weiterer Untersu-chungen, die bereits laufen, müssenabgewartet werden.

4. Ueland PM, Refsum H, Beresford SA,Vollset SE: The controversy over ho-mocysteine and cardiovascular risk. AmJ Clin Nutr 2000; 72: 324–332.

Dr. med. Markus Look, [email protected]

Parameter SWISS HEART 2002 (JAMA) FACIT 2003 (ACC-Abstract)

Teilnehmerzahl 553 636 (weniger Diabetiker)

Design placebokontrolliert, doppelblind, placebokontrolliert, doppelblind,randomisiert randomisiert

Dauer (Messpunkte) 6 Monate (+ Follow-up: 12 Monate) 6 Monate

Katheter-Intervention Angioplastie (PTCA) 46,5% Unbeschichtete Stents Unbeschichtete Stents 53,5%

Dosis Vitamin B12 0,4 mg 0,06 mg

Dosis Vitamin B6 10 mg 48 mg

Dosis Folat 1,0 mg 1,2 mg

Homocystein; vorher/nachher 11,4 auf 7,5 µmol/l 12,2 auf 9,0 µmol/l(prozentuale Änderung) (– 34,2%) (– 26,2%)

Overall-Outcome Positiv Negativ*

* Offensichtlich ergaben sich im FACIT geschlechtsspezifische Unterschiede, besseres Ansprechen von Frauen und auch von Diabetikern.Hier muss die finale Publikation abgewartet werden.

Tabelle 1: Vergleich Swiss-Heart- und FACIT-Studie


LiteraturWesentliche Teile dieser Übersicht wur-den entnommen:(1) The Medical Letter®, Echinacea forprevention and treatment of upper respi-ratory infections, 2002; 44: 29–30. Hierfinden sich auch die Literaturangaben.The Medical Letter® erscheint im US-Bundesstaat New York und ist wie „Arz-neiverordnung in der Praxis“ ein Blatt,das ohne kommerzielle Anzeigen er-scheint.

In Deutschland ist eine große Anzahlvon Echinacea-Präparaten im Handel.Echinacea-Extrakte sollen die Virus-Re-plikation hemmen, einen antiinflamma-torischen Effekt haben, die Immunab-wehr stimulieren und somit bei der Vor-beugung und Behandlung von Erkäl-tungskrankheiten nützlich sein.

Klinische Studien

Zur Frage der Prävention von Infektio-nen der oberen Luftwege („Erkältung“)durch Echinacea-Zubereitungen liegendrei randomisierte Studien vor (1), diealle keine positiven Ergebnisse erbrach-ten. Zur Therapie mit Echinacea-halti-gen Präparaten liegen sieben Studienvor. Alle diese Studien hatten zum Er-gebnis, dass Echinacea effektiver war alsPlacebo. Experten melden dennochgroße Zweifel an. Der eindeutige Ge-schmack von Echinacea-Extrakten er-schwert eine Verblindung, und Teilneh-mer, die auf diese Weise herausfanden,ob sie Echinacea oder Placebo bekom-men hatten, wurden nicht ausgeschlos-sen. Einige der Studien hatten keinestandardisierten Kriterien zur Aufnah-me oder zur Dauer der Behandlung. DieTeilnehmer betrieben auch eine Selbst-medikation bei den ersten Symptomeneiner Erkältung und beendeten diese,wenn sie sich besser fühlten. Bei einigenStudien wurde eine zusätzliche Medika-tion genommen. In einer Studie wurdedie Dosis nicht standardisiert usw.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)Bereits 1996 hatte die AkdÄ auf UAWdurch Echinacea-haltige Präparate hin-gewiesen (Dt Ärztebl 93, Heft 42, A-2723,18. Oktober 1996). Hier wurde auch überzwei Todesfälle berichtet, die mit diesenPräparaten in Zusammenhang gebrachtwurden. Im deutschen Spontanerfas-sungssystem (gemeinsame Datenbankvon BfArM und AkdÄ) beziehen sich ca.60% der Fallberichte zu Echinacea auf

„Haut- und Hautanhangsgebilde“(Stand: April 2003). Bei Durchsicht derEinzelfälle sieht man, dass neben Exan-them auch Angioödem, epidermale Ne-krolyse Stevens-Johnson-Syndrom, Ge-sichtsödem und anaphylaktischerSchock gemeldet wurden.

In der zitierten Literatur (1) gibt es wei-terhin eine Kasuistik über einen Patien-ten, der viermal hintereinander einErythema nodosum bekam. Interaktio-nen mit anderen Medikamenten wurdennicht beobachtet. Bei den Kindern von206 Frauen, die während der Schwan-gerschaft Echinacea-haltige Präparatenahmen, fanden sich nicht mehr Miss-bildungen als in der Kontrollgruppe.Hier ist allerdings darauf hinzuweisen,dass aufgrund der vorliegenden Zahlennur eine sehr starke Teratogenität aus-geschlossen werden kann.

FAZIT

Es gibt keine überzeugenden Erkennt-nisse darüber, dass Echinacea dieSchwere einer Infektion der oberenLuftwege herabsetzt oder ihre Dauerverkürzt. Die Anwendung kann zu aller-gischen Reaktionen bis hin zu einerAnaphylaxie führen.

Arzneimittel – kritisch betrachtet

Echinacea – ohne belegten Nutzen, aber nicht ohne Risiko

Hö

Elidel® Creme (Pimecrolimus) ist seitOktober 2002 zugelassen zur topischenTherapie der leichten bis mittelschwe-ren atopischen Dermatitis. Pimecroli-mus gehört, wie das schon seit April 2002in Deutschland zur Behandlung der ato-pischen Dermatitis im Markt befindlicheMakrolaktam-ImmunsuppressivumTacrolimus (Protopic® Salbe) zur Grup-pe der Calcineurin-Inhibitoren und ent-faltet seine antiinflammatorische Wir-kung über eine transkriptorische Hem-mung verschiedener Entzündungsme-diatoren.

Tacrolimus wird schon seit längerem sys-temisch als Immunsuppressivum nachallogener Leber-, Nieren- und Knochen-markstransplantation eingesetzt (Pro-

Pimecrolimus (Elidel® Creme): ein neuerCalcineurin-Inhibitor zur Behandlung deratopischen Dermatitis

graf®). Die Anwendung der topischenFormulierung Protopic® hat sich ineiner Vielzahl von Studien mit über13.000 Probanden als hocheffizient undsicher für die Behandlung der atopi-schen Dermatitis erwiesen. Die bei syste-mischer Anwendung von Tacrolimus be-obachteten Nebenwirkungen wie Photo-kanzerogenese, Hypertonus, Nephroto-xizität, Hyperlipidämie und Immunsup-pression wurden bei topischer Anwen-dung nicht beobachtet. Häufigste Ne-benwirkung ist ein Wärmegefühl undBrennen in der Haut, welches jedoch inder Regel im weiteren Therapieverlaufabnimmt (1).

Vergleichende Studien zwischen Elidel®

und Protopic® und ihrer Wirksamkeit bei


FAZIT

Der Calcineurin-Inhibitor Pimecrolimus(Elidel® Creme) ist in seiner antiekze-matösen Wirkung Tacrolimus (Proto-pic® Salbe) vergleichbar. Die größereHautselektivität bringt in der topischenAnwendung keine wesentlichen Vor-teile, obwohl bei Applikation großerMengen des Präparats und bei starkgeschädigter Hautbarriere das Risikoeiner systemischen Absorption gerin-ger als bei Tacrolimus einzuschätzenist. Ein Vorteil von Pimecrolimus ist dasoffenbar geringere Hautbrennen nachApplikation. Einen weiteren kleinenFortschritt stellt die veränderte Galenikvon Elidel® Creme dar, da die meistenPatienten gerade im GesichtsbereichCremegrundlagen und Lotionen einerSalbengrundlage vorziehen.

der atopischen Dermatitis liegen derzeitnoch nicht vor. In einer kürzlich veröf-fentlichten doppelblinden Studie (2) warjedoch die topische Anwendung von 1%Pimecrolimus weniger effektiv als 0,1%Betamethason-17-valerat (bisher Stan-dard). Im Gegensatz dazu belegen zweijapanische Studien (3) eine gleiche be-ziehungsweise bessere Wirksamkeit vontopischem 0,1% Tacrolimus gegenüber0,1% Betamethason-17-valerat.

Ein überraschender Unterschied zwi-schen Tacrolimus und Pimecrolimus istdie deutlich geringere Rate von Haut-brennen bei der Anwendung von 1% Pi-mecrolimus (1) (10,9% vs. 58% bei 0,1% Tacrolimus). Bei Patienten, beidenen diese Nebenwirkung zum Thera-pieabbruch führt, stellt Pimecrolimussomit möglicherweise eine therapeuti-sche Option dar.

Pimecrolimus besitzt wohl aufgrund sei-ner größeren Lipophilie eine größereHautselektivität als Tacrolimus. Zwarliegen nach topischer Anwendung vonTacrolimus bei der Mehrzahl der er-wachsenen wie auch der pädiatrischenPatienten (78% bzw. 80%) die Serum-werte unter der Nachweisgrenze. Beigroßflächiger topischer Anwendunggroßer Mengen von Tacrolimus undstark geschädigter Hautbarriere kann esjedoch zu erhöhten Serumspiegeln bisin den therapeutischen immunsuppres-siven Bereich kommen. Im Gegensatzdazu sind die Blutspiegel bei topischerAnwendung von Pimecrolimus durch-weg niedrig und zeigen keinen Zusam-menhang zur Größe der behandeltenKörperoberfläche.

Im Gegensatz zur konventionellen The-rapie mit topischen Steroiden führen Pi-mecrolimus und Tacrolimus nicht zuHautatrophie, Bildung von Teleangiek-tasien oder Tachyphylaxie. Auch ein Re-bound-Phänomen nach Absetzen istnicht beschrieben. Ein besonderer Vor-teil der Calcineurin-Inhibitoren gegen-über den atrophogenen Steroiden istsomit die größere Sicherheit in der Be-handlung von Hautveränderungen imGesichtsbereich und an den Augenli-dern. In Regionen größerer Hautdicke,die weniger Neigung zur Atrophie zei-gen, werden die preiswerteren Gluko-kortikosteroide auch aufgrund ihrer bes-seren Permeabilität wohl weiterhin The-rapiestandard bleiben.

Zum Preis: Die topische Behandlung mitden neuen Calcineurin-Inhibitoren isterheblich teurer als die konventionelleTherapie mit topischen Steroiden: DiePreise für 30 g Protopic® 0,1% Salbe undElidel® 1% Creme liegen bei 53,93 € bzw.49,32 €, während die gleiche Menge Be-tamethason-17-valerat (z.B. Betagalen®

Creme) für etwa ein Zehntel des Preiseserhältlich ist.

Literatur

1. Eichenfield LF, Lucky AW, Bogunie-wicz M et al.: Safety and efficacy of pi-mecrolimus (ASM 981) cream 1% in thetreatment of mild and moderate atopicdermatitis in children and adolescents. JAm Acad Dermatol 2002; 46: 495–504.2. Luger T, Van Leent EJ, Graeber M et al.:SDZ ASM 981: an emerging safe and ef-fective treatment for atopic dermatitis.Br J Dermatol 2001; 144: 788–794.

3. Bekersky I, Fitzsimmons W, Tanase Aet al.: Nonclinical and early clinical devel-opment of tacrolimus ointment for thetreatment of atopic dermatitis. J AmAcad Dermatol 2001; 44: S 17–27.

Weitere ausführliche Referenzen beimVerfasser

Dr. med. F. B. Müller, Prof. Dr. med. Th. KriegMedizin. Einrichtungen der UniversitätKlinik und Poliklinik für DermatologieKö[email protected]

Für die kritische Durchsicht des Manus-kriptes sind wir Herrn Prof. Dr. med. E.Landes, Darmstadt, zu Dank verbunden.

Die periphere Facialisparese ist die häu-figste Hirnnerven-Neuritis. Meistkommt es innerhalb von Stunden zueiner Lähmung der Gesichtsmuskulaturunter Einschluss der Stirnmuskulatur.Am ehesten handelt es sich um eine iso-lierte Hirnnerven-Neuritis. Bei 80 bis 90% der Betroffenen ist spontan einegute Rückbildung zu erwarten. In 3%

Therapie der peripheren Facialisparese

der Fälle wird die periphere Facialisschä-digung durch einen Zoster oticus mitSchmerzen im Gehörgang und Bläs-chenbildung mit einer deutlich schlechteren Prognose verursacht. Beibilateralen oder seitenwechselnden Fa-cialisparesen handelt es sich häufig umeine Neuroborreliose.

Bei der idiopathischen peripheren Facia-lisparese können durch eine fünftägigeGabe von Prednisolon 1 mg/kg/Tag mitanschließendem Ausschleichen die Re-mission beschleunigt und die Häufigkeitbleibender neurologischer Ausfälle re-duziert werden (1). Unwirksam sind dieGabe von Rheologika, die Gabe von B-Vi-taminen und eine Reizstrombehand-


Die Wirksamkeit dieser Substanz, be-rechnet als therapeutischer Gewinn, dasheißt, Besserung der Kopfschmerzenvon schwer oder mittelschwer auf leichtoder keine Kopfschmerzen nach zweiStunden abzüglich der Placeborate, be-trägt für 2,5 mg Frovatriptan zwischen15 und 26 % verglichen mit 33 % für 100mg Sumatriptan, 22 % für 2,5 mg Nara-triptan, 29 % für 2,5 mg Zolmitriptan, 36 % für 10 mg Rizatriptan und 42 % für40 mg Eletriptan (1). Damit ist die Wirk-samkeit also eindeutig geringer als beiden meisten anderen Triptanen. Der ein-zige Vorteil der Substanz ist die relativniedrige Wiederauftretensrate nach ini-tialer Wirksamkeit (2). Da Frovatriptanwie alle Triptane vasokonstriktiv wirk-sam ist, gelten dieselben Kontraindika-tionen wie für die anderen Triptane,nämlich alle arteriellen vaskulären Er-krankungen wie KHK, Myokardinfarkt,TIA, Schlaganfall, unbehandelte Hyper-

tonie, aber auch Schwangerschaft undStillzeit.

Literatur

1. Goldstein J, Keywood C, and the251/96/14 Study Group: Frovatriptan forthe acute treatment of migraine: a dose-finding study. Headache 2002; 42: 41–48.2. Ryan R, Geraud G, Goldstein J et al.:Dose range-finding studies with frova-

Frovatriptan (Allegro®), das siebte Triptan

lung. Als unwirksam haben sich weiter-hin in klinischen Studien die hyperbareSauerstofftherapie und die Akupunkturerwiesen. Die früher häufig geübte De-kompression des Nervus facialis am pro-ximalen Felsenbein wurde in der Zwi-schenzeit weitestgehend verlassen.

Nach klinischer Erfahrung, allerdingsnicht ausreichend durch klinische Stu-dien belegt, dürften folgende Maßnah-men wirksam sein:

– Uhrglasverband und Augensalbe insbe-sondere bei Nacht bei einem Lidschluss-defizit und künstliche Tränenflüssig-keit. Insbesondere bei schwerer peri-pherer Facialisparese muss das Augesorgfältig geschützt werden, um einesekundäre Schädigung zu vermeiden.

– Wenn nach sechs Monaten noch eineLidschlussstörung besteht, kann diesedurch einen kosmetisch erfahrenenOphthalmologen beseitigt werden.

– Wichtig sind die aktiven Bewegungs-übungen mehrmals täglich für fünf bis

zehn Minuten vor dem Spiegel nachAnleitung durch eine Krankengym-nastin/einen Krankengymnasten.

Bei einer Facialisparese bedingt durcheinen Herpes zoster erfolgt die Behand-lung durch die intravenöse Gabe vonAciclovir oder Famciclovir in Kombina-tion mit Prednison oder Prednisolon (2).Ist die Facialisparese im Rahmen einerBorreliose entstanden, erfolgt eine zwei-wöchige intravenöse Therapie mit Cef-triaxon.

Einzelheiten können der Leitlinie „Peri-phere Facialisparese“ der Deutschen Ge-sellschaft für Neurologie (DGN) unterwww.dgn.org abgerufen werden.

Literatur

1. Ramsey MJ, DerSimonian R, HoltelMR, Burges LP: Corticosteroid treat-ment for idiopathic facial nerve paraly-sis: a meta-analysis. Laryngoscope 2000;110: 335–341.

FAZIT

Eine spezifische Therapie der periphe-ren Facialisparese existiert nicht. DieSpontanheilungsquote ist hoch. Gluko-kortikoide haben eine begrenzte Wirk-samkeit.

2. Sweeney CJ, Gilden DH: Ramsay Huntsyndrome. J Neurol Neurosurg Psychia-try 2001; 71: 149–154.

Prof. Dr. Hans Christoph DienerUniversitätsklinik für [email protected]

Für die kritische Durchsicht des Manus-kriptes sind wir Herrn Priv.-Doz. Dr.med. Stürenberg, Bad Sülze, zu Dankverbunden.

triptan in the acute treatment of migrai-ne. Headache 2002; 42: 89–92.

Anmerkung der Redaktion: Vgl. auchAVP 4/2002–1/2003, S. 9–10.

Prof. Dr. med. Hans Christoph DienerUniversitätsklinik für [email protected]

FAZIT

Frovatriptan, nach den vorliegendenStudien eher schwächer wirksam als diebisherigen Triptane, zeichnet sich durcheine relativ niedrige Wiederauftretens-rate aus. Es eignet sich also für Patien-ten, die gut auf Triptane ansprechen, bei

denen die wiederkehrenden Kopf-schmerzen aber bereits nach vier bisacht Stunden wieder erscheinen. DerPreis ist etwas geringer als für andereTriptane.


Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

FAZIT

Einige Neuroleptika verursachen eineQT-Verlängerung und erhöhen das Risi-ko für lebensbedrohliche ventrikuläreArrhythmien. Besteht keine eindeutigeIndikation, so ist dieses Risiko nicht ak-zeptabel. Patienten mit bestehenderQT-Verlängerung sollten nicht mit die-sen Substanzen behandelt werden. Beizwingender Behandlungsindikationsollten Substanzen mit geringererWirksamkeit auf die QT-Zeit wie zumBeispiel Olanzapin oder Haloperidol(oral) verordnet werden. Die QT-Zeitmuss vor allem bei Risikopatientennach Therapiebeginn engmaschig kon-trolliert werden.

Bei vielen schizophrenen Patienten isteine langzeitige Behandlung mit Neuro-leptika indiziert. Etwa die Hälfte der Ver-ordnungen erfolgt jedoch außerhalb dereigentlichen Indikationsgebiete. So wer-den niedrig potente Substanzen zumBeispiel zur „Ruhigstellung“ älterer Pa-tienten eingesetzt. Die erwünschte an-tipsychotische Wirkung wird vorwie-gend durch die Blockade von Dopamin-und Serotoninrezeptoren erreicht. Da-rüber hinaus blockieren einige, abernicht alle Substanzen kardiale Kalium-kanäle. Eine Kaliumkanal-Blockade ver-längert die kardiale Repolarisation. ImEKG nimmt die adjustierte QT-Zeit (QTc)zu. Eine QTc-Verlängerung erhöht dasRisiko für lebensbedrohliche ventrikulä-re Herzrhythmusstörungen.

In einer retrospektiven amerikanischenKohortenstudie (1) wurde die Hypotheseuntersucht, dass mit Neuroleptika be-handelte schizophrene Patienten häufi-ger einen Herzstillstand oder ventrikulä-re Arrhythmien erleiden oder versterbenals Kontrollpersonen. Die Patienten er-hielten eine Monotherapie mit Clozapin(Leponex®, Generika), Haloperidol (Hal-

Herzrhythmusstörungen durch Neuroleptikadol®, Generika), Risperidon (Risperdal®)oder Thioridazin (Melleril®, Generika).Als Kontrollgruppen dienten Patientenmit Glaukom beziehungsweise Psoria-sis. Auch nach Adjustierung für ver-schiedene kardiale Risikofaktoren wardas Risiko für einen Herzstillstand oderventrikuläre Arrhythmien je nach Subs-tanz um den Faktor 1,7–3,2 erhöht. DieGesamtmortalität lag um den Faktor2,6–5,8 höher. Im Vergleich mit Halope-ridol war das Risiko für die genanntenEndpunkte bei Risperidon erhöht. DieAutoren vermuteten ein erhöhtes Risikobei Gabe von Thioridazin in höheren Do-sierungen. Eine eindeutige ursächlicheVerknüpfung zwischen Einnahme derSubstanzen und dem Auftreten der End-punkte ist aufgrund des Studiendesignsnicht möglich.

Literatur

1. Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS etal.: Cardiac arrest and ventricular arr-hythmia in patients taking antipsycho-tic drugs: cohort study using adminis-trative data. BMJ 2002; 325: 1070.

Dr. med. Alexander Bratslavsky, PD Dr. med. Jens Jordan Klinisches Forschungszentrum Franz Volhard Klinik, Medizinische Fakultät der Charité, Campus BuchHumboldt Universitä[email protected]

Nach den ersten Beobachtungen einererhöhten Infarktinzidenz bei COX-2-In-hibitoren (2–5), über die bereits in AVPberichtet wurde (6), liegen nun die Er-gebnisse einer großen retrospektivenStudie vor, die diese Beobachtungen prä-zisieren (1). Den Autoren stand die Da-tenbank „Tennessee Medicaid program-me“ (TennCare) zur Verfügung, die alleBefunde und Verordnungen der dort ver-sicherten Bürger enthält und aus der siePatienten nach folgenden Kriterien he-raussuchten: Am Stichtag 01.01.1999zwischen 50 und 85 Jahre alt, seit min-destens einem Jahr versichert, orts-

Rofecoxib (Vioxx®) nie in Dosen höher als 25 mg/Tag!

ansässig, nicht pflegebedürftig und freivon ernsten nichtkardialen Krankhei-ten. Von den so gefundenen 378.776 Pa-tienten wurde für jeden Tag bis zum30.06.2001 unter anderem notiert, obund welches nichtsteroidale Antirheu-matikum in welcher Dosis eingenom-men wurde, ob ein kardiales Ereignisauftrat (Klinikeinweisung wegen Myo-kardinfarkt oder letales kardiovaskuläresEreignis) und ob die genannten Aus-wahlkriterien noch erfüllt waren.

Es gab 202.916 Nichtanwender („non-users“), denen mindestens ein Jahr lang

keine NSAR verordnet worden warenund die deshalb als Kontrollgruppe fun-gieren konnten. Von den 175.860 An-wendern („users“) entfielen auf die ein-zelnen NSAR:

Ibuprofen 59.007

Naproxen 70.384

Celecoxib 22.337

Rofecoxib < 25 mg 20.245

Rofecoxib > 25 mg 3.887

Bei der weiteren Analyse der Datenberücksichtigten die Autoren den Be-


ginn und die Dauer der Medikamenten-einnahme. Lag der Beginn nach demStichtag („new user“), so konnte die ge-samte Zeitdauer beurteilt werden,während bei den „current users“ (Beginnvor dem Stichtag) oder den „formerusers“ (Beginn und Ende im Jahr vordem Stichtag) die Frühreaktionen nichtdokumentiert waren, was zu einer Un-terschätzung des Risikos führen kann.

Die Dauer wird üblicherweise dadurchberücksichtigt, dass als Bezugsgröße dasProdukt aus Anzahl der Patienten multi-pliziert mit der Anzahl der Tage der Tab-letteneinnahme definiert wird, was derGesamtexposition entspricht oder an-schaulich, bei einer Tablette pro Tag, derAnzahl insgesamt eingenommener Tab-letten. Ein Patientenjahr bedeutet 365eingenommene Tabletten, gleich ob einPatient für ein Jahr 365 Tabletten (1 Tab-lette/Tag) erhielt oder fünf Patienten je-weils mit 73 Tabletten oder 52 Patientenmit je einer Tablette täglich über eineWoche behandelt wurden.

Bei der Kontrollgruppe ist die Bezugs-größe entsprechend das Produkt aus An-zahl der Patienten multipliziert mit derDauer der Beobachtung.

und lassen sich etwa wie folgt zusam-menfassen:

1. Die Risiken in den NSAR-Gruppenaußer der hochdosierten Rofecoxib-Gruppe unterscheiden sich nur unwe-sentlich von der Referenzgruppe. Dies

gilt auch für Rofecoxib in niedriger Do-sierung (höchstens 25 mg/Tag).

2. Wie die Autoren betonen, fanden sieauch bei hohen Dosen von Ibuprofen,Naproxen oder Celecoxib kein erhöhteskardiales Risiko; dieses zeigte sich nurbei Rofecoxib in Dosen von mehr als 25mg/Tag.

3. Das gefundene Risiko von 24 korona-ren Ereignissen pro 1.000 Patientenjah-re bedeutet, umgerechnet in NNH, dass91 Patientenjahre einen zusätzlichenMyokardinfarkt verursachen, indemman also entweder 91 Patienten ein Jahrlang mit Rofecoxib > 25 mg/Tag behan-delt oder 91 x 12 = 1.092 Patienten einenMonat lang oder 91 x 52 = 4.732 Patien-ten eine Woche lang.

4. Die Ergebnisse sind nicht so stringentwie die Ergebnisse einer randomisiertenprospektiven Studie. Wichtige Nachteiledieser Retrospektivstudie sind inhomo-gene Gruppen, nicht dokumentierte Ri-sikofaktoren und sehr verschiedene,zum Teil kleine Fallzahlen. Da eine pros-pektive Studie mit hoch dosiertem Rofe-coxib ethisch nicht vertretbar ist, eineFallkontrollstudie zu aufwändig er-

Die wichtigsten Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt

I II III IV

Patientengruppe Patientenjahre Anzahl Anzahl NNH als Anzahl(Exposition) schwerw. pro 1000 von Patienten-

kardialer Patienten- jahrenEreignisse jahre needed to harm

= (II/I) x 1000 = 1000 / (III-13,0)

„non-users“ 237.975 3.085 13,0 Referenz

Ibuprofen 20.649 242 11,7 –

Rofecoxib < 25 mg 7.467 102 13,7 –

Rofecoxib > 25 mg, 618 13 21,0 125„current users“

Rofecoxib > 25 mg, 500 12 24,0 91„new users“

scheint und da das Ergebnis, praktischeine Verdoppelung der Anzahl von Myo-kardinfarkten, so eindeutig ist, kommtdieser Studie dennoch eine hohe Aussa-gekraft zu.

Literatur

1. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR et al.:COX-2 selective non-steroidal anti-in-flammatory drugs and risk of seriouscoronary heart disease. Lancet 2002;360: 1071–1073.

2. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al.:Comparison of upper gastrointestinal to-xicity of rofecoxib and naproxen in pa-tients with rheumatoid arthritis. VIGORStudy Group. N Engl J Med 2000; 343:1520–1528.

3. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ:Risk of cardiovascular events associatedwith selective COX-2 inhibitors. JAMA2001; 286: 954–959.

4. Ray WA, Stein CM, Hall K et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs andrisk of serious coronary heart disease: anobservational cohort study. Lancet 2002;359: 118–123.

5. Solomon DH, Glynn RJ, Levin R: Non-steroidal anti-inflammatory drug useand acute myocardial infarction. ArchIntern Med 2002; 162: 1099–104.

6. Repges R: Selektive COX-2-Hemmer –Nichtsteroidale Antirheumatika ohneNebenwirkungen? AVP 2001; 3: 17.

Prof. Dr. med. R. RepgesUniversitätsklinikum AachenInstitut für Medizinische Informatikund [email protected]

FAZIT

Die vorliegende Studie bestätigt, dassRofecoxib nur in niedriger Dosierung(höchstens 25 mg/Tag) verordnet wer-den sollte. Notfalls können 25 mg fürmaximal eine Woche gegeben werden(Empfehlung der FDA). Bei Dosen ab 25mg/Tag muss mit einer Verdoppelungdes Infarktrisikos gerechnet werden.Allerdings können andere schwereUAW auch schon bei Dosen von 12,5mg auftreten.


Ein 52-jähriger Patient, bislang gesundund leistungsfähig, sucht wegen einesschmerzlosen Ikterus seinen Hausarztauf. Die körperliche Untersuchung istbis auf einen ausgeprägten Haut- undSklerenikterus und einen Juckreiz un-auffällig. Laborwerte: Bilirubin 21 mg/dl,AP 640 U/l, Hepatitisserologie und hepa-totrope Virustiter ohne wegweisendenBefund. Eine Sonographie weist keineAuffälligkeiten im Bereich der Leber, derintra- und posthepatischen Gallenwegesowie der Gallenblase auf.

Bekannt ist ein mäßiger Alkoholkon-sum. Auf die Frage nach der Einnahmevon Medikamenten berichtet der Pati-ent, sich seit drei Monaten „lediglich einMuskelaufbaupräparat“ zu injizieren,welches er über einen ihm selbst Unbe-kannten aus dem Umkreis eines Fitness-

Studios bezogen habe. Es handelt sichum das Präparat Winstrol® mit demWirkstoff Stanozolol. Stanozolol (Wins-trol®, Stromba®) ist in Deutschland nichtim Handel.

In der Lebersprechstunde einer Univer-sitätsklinik wird die Diagnose einer aus-geprägten cholestatischen Hepatitisnach Verabreichung anaboler Hormonegestellt. Im weiteren Verlauf steigen dasBilirubin auf 62 mg/dl sowie das Serum-Kreatinin auf 6,2 mg/dl. Die AZ-Ver-schlechterung nimmt klinisch zu mitden Symptomen eines hepatorenalenSyndroms. Es folgt eine mehrwöchigeintensivmedizinische Behandlung mitHämodialyse und MARS (Leberersatz-verfahren: Molecular Adsorbent Recir-culating System). Derzeit sind die Cho-lestasewerte noch massiv erhöht, wobei

sich der Allgemeinzustand des Patientenlangsam bessert.

Dr. med. Wilhelm [email protected]

Cholestatische Hepatitis mit akutem Nierenversagen nach intramuskulärer Verabreichung des Anabolikums Stanozolol

FAZIT

Der Einsatz von Vitaminen, Nahrungs-zusätzen, Muskelaufbaupräparatenusw. in der Bodybuildingszene geht biszur unkritischen Selbstinjektion von ana-bolen Hormonen, die über das Internetund organisierte Vertriebswege bezo-gen werden können. Bei Auftreten he-patotoxischer Symptome sollte gezieltnach der Anwendung derartigerPräparate gefragt werden.

FAZIT

Unter Linezolid (Zyvoxid®) kann es zueiner reversiblen, zeit- und dosisabhän-gigen Myelosuppression kommen. Esempfiehlt sich daher vor allem bei sol-chen Patienten, die eine Prädispositionfür hämatologische Abnormalitätenhaben, während der Behandlung so-wohl das große als auch das kleine Blut-bild sorgfältig zu kontrollieren. DieseKontrolle empfiehlt sich auch immerdann, wenn länger als zwei Wochen mitLinezolid behandelt werden muss.

Linezolid (Zyvoxid®), ein Antibiotikumaus der Oxazolidinongruppe, das erste inder Humanmedizin verwendete Oxazoli-dinon (seit 10/2001 in Deutschland ein-geführt), dessen besonderes antimikro-bielles Wirkspektrum im Bereich (multi-resistenter) grampositiver Mikroorga-nismen liegt, zeigte in den klinischenPrüfungen als Nebenwirkung eine rever-sible, das heißt eine zeit- und dosisab-hängige Myelosuppression nach Gabevon Dosen bis 1.000 mg.

In einer von Gerson et al. veröffentlichtenArbeit (1) wurden die kontrollierten klini-schen Studien mit Linezolid zum Auftre-ten einer Anämie, einer Thrombozytope-nie und einer Neutropenie zusammenfas-send dargestellt. Insgesamt wurde in sie-ben Studien die Inzidenz einer Myelosup-pression bei 2.046 erwachsenen Patientenuntersucht, die mit Linezolid und bei2.001 Patienten, die mit anderen Antibio-tika (Vancomycin, Ceftriaxon, Cefpodo-xim, Clarithromycin oder Oxacillin-Dicloxacillin) behandelt wurden. In fünf

der Studien erhielten die Patienten 2 xtäglich 600 mg und in zwei Studien 2 xtäglich 400 mg Linezolid.

Die erhobenen Befunde unterstützenpräklinische Beobachtungen dahinge-hend, dass Linezolid eine milde, rever-sible, zeitabhängige Myelosuppressionhervorrufen kann. Der Mechanismus istbislang unbekannt. Antithrombozyten-Antikörper, Antilinezolid-Antikörpersowie eine Interferenz mit der Thrombo-zytenfunktion wurden nicht beobachtet.Eine mäßige Anämie und Thrombozyto-penie (< 75 % des Normwertes) tratenregelmäßig bei solchen Patienten auf,die für mehr als zwei Wochen behandeltwurden, wobei ein Risiko für eine Neu-tropenie nicht beobachtet wurde. Pati-enten mit einer vorbestehenden häma-tologischen Abnormalität oder solchemit niedrigen hämatologischen Basis-werten entwickelten mit größerer Wahr-scheinlichkeit die oben genannte Symp-tomatik.

Literatur1. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB et al.:Hematologic effects of linezolid: sum-mary of clinical experience. AntimicrobAgents Chemother 2002; 46: 2723–2726.

Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. mult. D. AdamKinderklinik der Universität MünchenDr. von Haunersches [email protected]

Linezolid kann hämatologische Nebenwirkungen verursachen


Imatinib (Glivec®) ist ein neues potentesMedikament zur Behandlung der chro-nischen myeloischen Leukämie (CML).Es wirkt als Hemmer der CML-spezifi-schen p210 Bcr-Abl-Tyrosinkinase. Typi-sche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Er-brechen, Muskelkrämpfe, Myelosuppres-sion und in der Regel leichte periorbitaleÖdeme oder Ödeme im Bereich derBeine.

Autoren aus der Schweiz und Dänemarkberichten über zwei Patienten, bei denenes beim Einsatz von Imatinib zu einemHirnödem kam. Es handelte sich einmalum eine 61-jährige Frau, bei der 1999 dieDiagnose einer chronischen myeloi-schen Leukämie gestellt wurde. Siewurde zunächst mit Hydroxycarbamidbehandelt. Im Rahmen einer Phase-II-Studie wurde die Patientin dann im Jahr2000 mit 600 mg Imatinib täglich thera-piert. Nach drei Monaten kam es zu einervollständigen Antwort der CML auf dieBehandlung. Sechs Monate später ent-wickelte die Patientin progredienteKopfschmerzen mit Übelkeit und Erbre-chen. Das initiale Kernspintomogrammwar normal. Bei der Kontrolle sechs Wo-chen später zeigte sich ein massives dif-fuses Hirnödem ohne Hinweise auf einezerebrale Manifestation der Grunder-krankung. Imatinib wurde abgesetzt unddie Patientin mit Dexamethason behan-delt. Darunter verschwanden die Symp-tome des Hirndrucks. Sechs Wochenspäter entwickelte die Patientin eine Pa-

Hirnödem durch Imatinib

raplegie. Es wurde eine Meningiosis lym-phomatosa diagnostiziert und mit in-trathekaler Chemotherapie und Be-strahlung behandelt. Erneut beganneine Behandlung mit Imatinib, die ohne,dass es zu einem Hirnödem kam, fortge-setzt werden konnte.

Im zweiten Fall handelte es sich umeinen 68-jährigen Mann, bei dem 1997eine CML diagnostiziert wurde und derim November 2000 im Rahmen einerPhase-II-Studie mit 600 mg Imatinib be-handelt wurde. Der Patient entwickelteeine partielle Remission. Vier Wochennach Behandlungsbeginn klagte er überÜbelkeit, Erbrechen und abdominelleSchmerzen, die abklangen, nachdemImatinib abgesetzt wurde. Vier Wochenspäter wurde die Behandlung mit einerDosis von 400 mg Imatinib täglich er-neut aufgenommen und die Beschwer-den wie Übelkeit und Erbrechen tratenerneut auf. Imatinib wurde daraufhinwieder abgesetzt. Sechs Tage später ver-lor der Patient das Bewusstsein und ver-starb nach zwei Tagen. Die neuropatho-logische Untersuchung zeigte ein diffu-ses zerebrales Ödem mit Einklem-mungszeichen. Es fand sich keine zen-trale Manifestation der Grunderkran-kung.

Die Autoren kommen zu dem Schluss,dass möglicherweise das Hirnödem beibeiden Patienten durch Imatinib verur-sacht wurde. Die Berichte müssen in Re-

lation gesetzt werden zu den mehr als14.000 Patienten, die bisher mit der Subs-tanz behandelt wurden. Der möglicheMechanismus der Entwicklung desHirnödems liegt in einer Hemmung desRezeptors für den plättchenabhängigenWachstumsfaktor (PDGF), der zu Öde-men führen kann.

Literatur

Ebnoether M, Stentoft J, Ford J et al.: Ce-rebral oedema as a possible complicationof treatment with imatinib. Lancet 2002;359: 1751–1752.

Prof. Dr. med. Hans-Christoph DienerUniversitätsklinik für [email protected]

FAZIT

In seltenen Fällen kann es bei der Be-handlung einer chronischen myeloi-schen Leukämie mit Imatinib zu einemHirnödem kommen.

Akute Pankreatitis nach Einnahme von ValproinsäureEine akute Hepatitis ist eine gefürchteteKomplikation bei der Einnahme von Val-proinsäure, insbesondere bei Kindernmit Mehrfachbehinderung und Vorer-krankungen im Bereich der Leber. Insehr seltenen Fällen kann es auch zu

einer akuten Pankreatitis kommen. Ne-benwirkungsmeldungen bei klinischenStudien der Firma Abbott zum Einsatzvon Valproinsäure bei der Epilepsie undbei der Migräneprophylaxe belegten bei3.007 Patienten insgesamt sechs Fälle

einer Pankreatitis. Bei vier der Fälle be-stand gleichzeitig ein Gallensteinleiden,was wahrscheinlich ein erhöhtes Risikofür eine Pankreatitis darstellte. Das Alterder Betroffenen lag zwischen zwölf und60 Jahren. In allen Fällen bildete sich die


FAZIT

Unter der Therapie mit Valproinsäurekann es zu einer beim Absetzen der Subs-tanz reversiblen Pankreatitis kommen.

FAZIT

Unter der Behandlung mit AT1-Rezeptor-antagonisten („Sartanen“) muss mitStörungen des Geschmacks- und Ge-ruchssinnes gerechnet werden. Obhier eine Gruppeneigenschaft vorliegt,kann noch nicht entschieden werden.Es scheint sich insgesamt um eine eherseltene UAW zu handeln.

Pankreatitis nach Absetzen von Valpro-insäure zurück. In den Studien, in denenValproinsäure zur Migräneprophylaxeeingesetzt wurde, zeigte sich bei 5,9%der Patienten, die mit Valproinsäure be-handelt wurden, ein erhöhter Amylase-wert im Vergleich zu 6,1% der Placebo-gruppe. Daher macht es keinen Sinn, beider Einnahme von Valproinsäure regel-mäßig Amylasewerte zu messen. ImZweifelsfall ist man auf die klinischenSymptome einer Pankreatitis, nämlichabdominelle Schmerzen, Übelkeit undErbrechen, angewiesen. Diese Sympto-me sollten dann allerdings Anlass zurBestimmung der Amylase sein.

Im deutschen Spontanerfassungssystem(gemeinsame Datenbank von BfArM undAkdÄ) finden sich zu Valproinsäure-Präpa-raten 581 Berichte, von denen sich 8,4%auf eine Pankreatitis beziehen (Daten-stand: 24. 04. 2003). Es scheint sich umeine nicht ganz so seltene UAW zu handeln.

Literatur1. Pellock JM, Wilder BJ, Deaton R et al.:Acute pancreatitis coincident with val-proate use: a critical review. Epilepsia2002; 43: 1421–1424.

Spanische Autoren berichten über eine48-jährige Frau, die wegen einer essenzi-ellen Hypertonie mit Valsartan (Diovan®,Provas®) behandelt wurde. Da der Blut-druck nicht befriedigend gesenkt werdenkonnte, setzte man auf Eprosartan, 600mg täglich, um. Drei Wochen später emp-fand die Patientin einen metallischen Ge-schmack und ein brennendes Gefühl imMund. Ein Lokalbefund konnte nicht er-hoben werden. Sie nahm Eprosartan des-halb nicht mehr ein, und eine Woche spä-ter war das Geschmacksempfinden wie-der normal. Da die Geschmacksstörungund das Brennen im Mund von den be-handelnden Ärzten nicht auf Eprosartanbezogen wurden, erhielt sie das Medika-ment erneut und bekam wenige Tage spä-ter wiederum diese Geschmacksstörungund die brennenden Sensationen. Siesetzte daraufhin Eprosartan wieder ab,und der normale Geschmack kehrte nachzwei Tagen zurück.

Die Autoren weisen darauf hin, dass auchfür andere AT1-Rezeptorantagonistenwie Losartan und Valsartan entsprechen-de Berichte vorliegen. Bemerkenswertam vorliegenden Fall ist einmal, dass derZusammenhang durch die Reexpositionals weitgehend gesichert angesehen wer-

Geschmacksstörung und Mundbrennen bei Eprosartan (Teveten®)

den kann und dass die Patientin Valsar-tan ohne diese Symptome vertrug. Eskann sich also nicht um eine UAW han-deln, die durch den eigentlichen Wir-kungsmechanismus, die AT1-Rezeptor-blockade, hervorgerufen wird. Diese Ne-benwirkung wird im Übrigen bisher inder Fachinformation nicht aufgeführt.

Im deutschen Spontanerfassungssystem(gemeinsame UAW-Datenbank vonBfArM und AkdÄ) sind mit Datenstandvom 24.04.2003 für die Gruppe der AT1-Rezeptorantagonisten (einschl. Kombi-nationspräparate) insgesamt 1.266 Mel-dungen über unerwünschte Arzneimit-telwirkungen registriert. Darunter be-finden sich sechs Berichte über Ge-schmacksveränderungen und vier Be-richte über Geschmacksverlust. In dreiFällen wurden zusätzlich Geruchs-störungen angegeben. Als UAW-auslö-send wurden sechsmal Losartan (nges =272) und zweimal Candesartan (nges =201) genannt. In je einem Fall wurden Ir-besartan (nges = 211) und Eprosartan (nges

= 193) verdächtigt, für die Geschmacks-störung verantwortlich zu sein. Zu Val-sartan (nges = 338), Telmisartan (nges = 38)und Olmesartan (nges = 16) liegen bisherkeine entsprechenden Meldungen vor.

Literatur1. Castells X, Rodoreda I, Pedros C et al.:Drug points: Dysgeusia and burningmouth syndrome by eprosartan. BMJ2002; 325: 1277.

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Prof. Dr. med. Hans-Christoph DienerUniversitätsklinik für [email protected]


Neuerdings werden von der UniversitätTrier Trainingsprogramme (auch perCD-ROM) angeboten, die helfen sollen,mit dem Ohrgeräusch umzugehen.

Literatur

1. Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF:Tinnitus. N Engl J Med 2002; 347: 904–910.

Muskelschmerzen und -schwäche hin-gewiesen, nicht aber auf Muskelkrämpfeund Tetanie.

Insgesamt scheint es sich um eine selteneUAW zu handeln. Insbesondere bei Pati-enten, die bezüglich einer Osteoporosegefährdet sind, sollten bei länger gehen-der Behandlung mit PPI Kontrollen desCalciumspiegels erwogen werden.

Literatur

1. Subbiah V, Tayek JA: Tetany secondaryto the use of a proton-pump inhibitor.Ann Intern Med 2002; 137: 219.

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Es ist lange bekannt, dass Calcium untersauren Bedingungen besser resorbiertwird. Bei Achlorhydrie ist die Resorptionbei 80% aller Patienten vermindert.

Es wird über eine Patientin berichtet, diezwei Wochen nach Beginn einer Thera-pie mit 2 x 15 mg/die Lansoprazol (Agopton®, Lanzor®) Muskelkrämpfe inHänden und Füßen bemerkte. Etwasspäter suchte sie wegen allgemeinerMuskelkrämpfe eine Notfallstation auf,wo ein Calciumspiegel im Plasma von3,3 mval/l (= 1,65 mmol/l) festgestelltwurde. Nach i.v.-Gabe von Calciumcar-bonat verschwanden die Symptomeprompt. Besonders interessant ist, dass

Tetanie unter der Behandlung mit Lansoprazol

diese Patientin drei Monate zuvor einenH2-Blocker (Ranitidin) erhalten hatte,ohne dass sie eine Tetanie entwickelte.

Im deutschen Spontanerfassungssystem(gemeinsame Datenbank von BfArM undAkdÄ) befinden sich 1.349 UAW-Meldun-gen (Datenstand: 24.04.2003) zu Proto-nenpumpenhemmern (PPI). Über eineTetanie wurde dabei bislang nicht be-richtet. Muskelschmerzen und Muskel-schwäche wurden dagegen in einerReihe von Fällen genannt. Bei einem 37-jährigen Patienten waren unter Omepra-zol neben Myalgien auch Wadenkrämpfeaufgetreten. In den Fachinformationenwird auf das mögliche Auftreten von

Zitate

Im New England Journal of Medicine er-schien ein Übersichtsartikel (1), der dasderzeitige Wissen über den Tinnitus zu-sammenfasst. Die Autoren betonen, dassdie FDA (Food and Drug Administration)bisher kein Mittel zur Behandlung desTinnitus zugelassen hat. Eine Über-sichtsarbeit über 69 randomisierte klini-sche Studien schloss mit der Feststel-lung, dass es bis heute keine medika-mentöse Behandlung gäbe, die als allge-

Medikamentöse Behandlung des Tinnitus wissenschaftlich nichtgesichert

mein etabliert angesehen werden könneund eine reproduzierbare langfristigeReduktion des Leidens bewirke. Speziellführen die Autoren auf, dass Ginkgo bi-loba sowie Akupunktur nutzlos seien.Auch Benzodiazepine sind nicht wirk-sam. Immerhin kann bei Patienten, dieeinen Tinnitus haben und bei denen eineDepression und eine Schlaflosigkeit imVordergrund stehen, die Behandlungmit Antidepressiva versucht werden.

Keine Verbesserung des Gedächtnisses durch Ginkgo bei Versuchspersonen ohne DemenzDie Verordnungen der Ginkgopräparatesind erneut überdurchschnittlichzurückgegangen, sie bleiben aber wei-terhin die verordnungsstärkste Gruppeder Antidementiva. Die Produktinforma-tion der Firma Boehringer Ingelheimgeht davon aus, dass „Ginkgo biloba Ge-dächtnis und Konzentration verbessert“

– bei einer Anwendung über vier Wochenin einer Dosierung von 120 mg/Tag (wasauch die Monografie des ehemaligenBundesgesundheitsamtes (BGA) emp-fahl).

Frühere Studien hatten berichtet, dassGinkgo sich günstig auf kognitive

Störungen auswirke; dabei waren die Ef-fekte entweder nur in einigen Tests, abernicht systematisch erkennbar oder siewurden für Patienten mit Alzheimer-oder vaskulärer Demenz berichtet. Daaber die Hersteller von Ginkgo günstigeWirkungen sowohl für Probanden mitwie auch für solche ohne kognitive


Störungen propagieren, führten Auto-ren diese Studie an einer älteren Popula-tion durch. Es sollte untersucht werden,ob bei Probanden über 60 Jahren, diekeine kognitiven Funktionsbeeinträch-tigungen haben, Ginkgo zu einer Verbes-serung des Gedächtnisses führe.

Über Anzeigen wurden 338 Probandenrekrutiert, wovon 230 Probanden nachAnwendung verschiedener Ausschluss-kriterien, wie keine relevanten Erkran-kungen, keine Alltagsbeeinträchtigung,Mini Mental State Examination (MMSE)mit mindestens 27 Punkten, Existenzeines Lebensbegleiters zum Zwecke derFremdbeurteilung, randomisiert undüber sechs Wochen doppelblind unter-sucht wurden. 111 Probanden nahmenein Ginkgo-Präparat ein, 108 erhieltenein Placebo, wobei die Drop-out- und die Noncompliance-Raten vergleichbarwaren. Angewandt wurden neuropsy-chologische Tests für Lernen und Ge-dächtnis mit verzögerter Wiedergabeverbaler und räumlicher Inhalte (z.B.California Verbal Learning Test, Wechs-ler Memory Scale-Revised), für Aufmerk-samkeit und Konzentration (z.B. Wechsler Adult Intelligence Scale-Re-

vised; Digit Span Test, Stroop Test) sowieSprachausdruck (Wortflüssigkeit, z.B.Controlled Category Fluency Test, Bo-ston Naming Test). Auch wurden die Pro-banden selbst nach ihrem subjektivenEindruck sowie die Lebenspartner nachVeränderungen der Gedächtnisleistun-gen befragt. Die Compliance wurdedurch regelmäßige Telefonkontakte ab-gefragt.

Ergebnis

Weder in der Intention-to-Treat- noch inder Complete-Analyse konnte mit ange-messenen statistischen Tests ein Unter-schied in irgendeinem der 14 neuro-psychologischen Tests zwischen derGinkgo- und der Placebo-Gruppe nach-gewiesen werden. 71 % der Ginkgo-Gruppe und 75 % der Placebo-Gruppedachten, sie würden Verum (also Gink-go) erhalten, womit der Doppel-Blind-Charakter der Studie gewahrt gebliebensein dürfte. Auch in der Beurteilungdurch die Lebenspartner wurde Ginkgonicht anders als Placebo beurteilt.

Literatur

1. Solomon PR, Adams F, Silver A et al.:Ginkgo for memory enhancement: a ran-domized controlled trial. JAMA 2002;288: 835–840.

C. Maurer, ArztProf. Dr. L.G. SchmidtPsychiatrische Klinik und Poliklinik derJohannes Gutenberg-Universität [email protected]

Für die kritische Durchsicht des Manus-kriptes sind wir Herrn Prof. Dr. H. J.Gertz, Leipzig, zu Dank verbunden.

FAZIT

Ginkgo hat nach dieser Studie bei ge-sunden älteren Menschen keinen Ef-fekt auf Lernen oder Gedächtnis. Eswäre zu hoffen, dass Verbraucherorga-nisationen dieses Ergebnis einer brei-ten Öffentlichkeit bekannt machten,denn dies könnte vielen Menschenunnötige Ausgaben ersparen.

Aus der Praxis – Für die Praxis

Alarmmeldungen über bedenkliche Le-bensmittel füllen die Schlagzeilen inhäufig gelesenen Tageszeitungen undsind Themen in Wissenschaftssendun-gen, insbesondere wenn es um Lebens-mittel geht, die von Kindern gerne ver-zehrt werden. Der niedergelassene Arztwird mit Fragen besorgter Eltern kon-frontiert. In vielen Fällen handelt es sichum den Versuch, durch SkandalisierungAufmerksamkeit zu erregen. Allerdingswird der Aufruhr in der Regel nichtdurch die Tatsachen begründet. Die Le-bensmittelsicherheit ist selten so gut ge-wesen wie heute, was kriminelles Verhal-ten natürlich nicht ausschließt.

Nun hatte man den Eindruck, dass mit

dem Problem Acrylamid in Lebensmit-teln wie Pommes frites, Kartoffelchips,Keksen – alles nicht unbedingt für dieErnährung unabdingbar, aber von Kin-dern heiß geliebt – erneut ein unberech-tigter Skandal herbeigeredet werdensollte. Allerdings ist die Sachlage einwenig anders.

Acrylamid ist als Chemikalie bekanntund wird seit den fünfziger Jahren vorallem zur Herstellung von Polyacryl-amid verwendet. Neuere Ergebnissehaben nachgewiesen, dass es vor allem inkohlenhydratreichen Lebensmittelnbeim Backen, Rösten und Braten als Ne-benprodukt der Bräunungsreaktion ent-steht. Bedeutsame toxikologische Ei-

genschaften sind seine erbgutschädigen-de und krebsauslösende Wirkung, wel-che im Tierversuch beobachtet wurden.Ob diese Eigenschaften auch beim Men-schen zum Tragen kommen, ist nicht be-wiesen. Angesichts der biologischen Ge-gebenheiten gibt es allerdings keine ver-nünftigen Gründe, daran zu zweifeln.

Aus verschiedenen Informationen kannaber abgeleitet werden, dass das krebs-auslösende Risiko für die einzelne Per-son nicht enorm hoch ist – unter derVoraussetzung, dass die Nahrungszu-fuhr nicht ausschließlich über Pommesfrites, Kartoffelchips, Kekse, aber auchstark gebräuntes Toastbrot und Unmen-gen von Bratkartoffeln erfolgt.

Acrylamid in Lebensmitteln


Was soll der Arzt den verunsicherten Eltern raten?

Nicht zu häufig Nahrungsmittel anbie-ten, die gebacken, gebraten und geröstetwerden. Pommes frites einmal in derWoche reichen auch. Bei der Herstel-lung gilt der Spruch: Lieber vergolden

als verkohlen. Im Internet gibt es kon-krete Hinweise unter www.waswires-sen.de (1).

Im Übrigen: Auch einige Hersteller vonFertigprodukten arbeiten bereits erfolg-reich daran, durch geänderte Herstel-lungsverfahren ihre Produkte sichererzu machen.

Literatur

(1) Herausgegeben vom aid infodienst,Verbraucherschutz Ernährung Land-wirtschaft e.V. und der ZADI, Zentral-stelle für Agrardokumentation und -in-formation.

AkdÄ

. . . was uns sonst noch auffiel

Der Gebrauch von Schleifendiuretikabeim akuten Nierenversagen (ANV) istweit verbreitet. Das oligurische ANV (Urinausscheidung < 400 ml/Tag) hat gegenüber dem normurischen (> 400 ml/Tag) eine deutlich schlechterePrognose. Kann man die Prognose derPatienten beeinflussen, wenn man durchSchleifendiuretika die Diurese „ankur-belt“ und ein oligurisches ANV in einnormurisches überführt?

Dieser Frage gingen Mehta et al. nach(1). Sie untersuchten retrospektiv 552Patienten mit ANV auf Intensivstationenin vier universitären Krankenhäusern.Die Patienten mit Diuretika wurdeneiner Patientengruppe ohne Diuretika-gebrauch gegenübergestellt. Die Patien-tengruppen waren nach den üblichenPrognosefaktoren gleich schwer er-krankt. Das Ergebnis war überraschend:Die Diuretikatherapie war mit einem na-

hezu auf das Doppelte erhöhten Risikovon Tod (odds ratio 1,68) oder Nichter-holung der Nierenfunktion (odds ratio1,79) verbunden.

Die Studie hat einige Einschränkungen,da es sich um eine retrospektive Analyseund um kleine Gruppen handelt. Auchkann der Verdacht nicht ausgeräumtwerden, dass doch mehr Patienten mitschlechterer Prognose Schleifendiureti-ka erhielten. Dennoch: Die Untersu-chung sollte dazu führen, in der Be-handlung des ANV Diuretika nurzurückhaltend zu verabreichen und dieIndikation auf Überwässerung ohne Nie-renersatzverfahren zu beschränken.Keinesfalls sollte durch Diuretika einenotwendige Nierenersatztherapie verzö-gert werden. Der oft geübte Reflex, 2 lNaCl 0,9 % mit je einer Ampulle einesSchleifendiuretikums „zur Verbesse-

rung der Nierenfunktion“ zu geben, soll-te unterbleiben.

Literatur

1. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S,Chertow GM: Diuretics, mortality, andnonrecovery of renal function in acuterenal failure. JAMA 2002; 288: 2547–2553.

Dr. med. Michael ZieschangDialyseCentrum [email protected]

Schleifendiuretika schädlich beim akuten Nierenversagen?

FAZIT

Schleifendiuretika beim akuten Nieren-versagen sind nicht nephroprotektiv,sondern scheinen die Prognose eher zuverschlechtern!

Noch einmal: Hormonersatztherapie ohne Nutzen, aber riskantbei bestehender KHKAuch eine randomisierte prospektive,placebokontrollierte Studie (1) miteinem Östrogen (konj. equine Estrogene0,625 mg; Zusatz von Medroxyproges-teronacetat 2,5 mg täglich bei Frauenmit Uterus) sowie mit oder ohne Zusatzeiner Vitaminkombination (Vitamin E400 IU + Vitamin C 500 IU) hat nicht ge-zeigt, dass bei Frauen mit bestehender

koronarer Herzerkrankung (n = 423) dieProgression dieser Erkrankung aufge-halten werden kann. Koronarangiografi-en wurden dazu zu Beginn und dann imMittel nach zwei bis acht Jahren durch-geführt.

Der minimale Durchmesser definierterkoronarer Gefäßabschnitte verschlech-

terte sich tendenziell in den beiden Hor-mongruppen (mit und ohne Vitaminzu-satz). Die Autoren folgern, dass die ge-wählten Therapien im Vergleich zu Pla-cebo bei den im Mittel 65 Jahre altenFrauen keine kardiovaskulären Vorteileerbrachten. Ganz im Gegenteil: Die Zahlvon Todesfällen, tödlichen und nichttöd-lichen Herzinfarkten und Schlaganfäl-


len (nicht-signifikant) in den Hormon-gruppen war erhöht. Diese Daten sindmit den Ergebnissen des Östrogen-Ges-tagen-Arms der Women’s Health-Initia-tive konsistent; hier fand sich eine signi-fikante Erhöhung von Thromboembo-lien, Schlaganfällen und definierten kar-diovaskulären Ereignissen in der Hor-mongruppe. Beide Studien wurden mitdem gleichen Östrogen und Gestagendurchgeführt.

Auch eine in Großbritannien durchge-führte, kleine kontrollierte Studie (2),die eine transdermale Estradiol- undNorethisteronacetat-Kombination un-tersuchte, kam zu vergleichbaren, nega-tiven Ergebnissen.

FAZIT

Diese Studie, wie auch andere Studien(HERS, WEST, ERA), zeigt, dass Frauenmit bereits etablierten koronaren Ge-fäßerkrankungen von einer Östro-gentherapie nicht profitieren, sondernein erhöhtes relatives Risiko haben,einen Schaden davonzutragen.

Literatur

1. Waters DD, Alderman EL, Hsia J et al.:Effects of hormone replacement therapyand antioxidant vitamin supplements oncoronary atherosclerosis in postme-nopausal women: a randomized control-led trial. JAMA 2002; 288: 2432–2440.2. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H etal.: A study of hormone replacementtherapy in postmenopausal women withischaemic heart disease: the PapworthHRT atherosclerosis study. BJOG 2002;109: 1056–1062.

Prof. Dr. med. Martina DoerenUniversitätsklinikum BenjaminFranklinKlinisches Forschungszentrum [email protected]

Claudicatio intermittens betrifft über 5% der über 50-Jährigen (1). Die Präva-lenz steigt mit zunehmendem Alter underhöht sich bei gleichzeitig bestehen-dem Nikotinabusus um den Faktor 3.Nur etwa ein Drittel der Patienten mitperipherer arterieller Verschlusskrank-heit (pAVK) berichtet spontan über einetypische Claudicatio-Symptomatik,während bei genauer Anamnese dieMehrzahl der Patienten über eine Ein-schränkung der Lebensqualität und derAlltagsbelastbarkeit im Rahmen derpAVK berichten (2). In Deutschland liegtdie Zahl der Patienten, die eine Claudi-catio-Symptomatik angeben, wesentlichhöher als in dieser Publikation angege-ben. Bei distaler Lokalisation der arteri-ellen Gefäßverschlüsse, eingeschränkterOperations- beziehungsweise Interven-tionsfähigkeit der oft multimorbiden Pa-tienten ist eine revaskularisierende The-rapie oft schwierig bis unmöglich (1).Die bisherigen konservativ medika-mentösen Behandlungsmöglichkeitensind oft nur eingeschränkt wirksam. Le-diglich für Prostaglandin E1 sind inzwi-schen Untersuchungen mit therapeu-tisch relevanten Verbesserungen derGehstrecke bekannt.

Therapeutische Angiogenese: Ein neues Therapieprinzip für die Claudicatio intermittens?

Vor diesem Hintergrund erscheinenauch noch recht vage Therapieansätzeder Mitteilung wert. Außerdem ist damitzu rechnen, dass der Patient, durch dieMedien informiert, seinen Arzt auf dieseBehandlung anspricht.

Ein möglicher Ansatz ist die so genanntetherapeutische Angiogenese. Rekom-binanter Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (recombinant fibroblast growth factor-2, rFGF-2) fördert in in-vivo-Modellen dieAngiogenese. In einer Phase-II-Studiewurde nun die Wirksamkeit von rFGF-2bei 190 Patienten mit mittel- bis schwer-gradiger Claudicatio intermittens infolgeinfrainguinaler Atherosklerose geprüft(3). Die Patienten wurden randomisierteiner der folgenden drei Gruppen bilate-raler intraarterieller Infusionen zugeteilt:Placebo, rFGF-2 in Einmalbehandlung(30 µg/kg Körpergewicht) oder rFGF-2 inzwei Behandlungen mit jeweils derselbenDosis an Tag 1 und Tag 30. Primärer Ziel-parameter war der Unterschied in derZeit, die die Patienten 90 Tage später aufdem Laufband maximal gehen konnten(Peak Walking Time). Diese Zeit wurde inder Placebo-Gruppe um 0,60 min (14%),in der Einzelbehandlungsgruppe um 1,77min (34%) bzw. in der Doppelbehand-

lungsgruppe um 1,54 min (20%) verlän-gert. Beim paarweisen Gruppenvergleichfand sich ein signifikanter Unterschied(p=0,026) zwischen Placebo- und Einzel-behandlungsgruppe, während eine zweiteDosis nach 30 Tagen keinen Vorteil ergab.Kein Unterschied ergab sich in derschmerzfreien Gehstrecke, das heißt inder Gehstrecke bis zum Schmerzbeginn,was sich auch in der fehlenden Auswir-kung auf einen als Nebenkriterium ge-prüften Lebensqualitätsscore zeigte.

Literatur

1. Donnelly R, Yeung JMC: Therapeuticangiogenesis: a step forward in inter-mittent claudication. Lancet 2002; 359: 2048–2050.2. Hiatt WR: Medical treatment of peri-pheral arterial disease and claudication.N Engl J Med 2001; 344: 1608–1621.3. Lederman RJ, Mendelsohn FO, Ander-son RD et al. for the TRAFFIC-Investiga-tors: Therapeutic angiogenesis with re-combinant fibroblast growth factor-2 forintermittent claudication (the TRAFFIC)study: a randomised trial. Lancet 2002;359: 2053–2058.


„Sie gehören für mich zu den Kollegen,die ihr Leben lang furchtlos gesagt undgetan haben, was sie als richtig erkannthatten.“ Mit diesen Worten lobte der Vor-sitzende der Arzneimittelkommissionder deutschen Ärzteschaft, Professor Dr.med. Bruno Müller-Oerlinghausen denHeidelberger Facharzt für Pharmakolo-gie und Toxikologie und Apotheker Pro-fessor Dr. med. Hans Friebel. Dieserwurde am 23. April 2003 in Heidelbergzum Ehrenmitglied der Arzneimittel-kommission der deutschen Ärzteschaft(AkdÄ) ernannt. Anlass der Verleihungdieses Ehrentitels war der 90. Geburts-tag von Professor Hans Friebel.

In seiner Ansprache gratulierte Müller-Oerlinghausen dem Jubilar und dankteihm für seinen Einsatz für die AkdÄ. Frie-bel ist selbst seit der Konstituierung imJahr 1952 Mitglied der Kommission,davon drei Jahre lang Vorsitzender gewe-sen, nämlich von 1978 bis 1981. Müller-Oerlinghausen lobte ihn für seinen enga-gierten und unermüdlichen Einsatz fürdie Medizin und Pharmakologie sowie diePropagierung einer vernünftigen Arz-neitherapie im In- und Ausland, insbe-sondere in den Ländern der Dritten Welt.

Innerhalb Deutschlands machte er sichbesonders durch eine hervorragende wis-senschaftliche Tätigkeit einen Namen.

Professor Friebel nahm nach seiner Ha-bilitation in Bonn eine Forschungstätig-keit bei Professor Gaddum in Eding-burgh auf. Anschließend war er in densechziger Jahren in verantwortlicherStellung in der Forschung der FirmenMerck und Boehringer Mannheim tätig.1968 arbeitete er im Auftrag des deut-schen Ministeriums für wirtschaftlicheZusammenarbeit als Berater des Ge-sundheitsministeriums Bangkok.

Ein weiterer Schwerpunkt lag in der Ar-beit bei der WHO, wo er 1961 in den USAeine Ausbildung als Fellow gemachthatte. Während seiner Zeit als Chef derAbteilung Arzneimittelwirtschaft undArzneimittelsicherheit der WHO in Genfgründete er die Drug Utilization ResearchGroup, womit er deutscher Vorreiter imFeld der Arzneimittelverbrauchsfor-schung wurde. Sein Weg führte im Auf-trag der WHO weiter in den Nahen Osten.

Nach einer fünfjährigen Arbeitsphase imAuftrag des Bundesministeriums für

wirtschaftliche Zusammenarbeit in ver-schiedenen Entwicklungsländern wurdeer 1984 durch die AkdÄ als Berater desProjekts „Arzneimitteltransparenz und -beratung in der Region Dortmund“

tätig, das eine reiche publikatorischeErnte davontrug. In den letzten Jahrensetzte sich Professor Friebel trotz seineshohen Alters noch mit vielen pharmako-logischen Themen auseinander, so zumBeispiel mit besonderen Therapierich-tungen und Alternativtherapien.

(Quelle: Rhein-Neckar-Zeitung, 26./27.April 2003)

FAZIT

Ob die therapeutische Angiogeneseeinen Fortschritt in der Therapie derClaudicatio intermittens darstellt, ist bis-lang offen. Unklar ist auch, welcheDosen an Wachstumsfaktoren wie oftinjiziert werden müssen, welche Patien-tengruppen ansprechen, wie lang dieDauer der Wirksamkeit ist, welche Ne-benwirkungen zu erwarten sind und obdie extrem hohen Kosten ökonomisch zuverantworten sind. Die Ergebnisse vonWirksamkeit und Sicherheit in der PhaseIII sind abzuwarten. Diese Therapieformbefindet sich jedoch noch in einem so

frühen Entwicklungsstadium, dass sichÄnderungen in der Behandlung der peri-pheren arteriellen Verschlusskrankheitaufgrund dieser Studie derzeit nochnicht ergeben, zumal die bisher so er-reichten Gehstreckenverbesserungennur denjenigen entsprechen, die nachgezieltem Gehtraining und unter Prosta-noiden erreicht werden. In dem von derArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft (AkdÄ) herausgegebenenBuch „Arzneiverordnungen“ (20. Aufla-ge, 2002) ist daher diese Therapie nochnicht aufgeführt.

PD Dr. med. Klaus MörikeProf. Dr. med. Christoph H. GleiterUniversitätsklinikum TübingenInstitut für Pharmakologie und Toxikologie Abteilung Klinische Pharmakologie [email protected]@med.uni-tuebingen.de

Dr. med. Bernd BalletshoferUniversitätsklinikum TübingenMedizinische UniversitätsklinikAbteilung Innere Medizin IV Sektion Vaskuläre Medizin

Für die kritische Durchsicht des Manus-kriptes sind wir Herrn Prof. Dr. med. H.Heidrich, Berlin, zu Dank verbunden.

In eigener Sache

Hans Friebel Ehrenmitglied der AkdÄ

Rechts: Prof. Dr. med. Hans FriebelLinks: Prof. Dr. med. Bruno Müller-Oerling-hausen


Er gehört zu den deutschen Protagonis-ten der Raucherentwöhnung – der Pharmakologe und Klinische Pharma-kologe Professor Dr. med. Knut-OlafHaustein. Für seine Verdienste um dieWeiter- und Fortbildung erhielt der ge-bürtige Dresdner jetzt anlässlich der 6.Deutschen Nikotinkonferenz in Erfurtaus den Händen des Thüringer Kammer-präsidenten, Professor Eggert Beleites,die Ernst-von-Bergmann-Plakette derBundesärztekammer. Haustein gehörtezu den Hauptreferenten der ThüringerFortbildungsakademie der Ärzteschaftfür die Bereiche Pharmakotherapie undSuchtmedizin.

Bis 1993 war Haustein Direktor des In-stituts für Klinische Pharmakologie derMedizinischen Hochschule Erfurt undleitete von 1994 bis 1999 eine Arbeits-gruppe Klinische Pharmakologie an derUniversität Jena in Erfurt. Danach wid-mete er sich schwerpunktmäßig derRaucherentwöhnung und baute daserste private und gemeinnützig arbei-tende Institut für Nikotinforschung und

Ernst-von-Bergmann-Plakette für Knut-Olaf Haustein

Raucherentwöhnung in Erfurt auf,dem er noch heute vorsteht (www.inr-online.de). Haustein wurde 2001 berufe-nes Mitglied der Society for Research onNicotine and Tobacco und ist Vorsitzen-der der Deutschen Gesellschaft für Niko-tinforschung.

Die Arzneimittelkommission der deut-schen Ärzteschaft, der er seit 1991 an-gehört, hat in Knut-Olaf Haustein einesihrer aktivsten Mitglieder. Insbesonderewährend seiner Zeit als Mitglied des Vor-standes (1995 bis 2000) war HausteinsKompetenz auf dem Gebiet der Nikotin-forschung, insbesondere in Hinsicht aufdas Herz-Kreislaufsystem, aber auch inallgemeinen Themen der rationalen Arz-neitherapie, gefragt. Er hat sich unteranderem besondere Verdienste bei derVorbereitung der jeweiligen Neuaufla-gen des Buches „Arzneiverordnungen“erworben.

Der Vorstand der AkdÄ und die Mitarbei-ter der Geschäftsstelle sind stolz auf dieEhrung Professor Hausteins und senden

ihre herzlichen Gratulationen, verbun-den mit dem Wunsch nach viel Kraft und

Stehvermögen bei der weiteren wissen-schaftlichen Erforschung und der Auf-klärungsarbeit über die Risiken des Rau-chens sowie der Entwicklung rationalerStrategien zur Entwöhnung von der Ta-bakabhängigkeit.

Erratum„Empfehlungen zur Therapie und Pro-phylaxe der Osteoporose“ AVP-Sonder-heft Therapieempfehlungen, 1. Auflage,Februar 2003, Tabelle 7a ausführlicheTherapieempfehlung, Tabelle 3 Hand-lungsleitlinie „Auf einen Blick“.

Die mittlere Tagesdosierung von Calcito-nin in diesen beiden Tabellen mussrichtigerweise lauten: 2 x 50 I.E. s.c.200 I.E. nasal.

Redaktion AVP

Professor Dr. med. Knut-Olaf Haustein

HKB

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