ASH und NASH – Aktueller Stand · HolstegeA., Landshut 54.Bayerischer Internisten-Kongress,...

Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015

NASH und ASH - aktueller Stand

ASH und NASH – Aktueller Stand

NASH

54. BayerischerInternistenkongress

17.-18.10.2015

54. BayerischerInternistenkongress

17.-18.10.2015

50 g/l



Hauptrisikofaktoren für vorzeitigeMortalität in der EU

Hauptrisikofaktoren für vorzeitigeMortalität in der EU



Saitz R. N Engl J Med 2005;352:596-607Saitz R. N Engl J Med 2005;352:596-607 Konsequenzen

Ausmaß und Folgen desAlkoholkonsums

Ausmaß und Folgen desAlkoholkonsums

AlkoholismusAlkoholabhängigkeit

Schädlicher Konsum,Alkoholabusus

problembehafteter Konsum

Risiko Konsum

Niedrig RisikoKonsum

Abstinenz

Alkohol-bedingteErkrankungen

Alkoholkonsum

extrem

kein

schwer

keine

<24 <12

>24 >12

>60 >40

Männer Fraueng/Tag g/Tag

RiskanterKonsum

Gesundheits-schädlicherKonsum



Fig. 1

Methurin & Bataller (2015) J Hepatol 62, S38-S46; DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.006)

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Individuelle Schädigung:GenetikVerhaltenUmwelt

Individuelle Schädigung:GenetikVerhaltenUmwelt



Leber

FettleberFettleber

akute Fettleber-hepatitis (ASH)akute Fettleber-hepatitis (ASH)

Fettleberhepatitis ohneFibrose (NASH)

Fettleberhepatitis ohneFibrose (NASH)

ASH +/- FibroseASH +/- Fibrose

Alkohol(90% bei >60g/ Tag)

40-50% + HCCHCC

NAFL und AFLNAFL und AFL

LeberzirrhoseLeberzirrhose

AdipositasDiabetes mellitusHyperlipidämie 80% 80-90%

20%

10% 8-20%

Alkohol +Deutl. g-GT ErhöhungGOT < 300 U/lGOT/GPT > 2Gesamtbilirubin >5mg%

20-40%

3-10%

Bataller & Gao (2015) Semin Liv Dis 35:146-156



Pathophysiologie der ASHLucey MR et al. N Engl J Med 2009;360:2758-2769.



Definition einer „schweren“ ASH

MDS = 4.6 (PT des Patienten – Normalwert

PT) + Gesamtbilirubin (mg/dL).

Maddrey Score (MDS):

MDS > 32: 30-50% Mortalität nach einem Monat, sodass die Indikation zu einer Therapie besteht.

Der MDS ist über 32 bei einem Quick Wert von < 45%oder einem INR Wert von >2,3 unabhängig davon wiehoch der Bilirubin-Wert ist



Prednisolon oder Pentoxifyllin beischwerer ASH

Prednisolon oder Pentoxifyllin beischwerer ASH

Parameter Plazebo Prednisolon Pentoxifyl.Prednisolon+Pentoxif.

n 269 266 258 260

28 TageMortalität

17% 14% 19% 13%

Odds Ratiofür 28 T.Mortalität

0,72(0,52-1,01)

1,07(0,77-1,49)

Infektionen 8% 15%* 6% 11%Kein Unterschied in der Mortalität nach 90 Tagen und 1 Jahr

Pat. mit ASH: Bili >4,7 mg/dl, Maddrey Index >32

Thursz et al. (2015) NEJM 372:1619-1628



Metaanalyse von Therapien beischwerer ASH

Metaanalyse von Therapien beischwerer ASH

Verminderung der Kurzzeitmortalität RR credible interval [CrI]

Corticosteroide 0,54 0,39-0,73

+ Pentoxifyllin 0,53 0.36-0.78

+ N-Azetylcystein 0,15 0.05-0.39

Pentoxifyllin 0.70 0.50-0.97

22 Studien mit 2621 Patienten und 5 verschiedenenTherapieansätzen

Patienten mit schwerer ASH profitieren mit einemkurzzeitigen Überleben jedoch nicht mit einemverbesserten Überleben über 6 Monate hinaus

Singh et al. Gastroenterology 2015 Jun 16. pii: S0016-5085(15)00833-1. doi:10.1053/j.gastro.2015.06.006.



LTX bei schwerer ASH

Lille Score (Median) 0,88Frühe LTX

(n. 13 Tagen)Kontrollkohorte

n=651

n 26* 1:1 angepaßt

% der Patienten mit ASH 2%*

Kum. 6 Mo Überleben 77+8% 23+8%

Rezidive (n) 3/26

Mathurin et al. N Engl J Med 2011;365:1790-1800.

*Nichtansprechen auf konservative Therapie; ASH alserste Ursache für Leberdekompensation, supp. familiärerHintergrund, keine weiteren schweren somatischen oderpsychiatrischen Störungen, Zustimmung zu lebenslangemVerzicht auf Alkohol, strukturierte Auswahlsitzungen



Therapie bei schwerer ASH

Akute alkoholischeFettleberhepatitis

Mangelernährung?

enteraleErnährung

(2000 cal/d)

SchweregradbeurteilungMaddrey-Score

Maddrey <32 ohne HE,Besserung des Bili in 1.

Wo: Überwachung

Maddrey >32 oder HE:Steroide oderPentoxifyllin

O`Shea et al. (2010) Hepatology 51: 307-328

Prednisolon 40mg/Tag über 4 Woausschleichen über 2-4 Wo(Lille Score Tag 7 <0,45)Pentoxifyllin 3 x 400mg über 4 Wo



NICHT-ALKOHOLISCHEFETTLEBERHEPATITIS



Progression der Fibrose beiNAFLD: eine Metaanalyse

Progression der Fibrose beiNAFLD: eine Metaanalyse

2145,5 Personenjahre

Progression der Fibrose 35,8%

Stabile Fibrose 43,1%

Besserung der Fibrose 22,3%

Jährliche Progressionsrate (Fibrosestadien/Jahr)

NAFL mit Fibrosestad. 0 zu Beginn 0,07 S/J (0,02-0,11)

NASH mit Fibrosestad.0 zu Beginn 0,14 S/J (0,07-0,21)

Pat. mit NAFL: Zunahme um 1 Fibrose-Stadium in 14,3 Jahren.Bei Pat. mit NASH Zunahme um 1 Fibrose-Stadium in 7,1 Jahre.

Singh et al. (2015) Clin Gastroenterol Hepatol 13: 643-654

11 Studien mit gepaarten Leberbiopsien im Abstand von 1 Jahr (n=411)



Zentrales Nervensystem

Leptin

ResistinPeriphere Gewebe

Muskulatur

Insulinresistenz

EnergieverbrauchNahrungsaufnahme

Adipozyten

negative Energie-

bilanz

positive Energie-

bilanz

Shuldiner et al. (2001) NEJM 345,1345-1346

Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207

Leber

Adiponektin

Typ 2 Diabetes

Hungergefühl

TNFaFettleber undNASH

FFS



Gewichtsabnahmelife-style Modifikationmedikamentöse Therapie

Orlistat (Lipasehemmer)

Sibutramin (Serotonin-wiederaufnahmehemmer)

Rimonabant (Cannab.CB1-Rezeptor Antagonist)

operative/endoskopische Therapie (BMI>40)

Nicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapie

Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207Ibrahim et al. (2010) Gastroenterology 138: 2228-2245

Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129

Zelber-Sagi et al. (2006) Clin Gastroenterol Hepatol 4: 639-644

Schindler et al. (2011) DMW 136:1570-1573



Lifestyle-Gruppe:1000-1200 kcal/Tag25% Fett Diät (28-33 g für 1000-kcal bis 1200-kcal Diät)200 Min/Wo körperliche Aktivität mäßiger IntensitätWöchentliche Treffen (6 Mo) danach alle 14 TageKontroll-Gruppe: Unterweisungen alle 12 Wo

Lifestyle undNASH

Lifestyle undNASH

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Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129

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Gewichtsverlust durch LifestyleÄnderung: Besserung der NASHGewichtsverlust durch Lifestyle

Änderung: Besserung der NASH

• Prospektive Studie an 293 Pt. mit histolog. ges.NASH; Durchführung von Lifestyle Änderungenüber 52 Wo; 2.Biopsie nach 52 Wo

KollektivNASH gebessert

Abnahme NAS um2 Punkte

Fibrosegebessert

Alle 25% (72/293) 47% (138/293) 19% (56/293)

> 5% KGAbn. vs <5%

58% (51/88) 82% (72/88) NS

> 10% KGAbnahme

90% (26/29) 100% (29/29) 45% (13/29)

Vilar-Gomez et al. (2015) Gastroenterology 49: 367-378



AASLD - Leitlinie

17. Mindestens 3 - 5% des Körpergewichtessollten abgenommen werden, damit es zu einerBesserung der Steatose kommt.

Aber eine deutlich höhere Gewichtsreduktion(um bis zu 10%) erscheint notwendig, um dieLeberentzündung (und Leberfibrose) zuverbessern

Chalasani et al. (2012) Hepatology 55: 2005-2023



Wirkung einer bariatrischen Op beiNASH und ausgeprägter AdipositasWirkung einer bariatrischen Op beiNASH und ausgeprägter Adipositas

Parameter Vor OP 1 Jahr nach OP

NASH geheilt (%) 0% 85% (75.8-92.2).

BMI (kg/m²) 49.3±8.2 37.4±7

GPT (U/l) 52.1±25.7 25.1±20

g-GT (U/l) 51 (34-87) 23 (14-33)

Insulin Resistenz Index 3.6±0.5 2.9±0.5

Histologische Besserungen

Steatose im Gewebe (%) 60% (IQR, 40%-80%) 10% (IQR, 2.5%-21.3%)

Ballonierung gebessert 84.2% (74.4-91.3)

Lobul. Entzündung geb. 67.1% (55.8-77.1)

Fibrose (Metavir Sc) red. 33.8% (23.6-45.2)Lassailly et al. (2015) Gastroenterology in press; doi:10.1053/j.gastro.2015.04.014

109 schwer adipöse Patienten mit histolog. gesicherter NASH mit Op



GewichtsabnahmeBesserung der Insulinresistenz

GlitazoneMetformin

DPP-4 Inhibitoren (Sitagliptin,Vildagliptin, Saxagliptin)

GLP-1 Rezeptoragonisten(Exenatid, Liraglutid)

SGLT-2 Inhibitoren(Dapagliflozin, Remogliflozin)

Nicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapie



Sanyal et al.(2010) NEJM 362: 1675

247 Pat. mit histologisch gesicherter NASH, kein D.m

Therapie über 96 Wo; 90% mit 2. Biopsie

Therapie bei NASH: Pioglitazon

Patienten: NAS>4 (n=80/84/83)

Pioglitazon30 mg/d

Vitamin E800 IE/d

Placebo

Gewicht (kg) + 4,7 +0,4 +0,8GPT (U/l) gebessert gebessert

NAS Abfall um 2Punkte (NNT)

34% (6,6) 43% (4,4) 19%

Steatosis, Entzündung,„Ballooning“

gebessert gebessert

Keine Besserung der Fibrose !



Parameter Glitazonen=4 (OR)

Vitamin En=3 (RB)

Metforminn=4

Steatose 3,4 (2,21-5,25)-0,71

(-0,97- -0,47)*NS

Ballonierung 1,67 (1,04-2,68)-0,38

(-0,14- -0,62)*NS

LobuläreEntzündung

2,58 (1,68-3,97) NS NS

Fibrose Score 1,57 (0,98-2,50) NS NS

Mittl. GPT Abfall - 19,4* NS NS

BMI Anstieg (NS) NS NS

Therapie bei NASH: Metaanalyse

Akhter et al.(2014) Hepatology 60 (Suppl): 613A



AASLD - Leitlinie

20. Pioglitazon kann zur Therapie derSteatohepatitis bei Patienten mit histologischgesicherter NASH eingesetzt werden.

Es muß jedoch beachtet werde, dass die Mehrzahlder Patienten in den Studien, die Pioglitazon zurTherapie der NASH untersuchten, keineDiabetiker waren und die LZ-Sicherheit vonPioglitazon bei Patienten mit NASH nichtgeklärt ist.




Leitlinie: NAFLD und NASHS2k Leitlinie: NAFLD und NASHAWMF Register Nr. 021-025 (Version 1/2015)

Statement: Es gibt keine für die IndikationNAFLD zugelassenen Medikamente.(starker Konsens)Empfehlung: Der Einsatz von anderenSubstanzen, z. B. UDCA, Silymarin oderNahrungsergänzungsmitteln, z. B. Vitamin Ekann aufgrund der jetzigen Datenlage nichtempfohlen werden. (starker Konsens)(offene Empfehlung)



AASLD - Leitlinie

21. Vitamin E (a-Tocopherol) in einer täglichenDosis von 800 IU/Tag verbessert die Leberhistologiebei nicht-diabetischen Erwachsenen mithistologisch gesicherter NASH und sollte alsErstlinien-Therapie für diese Patienten eingesetztwerden.22. Bis zu dem Zeitpunkt, an dem weitere Datenvorliegen, die seine Wirksamkeit belegen, wirdVitamin E nicht zur Therapie der NASH beiDiabetikern, NAFLD ohne Leberbiopsie, NASH-Zirrhose oder kryptogener Zirrhose empfohlen.




Obeticholsäure vs Placebo beiNASH

Obeticholsäure vs Placebo beiNASH

Obeticholsäure(25 mg/Tag)

Plazebo

n 141 142

GebesserteHistologienach 72 Wo

45% (50/110) 21% (23/109)

Pruritus 23% (33/141) 6% (9/142)

Neuschwander-Tetri et al. (2015) Lancet 385: 956-965

Anstieg von LDL-Cholesterin und Abfall von HDL-Cholesterin Anstieg von Insulin (Anstieg der Insulinresistenz)

Starker Aktivator des nukleären Farnesoid X-Rezeptors,der Fett und Fibrose im Tiermodell verhindert



Zusammenfassung 1

• Alkoholische Fettleberhepatitis und alkoh.Leberzirrhose sind schwere Folgen einerAlkoholkrankheit

• Die Alkoholkarenz ist entscheidend bei derTherapie der alkohol. Leberkrankheit

• Bei schwerer ASH (Maddrey >32) kann einVersuch mit Steroiden (oder Pentoxifyllin,+ACC) gemacht werden

• Bei alkohol. Zirrhose ist eine LTX nach einerAlkoholkarenz von 6 Monaten indiziert



Zusammenfassung 2

• Adipositas, D.m. und Hypertriglyceridämiesind häufige Ursachen der NAFLD/NASH

• „Life style“ Änderungen oder bariatr. Opssind bei NASH therapeutisch sehr wirksam

• Bei NASH +/- D.m. kann eine Therapie mitPioglitazon erfolgen



Danke für IhreAufmerksamkeit



Beobachtete Fälle vonLeberzirrhosen (n=129.998)

Beobachtete Fälle vonLeberzirrhosen (n=129.998)

Beste et al (2015) Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.056. [Epub ahead of print]

HCV

Alkohol

HCV + AlkoholHCV - AlkoholNAFLD



Beobachtete Fälle von HCC(n=21.326): % aller HCCs

Beobachtete Fälle von HCC(n=21.326): % aller HCCs

HCV

HCV + Alkohol

HCV – Alkohol

NAFLD

Alkohol

Beste et al (2015) Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.056. [Epub ahead of print]



Zentrales Nervensystem

Leptin

ResistinPeriphere Gewebe

Muskulatur

Insulinresistenz

EnergieverbrauchNahrungsaufnahme

Adipozyten

negative Energie-

bilanz

positive Energie-

bilanz

Shuldiner et al. (2001) NEJM 345,1345-1346

Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207

Leber

Adiponektin

Typ 2 Diabetes

Hungergefühl

TNFaFettleber undNASH

FFS



Herbert Tilg , Bin Gao (2015) Gastroenterology 148, 16 - 19



Prednisolon und N-Acetylcystein beischwerer ASH

N-Ac* +Prednisolon**

Plac +Prednisolon

n 85 89

1 Mo Mortalität 8% 24%*

6 Mo Mortalität 27% 38%

Tod durch HRS nach 6 Mo 9% 22%*

*N-Acetylcystein: Tag 1 (150, 50 und 100 mg pro kg)Körpergewicht in 250, 500 und 1000 ml einer 5% GlukoseLösung über 30 Minuten, 4 und 16 Stunden; Tag 2 – 5: 100mg/kg/Tag in 1000 ml Glukose Lsg.**Prednisolon 40 mg über 28 Tage Nguyen-Khac et al.

N Engl J Med 2011;365:1781-9.

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