Aus der Abteilung für Elektrophysiologie der Klinik und Poliklinik...

Aus der Abteilung für Elektrophysiologie der Klinik und Poliklinik für Neurologie

des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf

Direktor: Prof. Dr. med. C. Gerloff

Mechanismen der kortikalen Reorganisation durch synchronisierte Bewegungen

Eine Studie mittels transkranieller Magnetstimulation

Dissertation

Zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin

dem Fachbereich der Universität Hamburg

vorgelegt von

Henrike Juliane Claussen, geb. Hollatz

aus Hamburg

Hamburg 2014

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Angenommen vom Fachbereich Medizin der Universität Hamburg am: 17.11.2015 Veröffentlicht mit Genehmigung des Fachbereichs Medizin der Universität Hamburg Prüfungsausschuss, der Vorsitzende: Prof. Dr. J. Liepert Prüfungsausschuss: 2. Gutachter: Prof. Dr. C. Büchel Prüfungsausschuss: 3. Gutachter: Prof. Dr. A. Engel

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Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen

Magnetischer Fluss

Abb. Abbildung

ANOVA Analysis of Variance

AMPA engl. für α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid

ALS Amyotrophe Lateralsklerose

B Magnetische Flussdichte

Bi-Stim Doppelreizstimulation

BS Best Spot, Stelle der besten Erregbarkeit am Kortex

Ca2+ Calcium

CoG Center of Gravity

E Elektrische Feldstärke

EEG Elektroencephalographie

EMG Elektromyogramm

EPSP Exzitatorisches postsynaptisches Potential

fMRT Funktionelle Magnetresonanztomographie

GABA gamma-Aminobutyric acid, Gammaaminobuttersäure

ICF Intrakortikale Fazilitierung

ICI Intrakortikale Inhibition

ID Identifikation

Insges. Insgesamt

IPSP Inhibitorisches postsynaptisches Potential

M. APB Musculus abductor pollicis brevis

LTD Long-Term depression, Langzeit-depression/-hemmung

LTP Long-Term potentiation, Langzeitpotenzierung

M. Musculus, Muskel

MAO Monoaminooxidase

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MS Multiple Sklerose

MEP Magnetisch evoziertes Potential

MRT Magnetresonanztomographie

MW Mittelwert

NA Noradrenalin

NMDA engl. für N-methyl-D-aspartic acid

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PNS Peripheres Nervensystem

PTP Posttetanische Potenzierung

rot. rotierend, rotating

RMT Motorische Ruheschwelle, resting motor threshold

rTMS Repetitive Transkranielle Magnetstimulation

SD Standardabweichung, standard deviation

SSRI Selektiver Serotonin-Reuptake Inhibitor

STP Kurzzeitplastizität, Short-term plasticity

t Zeit, time

tACS engl. für Transcranial alternating current stimulation

tDCS engl. für Transcranial direct current stimulation

tRNS engl. für Transcranial random noise stimulation

Tab. Tabelle

TES Transkranielle Elektrostimulation

TMS Transkranielle Magnetstimulation, transcranial magnetic stimulation

U Spannung

u.a. unter anderem

vgl. Vergleiche

z.B. Zum Beispiel

ZNS Zentrales Nervensystem

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Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Seite 3-4 Inhaltsverzeichnis Seite 5-7

I. Einleitung Seite 8-49

Vorwort Seite 8 1.1. Transkranielle Magnetstimulation (TMS) Seite 10 1.1.1. Von der Geschichte der TMS ......................................................... Seite 10

1.1.1.1. Die Entwicklung des Mappings – Das Erstellen

einer Karte des menschlichen Gehirns ............................................. Seite 10

1.1.1.2. Frühe Ansätze ........................................................................... Seite 11

1.1.1.3. Die TMS bis heute ..................................................................... Seite 13

1.1.2. Physikalische Grundlagen .............................................................. Seite 15

1.1.3. Neurophysiologische Grundlagen .................................................. Seite 20

1.1.4. MEPs im Kortex ............................................................................. Seite 24

1.2. Anwendung in Forschung und Praxis Seite 26 1.2.1. Die motorische Schwelle ................................................................ Seite 28

1.2.2. Inhibition und Fazilitierung ............................................................. Seite 29

1.2.3. Intrakortikale Inhibition ................................................................... Seite 30

1.2.4. Auswirkungen von motorischen Übungen auf den Kortex .............. Seite 32

1.2.4.1. Prozedurales Gedächtnis ......................................................... Seite 36

1.2.4.2. Kurzzeitplastizität (STP) und Langzeitpotenzierung (LTP) ....... Seite 37

1.2.5. Doppelreizstimulation ..................................................................... Seite 38

1.2.6. Neurotransmitter ........................................................................... Seite 41

1.2.7. Kortikale Exzitabilität und Medikamente ......................................... Seite 46

1.3. Arbeitshypothese und Fragestellung ............................................. Seite 48

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II. Probanden, Material und Methoden Seite 49-73 2.1. Versuchsteilnehmer Seite 49 2.1.1. Händigkeit ...................................................................................... Seite 50

2.1.2.Gruppenbildung .............................................................................. Seite 51

2.1.3. Aufklärung und Ausschlusskriterien ............................................... Seite 52

2.1.4. Sicherheit ....................................................................................... Seite 54

2.2. Versuchsablauf und Versuchsdesign Seite 55 2.2.1. Versuchsaufbau und EMG-Ableitung ............................................. Seite 56

2.2.2. Stimulationsmethode ...................................................................... Seite 57

2.2.3. Messvorbereitungen ....................................................................... Seite 59

2.2.3.1. Bestimmung der Ruheschwelle und „Best Spot“ ....................... Seite 60

2.2.3.2. Einzelreizmapping ..................................................................... Seite 61

2.2.3.3. Doppelreizstimulation (Bi-Stim) ................................................. Seite 64

2.2.3.4. Motorisches Training ................................................................. Seite 65

2.2.4.1. Synchrone Bewegungen ........................................................... Seite 66

2.2.4.2. Asynchrone Bewegungen ......................................................... Seite 68

2.3 Datenauswertung und statistische Analyse Seite 70 2.3.1. Berechnung des Center of Gravity (CoG) Seite 71

III. Ergebnisse Seite 74-93 3.1. Lage des Best Spot .......................................................................... Seite 74

3.1.1. Ruheschwellen .............................................................................. Seite 75

3.1.1.1. Stimulationsintensität bei RMT-Bestimmung ............................. Seite 75

3.2. CoG-Verlagerung ............................................................................. Seite 76

3.2.1. Mapping mit Einzelreizen Seite 76

3.2.1.1. Synchrones Experiment Seite 76

7

3.2.1.2. Asynchrones Experiment Seite 78

3.2.1.3. Synchrones und asynchrones Experiment im Vergleich Seite 79

3.2.2. Best Spot im Vergleich zum CoG Seite 81

3.2.3. Vergrößerung des kortikalen Repräsentationsareals Seite 81

3.3. Motorisches Training Seite 82

3.4. Doppelreizstimulation Seite 85 3.4.1. Schwellenbestimmung für die Doppelreizstimulation Seite 85

3.4.2. Ergebnisse der Doppelreizstimulation Seite 87

IV. Diskussion Seite 94-106 4.1. EMG und motorische Übung Seite 94 4.2. RMT und Mapping Seite 95 4.3. Intrakortikale Inhibition Seite 99 4.4. Plastizität des Kortex Seite 102 4.5. Methodische Aspekte und mögliche Fehlerquellen Seite 103

V. Zusammenfassung Seite 107-108 VI. Anhang Seite 109-112 VII. Literaturverzeichnis Seite 113-134 Lebenslauf (entfällt in veröffentlichter Version) Seite 135-136 Danksagung Seite 137 (135) Eidesstattliche Versicherung Seite 138 (136)

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I. Einleitung

Vorwort

Schätzungen zufolge gibt es im menschlichen Gehirn mehrere hundert Millionen

Nervenzellen, die auf sehr spezialisierte Weise zu funktionellen Netzwerken

miteinander verbunden sind. Diese Netzwerke sind beim Erwachsenen nicht starr

organisiert, sondern unterliegen einer fortwährenden Reorganisation. Diese

Eigenschaft des Nervensystems, sich beispielsweise im Rahmen von Lernprozessen

oder nach Verletzungen zu verändern oder neue Verbindungen zu schaffen, wird

Plastizität genannt.

Kortikale Reorganisation als Zeichen der Plastizität des Gehirns kann durch

unterschiedliche Umstände hervorgerufen werden. Es gibt verschiedene Arten der

Reorganisation von Kortexarealen.

Hier ist zum einen die Reorganisation von strukturellen Veränderungen über Monate

und Jahre zu nennen. Bei Patienten mit überwiegend perinatal entstandener

Hemiparese zum Beispiel wurde in 64 % eine kortikale Reorganisation nachgewiesen.

Hier wurden ipsilaterale motorische Bahnen gefunden, die von der nicht betroffenen

Seite ausgingen. Als Ursache wurde unter anderem ein Aussprossen kortikospinaler

Axone vermutet (Carr et al. 1993). Doch nicht nur das vergleichsweise langsame

Wachstum von Nervenzellen allein kann eine kortikale Veränderung bewirken.

Im Gegensatz zu den vergleichsweise langsamen strukturellen Veränderungen sind

Auswirkungen auf funktioneller Ebene deutlich schneller sichtbar. Sowohl ein

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intensivierter „Output“ wie z.B. das gezielte und repetitive Training einer komplexen

motorischen Aufgabe, wie auch eine Deprivation, also das Fehlen von „Inputs“ wie bei

Blinden oder Patienten mit Verlust sensibler Afferenzen (z.B. durch Amputation) kann

kortikale Reorganisation bewirken.

Eine Läsion im ZNS wie z.B. durch einen Schlaganfall ruft ebenso plastische

Veränderungen im Gehirn hervor wie die Übungen bei der Physio- oder Ergotherapie,

die die motorischen Folgen des Schlaganfalls behandeln.

Solche funktionellen Veränderungen lassen sich durch Untersuchungsmethoden wie

der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) nachweisen. Eine übungsabhängige

kortikale Reorganisation wurde bereits vielfach in tierexperimentellen Studien (z.B.

Nudo et al. 1996) und auch beim Menschen (z.B. Pascual-Leone et al.1993 & 1995;

Elbert et al. 1995; Pantev et al.1998; Sterr et al. 1998) nachgewiesen. Beispielsweise

führte repetitives Training von Handmuskeln zu einer Reorganisation der kortikalen

Repräsentationsareale (Cohen et al. 1995), während Immobilisation von Beinmuskeln

eine Verkleinerung der kortikalen Repräsentationsareale nach sich zog (Liepert et al.

1995).

Auch für die Durchführung synchronisierter Bewegungen wurde nachgewiesen, dass

die Synchronisation zu einer Reorganisation im motorischen System führen kann und

die kortikalen Repräsentationsareale der trainierten Muskeln, wie z.B. die des

Musculus abductor pollicis brevis und M. deltoideus (Schwenkreis et al. 2001, 2005),

oder die des M. abductor pollicis brevis und M. tibialis anterior (Liepert et al. 1999)

ihren Schwerpunkt verlagern und sich aufeinander zu bewegen.

In dieser Studie sollen die Mechanismen der, durch synchronisierte Bewegungen

hervorgerufenen, kortikalen Reorganisation untersucht werden, indem die Gehirne von

10

Probanden jeweils vor und nach synchronisierten Bewegungen mittels TMS untersucht

werden. Als Kontrollversuch wurde der gesamte Versuchsaufbau mit denselben

Personen wiederholt, die synchronen Bewegungen jedoch durch asynchrone

Bewegungen ersetzt.

Zudem sollte geklärt werden, ob die beschriebenen Effekte auf eine Abnahme der

intrakortikalen Inhibition zurückzuführen sind. Dies erfolgte mithilfe der TMS-

Doppelreizstimulation.

1.1. Transkranielle Magnetstimulation (TMS)

1.1.1. Von der Geschichte der TMS

1.1.1.1. Die Entwicklung des Mappings - Das Erstellen einer Karte des menschlichen Gehirns

Das menschliche Gehirn ist ein äußerst plastisches Organ. Während es pränatal

differenzierte Stadien des Wachstums und der Fältelung durchläuft und in den ersten

Lebensjahren sein Geburtsgewicht vervielfältigt, ist es bei Erwachsenen, zumindest

äußerlich betrachtet, ein ausgewachsenes, ausgereiftes Organ. Doch genauso wie das

Gedächtnis immer neue Informationen speichert, so ist auch der für die Motorik

11

zuständige Teil des Kortex weiterhin flexibel und anpassungsfähig. 1957 wurde von

Penfield & Rasmussen im "Homunculus", einer Art motorischer Zuordnungskarte,

dokumentiert, welches Areal des Motorkortex welchen Körperteil repräsentiert.

Seitdem ist der "Homunculus" in beinahe jedem neurologischen Lehrbuch zu finden,

da er auch heute noch verlässlich der groben Orientierung dient. Da aber jedes Gehirn

ein Unikat ist, gibt es gewisse Unterschiede. Zur genauen Untersuchung fehlten lange

die geeigneten Methoden.

Das Untersuchen und fakultative Vermessen der Areale des Motorkortex ist seit der

Etablierung der transkraniellen Magnetstimulation zu einer schmerzlosen und

nebenwirkungsfreien Technik geworden und hat besonders seit Anfang der neunziger

Jahre einen hohen Stellenwert in der Gehirnforschung erlangt.

1.1.1.2. Frühe Ansätze

Im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Erforschung des zentralen und peripheren

Nervensystems stand die elektrische Stimulation des Nervensystems lange vor der

Entwicklung der Technik der transkraniellen Magnetstimulation. 1870 führten Fritsch

und Hitzig die ersten Versuche im Tierversuch am freigelegten Hundegehirn durch und

lösten durch elektrische Reizungen kontralaterale Muskelbewegungen aus (Fritsch und

Hitzig 1870). Diese Ergebnisse wurden kurze Zeit später von Ferrier (1875) für

Primaten, sowie von Bartholow (1874) für das menschliche Gehirn bestätigt. Bartholow

reizte mit einer Nadelelektrode direkt das bei einer Patientin durch Ulzeration teilweise

offenliegende Gehirn.

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Ende des 19. Jahrhunderts gelangen dem Arzt und Physiker Jacques-Arsène

d'Arsonval, an der französischen Wissenschaftsakademie in Paris, erste transkranielle

Magnetstimulationen. Um sich selbst und seine Probanden zu stimulieren nutzte er

Starkstromspulen, wie sie in elektrischen Kraftwerken benutzt werden und konnte so

nachweisen, dass ein sich veränderndes Magnetfeld in menschlichen Geweben einen

Stromfluss induziert.

Nach ersten Erfahrungen mit der Magnetstimulation folgten vor allem in

Selbstversuchen durchgeführte Experimente mit sehr großen Spulen, die den Kopf der

Probanden oft vollständig umschlossen. Durch die Intensität der Stimulation sahen die

Probanden lebhafte Phosphene (Magnetophosphene), und erlebten

Kreislaufstörungen und Schwindelattacken bis hin zu Bewusstseinsverlusten (d'

Arsonval 1896; Geddes 1991). Nach aktuellen Erkenntnissen der Forschung wird

allerdings heute davon ausgegangen, dass die beobachteten Effekte nicht durch die

Stimulation des Gehirns, sondern durch direkte Stimulation der Sehnerven zustande

kamen.

Mit Beginn des 20. Jahrhunderts fand die direkte elektrische Hirnstimulation dann

breite Anwendung in der Neurochirurgie zur Untersuchung der lokalisierten

Repräsentation kortikaler Funktionen. Die Ergebnisse von Grünbaum und Sherrington

(1901) und von Penfield und Boldrey (1937) bildeten den Ausgangspunkt der

Kartierung des motorischen und sensorischen Kortex. Die strenge somatotopische

Gliederung des primären sensiblen und motorischen Kortex wird durch den

„Homunculus“ (Abbildung 4) veranschaulicht. Ansätze, das Gehirn nicht nur direkt

intraoperativ, sondern auch nicht-invasiv transkraniell elektrisch zu reizen, erwiesen

sich damals aufgrund der Schmerzhaftigkeit der verwendeten Impulsserien als nicht

weiter durchführbar (Gualtierotti & Patterson, 1954).

13

1.1.1.3. Die TMS bis heute

Erstmals im Jahre 1980 gelang es den beiden Forschern P. A. Merton und H. B.

Morton im National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London,

eine nicht-invasive gezielte Stimulation des motorischen Kortex mit nachfolgender

Auslösung einer Muskelkontraktion der kontralateralen Handmuskulatur erfolgreich zu

demonstrieren (Merton & Morton 1980). Da sich die dabei angewandte elektrische

Hochvoltreizung (transcranial electric stimulation, TES) aufgrund der

Schmerzhaftigkeit dieses Verfahrens, ausgelöst durch die gleichzeitige Erregung

peripherer Schmerzrezeptoren und heftige Kontraktionen des M. temporalis, in den

folgenden Jahren in Klinik und Forschung nicht etablieren konnte, musste nach

weniger invasiven Techniken geforscht werden (Rothwell 1997).

Am 12.02.1985 führte A. Barker mit P.A. Merton als Versuchsperson am National

Hospital in London zum ersten Mal eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) des

menschlichen Kortex durch (Barker et al. 1985). Die Bezeichnung transkranielle

Magnetstimulation ist hierbei etwas irreführend, da das magnetische Feld lediglich ein

Vehikel darstellt, um den elektrischen Stimulus durch die Kopfhaut und den Schädel in

das Gehirn zu transportieren, es ist eigentlich ein elektrischer Strom, der kortikale

Nervenbahnen erregt (Siebner & Rothwell 2002).

1985 wurde an der Universität von Sheffield von Antony Barker die moderne Variante

der Transkraniellen Magnetstimulation vorgestellt, die auf die technische Entwicklung

leistungsfähiger Kondensatoren zurückzuführen ist. Verwendet wurden deutlich

kleinere Spulen, die die Großhirnrinde nur in einem kleinen Bereich stimulierten. Durch

diese Innovation wurde die Magnetstimulation des schädelnahen Kortex nahezu ohne

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Unannehmlichkeiten für die Probanden bzw. Patienten möglich und technisch

"simplicity itself" (A. Barker).

Nachdem in den achtziger Jahren und Anfang der neunziger Jahre des letzten

Jahrhunderts vor allem tierexperimentelle Studien zur kortikalen Plastizität

durchgeführt worden waren (Jenkins et al. 1990; Recanzone & Merzenich 1992; Nudo

et al. 1996), zeigte u.a. Pascual-Leone et al. (1993,1995) dass kortikale Plastizität

auch in Experimenten mit gesunden Freiwilligen (Menschen) nachgewiesen werden

konnte.

Darüber hinaus wurde bewiesen, dass das Erlernen einer motorischen Aufgabe oder

auch repetitive Bewegungen eine Ausdehnung des motorischen Areals nach sich zog

und durch TMS nachgewiesen werden konnte (Pascual-Leone et al. 1993,1995).

Heute wird eine Vielzahl von Techniken angewendet um die Plastizität des

menschlichen motorischen Systems bei Läsionen des Nervensystems (Ojemann &

Silbergeld 1995; Seitz et al. 1995; Rijntjes et al. 1997), oder auch motorisches Lernen

bei gesunden Probanden zu erforschen (Schlaug et al. 1994; Karni et al. 1995;

Pascual-Leone et al. 1995). Des Weiteren wird das so genannte "Mapping", das

Kartieren der motorischen Hirnareale benutzt, um bei neurochirurgischen Patienten die

Lokalisation des primären motorischen Kortex' festzustellen (Yousry et al. 1995).

Um ein Verständnis für die Funktion verschiedener erregender und hemmender

kortikaler Nervenpopulationen zu bekommen, werden bei einer transkraniellen

Stimulation des primären motorischen Kortex u.a. bei der TMS mit Einzelreizen die

kortikospinal vermittelten exzitatorischen und inhibitorischen Reizeffekte und die

kallosal vermittelten inhibitorischen Reizeffekte untersucht (Meyer et al. 1998a, Chen

& Seitz 2001) , sowie die intrakortikalen Hemm- und Fazilitierungseffekte bei

15

Stimulation mit Doppelreizen (Kujirai et al. 1993).

1.1.2. Physikalische Grundlagen

Die TMS nutzt das physikalische Prinzip der elektromagnetischen Induktion, welches

1831 von Michael Faraday entdeckt wurde. Eine tangential am Schädel angelegte

Magnetspule erzeugt ein ultrakurzes Magnetfeld der Dauer von 200-600 µs mit einer

magnetischen Flussdichte von bis zu 3 Tesla. Nach dem Induktionsgesetz führt das

sich verändernde Magnetfeld zur Induktion eines, ebenfalls ultrakurzen, elektrischen

Feldes in stromleitenden Geweben im Schädel-Inneren.

Faraday'sches Induktionsgesetz:

U = Spannung , = magnetischer Fluss (magnetische Flussdichte x davon

durchsetzte Fläche), t = Zeit

Die Stärke der induzierten Spannung U ist direkt proportional zur Änderung des

magnetischen Flusses und umgekehrt proportional zur Änderung der Zeit t.

Bei der TMS wird im Gehirn, welches als Leiter fungiert, eine Induktionsspannung

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erzeugt. Dies funktioniert, indem der Leiter im Magnetfeld oder ein Magnet relativ zum

Leiter so bewegt wird, dass die Anzahl der ihn durchsetzenden Feldlinien sich ändert,

oder indem die magnetische Feldstärke bei ruhenden Magneten und Leitern geändert

wird. Letzteres geschieht auch bei der transkraniellen Magnetstimulation. Das

Wechselmagnetfeld wird durch eine stromdurchflossene Zylinderspule erzeugt.

Verwendet werden sogenannte Rund- und Doppelspulen (wie in dieser Studie).

Doppelspulen bestehen aus zwei Rundspulen, die sich jeweils am Rand berühren oder

überlagern, wodurch das Magnetfeld beider Teilspulen in dem Mittelteil der Spule

überlagert und somit verstärkt wird (siehe Abb. 1 und 2).

Durch die Entladung eines Hochspannungskondensators (Spannung ca. 3000 V) baut

sich um den Spulendraht einer Kupferspule herum innerhalb von 200 bis 600 μsec.

kurzzeitig ein lokales Magnetfeld auf, welches nach der Entladung rasch wieder

abnimmt. Die Form und Stärke dieses um die Spule entstehenden gepulsten

Magnetfeldes hängt ab von der sie durchfließenden Stromstärke (bis zu 15.000 A), der

Windungszahl, sowie der Geometrie der verwendeten Spule.

1. Maxwell’sche Gleichung: rot E= - B/t,

(E = elektrische Feldstärke, B = magnetische Flussdichte, t = Zeit, rot = rotierend)

Nach der 1. Maxwell’schen Gleichung, die mit Hilfe des Stokes`schen Satzes aus der

Faraday`schen Formel ableitbar ist, ist jedes zeitlich veränderliche Magnetfeld von

geschlossenen elektrischen Feldlinien umgeben. Die Pulsation des magnetischen

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Feldes induziert also ein elektrisches Feld im darunter liegenden Gewebe, was

wiederum den Fluss eines Ionenstromes, des so genannten Induktionsstromes

verursacht (Barker 1999). Die Größe dieses induzierten elektrischen Stromes im

Gehirn ist somit abhängig von der absoluten Stärke des erzeugten Magnetfeldes, der

Änderungsgeschwindigkeit des Magnetfeldes und dem Abstand der Spule vom zu

erregenden Gehirn.

Wenn eine Spule, die auf dem Kopf eines Menschen platziert ist, einen durch sie

hindurch fließenden Strompuls erzeugt, der stark und kurz genug ist, werden schnell

wechselnde magnetische Felder generiert, welche Auswirkungen auf kortikale

Nervenzellen haben können. Diese Strompulse können Haare, Kopfhaut und -

schwarte, die intakte Schädelkalotte und den äußeren Liquorraum ohne

Abschwächung (aufgrund der niedrigen magnetischen Impedanz dieser Strukturen)

und ohne nennenswerte Erregung peripherer Schmerzrezeptoren durchdringen und

kortikale Strukturen erreichen (Barker 1991).

Kritisch gesehen ist die Stimulation durch TMS (auf zellulärer Ebene) weder sehr

fokussiert noch definiert, somit lassen sich bei TMS-Studien über kortikale

Reorganisation, genau wie bei funktionellen Bildgebungs-Studien, eher (inter-)

regionale Ebenen als synaptische Plastizität auf neuronalem Niveau erforschen

(Siebner & Rothwell 2002).

Je nach Art der verwendeten Spule lassen sich Hirnstrukturen unterschiedlich fokal

stimulieren. So wird mit einer 9-cm Durchmesser Rundspule ein Hirnareal in einer

Kreisfläche maximal derselben Größe unter der Spule stimuliert. Die Verwendung einer

Doppel- oder auch „Schmetterlingsspule“, wie sie in dieser Studie verwendet wurde,

welche die Form einer liegenden Acht („figure/coil-of-eight“, „double circular coil“)

18

besitzt, erlaubt eine wesentlich fokussiertere Reizung des Kortex auf einer Fläche von

ca. 2-4 cm² (Cohen et al. 1990; Roth et al. 1991).

Abb. 1: Verwendete „Coil of eight“-Magnetspule (Quelle: The Magstim Company)

Schmetterlingsspulen sind so gewickelt, dass der Strom, welcher unter der Mittelregion

induziert wird, doppelt so groß ist, wie der unter den beiden Rändern (Barker 1999)

(vgl. Abb. 2). Fokus, Intensität und Frequenz der verabreichten Impulse können

verändert werden, was die Stimulationseffekte der angepeilten Region kritisch

bestimmt (Ziemann et al. 1996c).

Das magnetische Feld eines TMS-Magnetstimulators hat normalerweise eine Stärke

von ca. 2 Tesla, was in etwa der 40.000-fachen Stärke des Magnetfeldes der Erde,

oder der Stärke des statischen Magnetfeldes entspricht, welches in der klinischen

Diagnostik (MRT) benutzt wird (George et al. 1999). Hochfeldgeräte mit Feldstärken

von über 3 Tesla werden aktuell beim Menschen nur in der Forschung eingesetzt.

Hierzu sind deutschlandweit Geräte mit bis zu 9,4 Tesla in Gebrauch (z.B. am Max-

Planck-Institut Tübingen).

19

Abb. 2: Profil des induzierten elektrischen Feldes bei einer Rundspule und einer „double circular coil“

Doppelspule (Jalinous, 1998).

20

1.1.3. Neurophysiologische Grundlagen

Bei der TMS wird eine Energie von bis zu 450 J benötigt, um eine Erregung zu

induzieren, die eine Muskelkontraktion auslösen kann. Die dabei im Gewebe wirksame

Energie liegt jedoch nur bei etwa 160 μJ. Der hohe erforderliche Energieaufwand liegt

vor allem in der verhältnismäßig geringen Leitfähigkeit des Gehirngewebes begründet

(Meyer 1992). Der magnetische Widerstand der grauen Substanz ist geringer, als der

der weißen Substanz, dadurch sind die induzierten Ströme im subkortikalen Gewebe

eher klein im Vergleich zu denen in den äußeren Schichten des Kortex (Rudiak & Marg

1994). Zudem nimmt die effektive Feldstärke des induzierten Magnetfeldes

exponentiell mit der Eindringtiefe in das Gehirn ab (Roth et al. 1991).

Diese Beobachtungen sind jedoch etwas widersprüchlich zu der Aussage von Barker

(1991), der beschrieb, dass die Fortleitung der Strompulse, aufgrund der niedrigen

magnetischen Impedanz dieser Strukturen, ohne Abschwächung kortikale Strukturen

erreichen könne.

Um eine physiologische Wirkung zu erreichen, muss die Eindringtiefe in das Gehirn

etwa 2 cm betragen (Epstein et al. 1990; Rudiac & Marg 1994). Experimentell konnte

gezeigt werden, dass mit transkranieller Magnetstimulation des motorischen Kortex

von Affen, selbst bei höchster Stimulationsintensität, lediglich die Gehirnrinde (graue

Substanz), nicht jedoch tiefer gelegene Strukturen (weiße Substanz, Basalganglien)

erregt werden (Edgley et al. 1990; Brandt et al. 1997; Wassermann 1998).

Die Grenzen der Methode liegen somit in der Erreichbarkeit der Kortexareale: Nur die

unmittelbar unter der Schädeldecke liegenden und die oberen Anteile der Sulci sind

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erreichbar, welches aufgrund der Fältelung etwa 1/4 der gesamten Kortexoberfläche

von ca. 0,22 m² entspricht (Creutzfeld 1983). Auf zellulärer Ebene gesehen ist der

Stimulationsmechanismus derselbe wie bei der elektrischen Kortex-Stimulation. In

beiden Fällen fließt Ladung in eine erregbare Zellmembran und verursacht eine

Veränderung im transmembranären Potential. Dies kann zu einer Depolarisation und

somit zur Initiation eines Aktionspotentials führen, welches sich anschließend über die

Mechanismen der neuronalen Erregungsleitung ausbreitet (Barker 1999) und zu einer

Muskelkontraktion führt. Aus einer Vielzahl von Stimulationsversuchen mit elektrischen

und magnetischen Strömen am offenen Gehirn sind die Areale, an denen spezifische

motorische Antworten auslösbar sind, bekannt (Fritsch & Hitzig 1870; Penfield &

Boldrey 1937).

Abb.3: Primärmotorischer Kortex (rot markiert).

(Bildquelle: “The brain from top to bottom“, Website siehe Quellenverzeichnis).

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Der Weg der Erregung verläuft von den auf dem Gyrus praecentralis gelegenen

motorischen Feldern (v.a. A4 und A6a, b nach Brodmann, in Abb. 3 entsprechen sie in

etwa dem rot markierten Gyrus praecentralis) (Brodmann 1909) über die

Pyramidenbahn (Tractus corticospinalis) (Porter 1990) und über periphere Nerven

schließlich zum Erfolgsorgan. Die Axone der Fasern des Tractus corticospinalis

projizieren monosynaptisch auf die Alpha-Motoneuronen im Rückenmark (Amassian

1987; Steinmetz 1992). Die überschwellige Stimulation des Motorkortex mittels TMS

löst magnetisch evozierte Potentiale (MEP) in den jeweiligen Muskeln des primär

motorischen Kortex aus (Penfield & Boldrey 1937; Metman et al. 1993; George et al.

1999). Die Zuordnung der Areale des primärmotorischen Kortex spiegelt der

Homunculus nach Penfield und Rasmussen (Abb. 4, rechts im Bild) wieder. Es gibt

auch einen somatosensorischen Homunculus (links im Bild), der die sensiblen

Repräsentationsareale des Gyrus postcentralis widerspiegelt, der für diese Arbeit

jedoch keine signifikante Rolle spielt.

23

Abb. 4: Homunculus nach Penfield W & Rasmussen T 1957 (Quelle: Love, R. J. & W. G. Webb: Neurology for the Speech-Language Pathologist. Butterworth-Heinemann. 1992. p. 19.)

Da die Fasern der Pyramidenbahn (Abb. 5) auf ihrem Weg zum Erfolgsorgan kreuzen,

befindet sich der durch die TMS stimulierte Muskel kontralateral zum stimulierten

Kortex. Die Repräsentationsareale der einzelnen Muskeln und Muskelgruppen auf dem

Kortex sind funktionsabhängig unterschiedlich groß.

Zwischen einzelnen Individuen gibt es Unterschiede bezüglich der genauen Lage und

Größe des Feldes, was unter anderem auf die angeborene und die erworbene

Individualität zurückzuführen ist.

24

Abb. 5: Pyramidenbahn (Bild aus Neuroanatomie, Trepel)

1.1.4. MEPs im Kortex

Die TMS am primär motorischen Kortex induziert vor allem in den elektrisch leitenden

Strukturen parallel zur Spulenebene einen Fluss. Dieser ist ein der Flussrichtung

entgegengesetzter Stromfluss, da bei den vernetzten Nervenzellen des oberen Kortex

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eine Potenzialdifferenz zwischen verschiedenen Orten der Axone bzw. Dendriten

aufgebaut wird. Da sich im Motorkortex besonders viele Interneurone befinden, welche

die Nervenzellen untereinander dreidimensional vernetzen und mit ihren Axonen und

Dendriten parallel zur Kortexoberfläche liegen, werden diese besonders stark

stimuliert. Die Interneurone modulieren die Aktivität anderer Nervenzellen, sowie die

der kortikofugalen Neurone wie Pyramidenzellen, die abhängig von ihrer Ausrichtung

an der Hirnoberfläche, z. B. Faltung in Sulci, vorzugsweise indirekt über Interneurone

(„transsynaptisch“) aktiviert werden (Day et al. 1987, 1989; Amassian et al. 1990;

Rothwell 1991; Meyer 1992). Die erregten Neurone können exzitatorische oder

inhibitorische Eigenschaften haben, die wiederum eine sich intrakortikal oder

kortikofugal ausbreitende Wirkung erzielen, sowie eine orthodrome und antidrome

Erregungsausbreitung bewirken (Barker et al. 1991a; Rothwell 1991; Amassian et al.

1998; Herwig & Schönfeldt-Lecouna 2000). Da durch die Stimulation die direkt unter

der Schädelkalotte in den oberflächlichen Schichten des Gyrus liegenden Nervenzellen

stimuliert werden, kann bei Einzelstimulationen von einer kortikofugalen

Erregungsausbreitung ausgegangen werden, sowie von einem intrakortikalen Einfluss

auf den lokalen Erregungsablauf (Amassian et al. 1989). Die Amplitude des MEPs

hängt also sowohl von der Stimulationsintensität, als auch von anderen Faktoren ab,

welche Einfluss auf die kortikospinale Exzitabilität nehmen (Boroojerdi et al. 2001).

Die Wahrnehmung der durch die TMS ausgelösten Bewegungen geschieht nicht nach

dem gleichen Prinzip wie bei willkürlichen Bewegungen. Bei vom Individuum selbst

gesteuerten Willkürbewegungen werden die Pyramidenzellen des motorischen Kortex

durch eine Erregungsbahn, an der mehrere unterschiedliche Nervenzellen und

Verknüpfungen beteiligt sind, aktiviert. Bei der direkten Kortexreizung via Magnetspule

wird die Bewegungsinitiation vom Probanden bzw. Patienten nicht wahrgenommen.

Lediglich einzelne, meist sensible Nervenfasern, die sich im Moment der Stimulation

26

direkt unter der Spule befinden, werden mitaktiviert. Die Probanden beschreiben dies

etwa wie leichtes Beklopfen des Kopfes z.B. mit einem Finger. Die Bewegungen selbst

geschehen automatisch und unerwartet, ohne das Gefühl einer Anstrengung. Die

Bewegungen selbst werden jedoch adäquat wahrgenommen, dies geschieht durch ein

"feedback" peripherer bewegungskorrelierter Afferenzen und aufgrund

unterschiedlichster Mechanismen im ZNS (Meyer 1992).

1.2. Anwendung in Forschung und Praxis

Heutzutage wird die TMS sowohl im ambulanten, als auch im stationären Bereich zur

Therapie von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten wie zum Beispiel der

Depression eingesetzt. Die weitaus größere Bedeutung kommt der TMS jedoch im

Bereich der Diagnostik und Forschung zu. Sie eignet sich um Exzitabilität des

motorischen Kortex, Leitfähigkeit motorischer Bahnen wie zum Beispiel des

kortikospinalen Traktes, von Nervenwurzeln und peripheren Leitungsbahnen, non-

invasiv mittels Stimulation des primär motorischen Kortex, bzw. peripherer Nerven,

mittels Kombination mit einem EMG zu ermitteln (Kobayashi & Pascual-Leone 2003).

Es können, je nach Stimulationsort und Ort der Ableitung, eine Vielzahl an

Nervenleitungsbahnen gezielt stimuliert und gemessen werden. Bei gerichteter

Modulation der Kortexaktivität können die Lokalisation und Funktion von

Informationsbearbeitungsmechanismen im Kortex untersucht werden (Herwig &

Schönfeld-Lecouna 2000), dabei überwiegt die zeitliche der räumlichen Auflösung.

Es gibt zur Zeit in der Forschung und klinischen Anwendung drei verschiedene Arten

27

der TMS um die Plastizität des Kortex zu erforschen:

Erstens, wie in dieser Studie verwendet, Einzel- und Doppelreize (single and paired

pulse TMS), die Veränderungen in der Exzitabilität von kortikospinalen und

intrakortikalen Verbindungen darlegen können. In den meisten Studien wird diese

Technik benutzt um den Motorkortex nach Immobilisation, Training oder Insult zu

erforschen (Kujirai et al 1993).

Zweitens wird TMS benutzt um Aktivität in verschiedenen kortikalen Arealen zu

unterbrechen (z. B. als „virtual lesion“) um funktionelle Relevanz von kortikaler

Reorganisation zu untersuchen.

Drittens: die repetitive TMS (rTMS) kann auch längerfristige Veränderungen in der

Exzitabilität von Erregungsleitungssystemen verursachen und dadurch die Möglichkeit

eröffnen, direkt in den Mechanismus der kortikalen Plastizität im intakten menschlichen

Gehirn einzugreifen, sowie Rückschlüsse auf Interaktionen von Hirnarealen

untereinander und deren Veränderungen bei bestimmten Erkrankungen ziehen zu

lassen (Chen & Seitz 2001; Münchau et al. 2002; Bäumer et al. 2003; Buhmann et al.

2004; Cracco et al. 1999; Siebner & Rothwell 2002, 2003).

Die Ergebnisse können einzeln, oder auch für weitergehende Diagnostik mit

Ergebnissen aus MRT, PET und EEG in Beziehung gesetzt werden (Walter et al.

1992; Steinmetz et al. 1992), wobei der dreidimensionalen Auswertung der Mapping-

Ergebnisse wohl besondere Bedeutung zukommt (Classen et al. 1995, 1998). In den

letzten beiden Jahrzehnten haben sich die Anwendungsgebiete der TMS auf die

Erforschung der Zusammenhänge von motorischen und visuellen Systemen mit

unterschiedlichen kognitiven Funktionen wie Gedächtnis, Sprache und Emotionen

ausgeweitet (Gracco et al. 1999; Herwig & Schönfeldt-Lecouna 2000).

28

Klinisch wertvoll kann die TMS für die frühe Diagnose verschiedener Erkrankungen,

wie zum Beispiel der MS oder insbesondere der ALS werden, erleichtert prognostische

Voraussagen bei geschädigter Hirnsubstanz, wie zum Beispiel nach Schlaganfall und

bietet therapeutische Hilfe z.B. bei Depressionen.

Die klassische TMS wird seit einigen Jahren durch erweiterte Methoden ergänzt. So

berichtete das Ärzteblatt 2009: Die physikalische Lücke zwischen gepulster rTMS und

gleichförmiger tDCS lässt sich durch transkranielle Wechselstromstimulation (tACS;

„transcranial alternating current stimulation“) und transkranielle

Rauschstromstimulation (tRNS; „transcranial random noise stimulation“) schließen.

Beide wurden erstmals auf der 3. Göttinger „International Conference on Transcranial

Magnetic and Direct Current Stimulation“ im Oktober 2008 in Göttingen vorgestellt.

Diese Untersuchungstechniken sind noch nicht etabliert und sollen hier nur der

Vollständigkeit halber erwähnt werden.

1.2.1. Die motorische Schwelle

Um die Erregbarkeit des motorischen Nervensystems zu ermitteln, müssen zwei

zueinander in direkter Wechselwirkung stehende Größen in Beziehung gesetzt

werden: die motorische Ruheschwelle (RMT, Resting Motor Threshold) und die Größe,

bzw. die Höhe der Amplitude der Muskelantwort (MEP, Motor Evoked Potential), die

vom EMG aufgezeichnet wird.

Dies erklärt sich zum einen aus der Abhängigkeit von der Erregbarkeit kortikospinaler

29

Nervenzellen und der interneuronalen Verschaltungen, auf welche kortikospinale

Neurone projizieren. Zum anderen erklärt es sich durch die Erregbarkeit der

postsynaptischen Zielzellen innerhalb des motorischen Systems, der Alpha-

Motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks, wie auch letztendlich dem

neuromuskulären Verschaltungsmuster des Muskels selbst (Ziemann et al. 1996).

Die motorische Ruheschwelle (RMT) wird bestimmt, indem von einem Punkt auf der

Kopfoberfläche mit direkt aufliegender Magnetspule mehrere Testpulse abgegeben

werden. Die Spule darf hierbei nicht verrutschen oder den Lagewinkel ändern.

Definitionsgemäß ist die RTM die minimale Intensität eines Testpulses, bei der sich bei

50% der Versuche im Zielmuskel ein MEP von mindestens 50μV auslösen lässt

(Pascual-Leone et al. 1994; Rossini et al.1994; Mills & Nithi 1997; Rothwell et al.

1999). Dies wird vom Untersucher überwacht und bei überschießenden oder

definitionsgemäß unterschwelligen Antworten die Reizintensität an die vom EMG

aufgezeichneten MEPs angepasst.

1.2.2. Inhibition und Fazilitierung

Eine Verringerung der Erregbarkeit, bzw. der Amplitude es MEPs oder die

Unterdrückung spät absteigender Entladungen, entsteht z.B. durch die Aktivierung

inhibitorischer Interneurone, welche transsynaptisch mit Pyramidenzellen

kommunizieren (Nakamura et al. 1997). Diese inhibitorischen Effekte macht man sich

bei der Doppelreizstimulation zu Nutze (siehe Kapitel 1.2.3. Intrakortikale Inhibition).

30

Eine Steigerung der Erregbarkeit wie Amplitudenerhöhungen, Latenzverkürzungen

oder eine Reduktion der Schwelle können durch verschiedene Faktoren hervorgerufen

werden. Solche fazilitierenden, also bahnenden Effekte werden zum Beispiel durch

Erhöhung der Reizintensität hervorgerufen, oder bei Vorinnervation durch mentale

Aktivierung oder Willkürkontraktion des Zielmuskels (Hess et al. 1987; Claus et al.

1988; Izumi et al. 1995; Abbruzzese et al. 1999; Hashimoto & Rothwell 1999; Rossini

et al. 1999; Facchini et al. 2002) oder anderer Muskeln (insbesondere die

Kaumuskulatur, so galt während der Messung unter anderem Kaugummiverbot).

Gründe für die Fazilitationsmechanismen sind wahrscheinlich auf kortikaler,

supraspinaler oder spinaler Ebene zu finden (Claus et al. 1988; Deutschl et al. 1991;

Maertens de Noordhout et al. 1992; Schubert et al. 1997).

Unterschiedliche Schwellen für inhibitorische und fazilitierende Mechanismen lassen,

genau wie die Tatsache, dass die Fazilitierung von der Richtung des konditionierenden

Stromflusses abhängt, während dies bei der Inhibition nicht zutrifft, darauf schließen,

dass die Aktivierung unterschiedlicher kortikaler Nervenpopulationen (und somit

unterschiedlicher Netzwerke) für diese Effekte zuständig sind (Ziemann et al. 1996).

Das Gleichgewicht der kortikalen Inhibition und Fazilitierung hat somit deutliche

Auswirkungen auf die Amplitude der EMG-Antwort (Day et al. 1989; Rothwell et al.

1991; Kujirai et al. 1993).

1.2.3. Intrakortikale Inhibition

Die Nervenzellen des Gehirns sind durch eine Vielzahl von Interneuronen miteinander

31

verbunden. Diese Interneurone wirken sowohl inhibitorisch, als auch exzitatorisch auf

die mit ihnen kommunizierenden Neurone. Sie haben eine feinmodulierende Funktion.

Die Erregbarkeit der kortikalen Neurone kann durch Inhibition herunterreguliert, durch

Exzitation, bzw. fehlende Inhibition, verstärkt werden. Durch die Möglichkeit der

kurzfristigen Umstellung zwischen Erregungshemmung oder -steigerung sorgt dieses

System für eine starke kortikale Flexibilität. Studien haben gezeigt, dass die Plastizität

des Kortex durch körperliches Training (hierzu siehe auch 1.2.4.), sowie durch

Medikamente beeinflusst werden kann. Medikamente wie GABA-Agonisten und

NMDA-Antagonisten unterdrücken die Plastizität, Amphetamine fördern sie (Pascual-

Leone 1999; Tegenthoff et al. 1999; Tegenthoff et al. 2004; Schwenkreis et al. 2005).

Durch die (Doppelpuls-) TMS kann die Aktivität der inhibierenden Interneurone indirekt

gemessen werden. Der Theorie nach werden bei einer unterschwelligen Reizung

hauptsächlich die Interneurone erregt, die kalottennäher liegen als die

Pyramidenzellen. Diese Zellen (Siehe in Abb. 6: Zelle a, oben links) verlaufen parallel

zur Kalotte, was sie möglicherweise empfindlicher für die TMS macht. Die

Pyramidenzellkörper liegen in tieferen Schichten, ihre Axone verbinden die äußeren

Kortexschichten mit dem Inneren des Gehirns (Basalganglien, etc.), die Reizstärke

muss somit größer sein. Bei Applikation eines (für die Pyramidenzellen)

unterschwelligen Reizes werden die Interneurone erregt. Wird dieser Reiz von einem

überschwelligen Reiz gefolgt, fällt die Reizantwort kleiner aus, als sie es bei einfacher

überschwelliger Reizung täte. Dies lässt Rückschlüsse auf die Stärke der Inhibition zu.

Üblicherweise wird bei Reizintervallen zwischen 1 ms und 5 ms eine derartige

Inhibition ausgelöst, längere Intervalle erzeugen hingegen eine Fazilitierung. Das in

dieser Studie gewählte Reizintervall betrug 2 ms.

32

Abb. 6: Neuronentypen der Großhirnrinde (F. Netter)

1.2.4. Auswirkungen von motorischen Übungen auf den Kortex

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Training und Lernen bestimmter

Bewegungen starke spezifische Veränderungen in der kortikalen Organisation

33

hervorrufen können (Pascual-Leone & Torres 1993a; Elbert et al. 1995; Pantev et

al.1998; Sterr et al. 1998; Schwenkreis et al. 2001). Repetitives Training von

Handmuskeln führte zu einer Vergrößerung (Cohen et al. 1995), während

Immobilisation von Beinmuskeln eine Verkleinerung der kortikalen

Repräsentationsareale nach sich zog (Liepert et al. 1995).

Bereits weniger als eine Stunde motorisches Training reicht aus, um plastische

Veränderungen im motorischen Kortex zu bewirken (Cohen et al. 1995; Classen et al.

1998a; Hallett et al. 1999; Tegenthoff et al. 1999; Bütefisch et al. 2000; Muellbacher et

al. 2001).

Diese schnelle Art der kortikalen Reorganisation kann aufgrund der Dauer ihrer

Entstehung nicht auf axonale Sprossung zurückgeführt werden, sondern vielmehr auf

Änderungen der synaptischen Effizienz (Jacobs & Donoghue 1991; Pascual-Leone et

al. 1995). Die Flexibilität des Repräsentationsareals erklärte Hebb (1949), der sich in

seinen Studien besonders mit der Synchronisation von prä- und postsynaptischen

Entladungen auseinandersetzte, mit der Möglichkeit individueller Neuronen, in

unterschiedlichen Zellgruppen aktiv und an unterschiedlichen Funktionen und

Repräsentationen beteiligt zu sein.

Nicht jede Art der Bewegung führte bei bisherigen Studien allerdings zu direkt

nachweisbaren kortikalen Veränderungen. Besonders simultane, synchrone

Bewegungen zeigten in Studien eine deutliche Wirkung auf den Kortex (James 1890;

Hebb 1949), welche reproduzierbare Veränderungen der motorischen Repräsentation

z.B. des M. APB im primären Motorkortex (Cohen et al. 1995; Tegenthoff et al. 1999),

sowie Reorganisation im somatosensorischen Kortex nach sich zogen (Schwenkreis et

al. 2001). Motorische Übungen, bei denen das Intervall zwischen den Bewegungen

34

zweier Muskelgruppen 2 Sekunden und mehr betrug, zeigten hingegen keine

Verschiebung des Repräsentationsareals (Liepert et al. 1999).

Diese kortikalen Reorganisationsmechanismen wurden vor allem bei motorisch

besonders geforderten Personen wie Geigern, Pianisten, Braille-Lesern (Leser der

erhabenen Blindenschrift) und bei Patienten nach Amputation von Gliedmaßen oder

Patienten nach Schlaganfall nachgewiesen. Bei Patienten mit schweren Verletzungen

oder nach Amputation von Extremitäten konnte ein Verlust von motorischen und

sensiblen Repräsentationsarealen nachgewiesen werden (Miltner & Weiss 1999).

Veränderte Kortexbedingungen wie veränderte Erfahrungen, Verletzungen und Verlust

von Körperteilen, aber auch der Mehrgebrauch von Extremitäten, können die Ursache

für unterschiedliche Veränderungen der kortikalen Repräsentation einzelner

Körperregionen sein.

In einer Studie von Elbert et al. (1995) konnten bei Berufsgeigern Veränderungen der

kortikalen Repräsentation der instrumentenführenden Finger des sensorischen Kortex

mittels MEG-Untersuchung nachgewiesen werden. Nach taktiler Stimulation der

Fingerspitzen zeigte sich, dass sich das Zentrum des Repräsentationsareals der linken

Hand vergrößert und topographisch zu der Region bewegt hatte, die zuvor die

Handfläche repräsentierte. Die Fingerrepräsentation der linken Hand war bei den

Musikern größer als bei der Kontrollgruppe. Für die Finger der rechten Hand (die bei

Geigern lediglich den Bogen führt), konnten keine Effekte nachgewiesen werden. Da

zudem ein Zusammenhang zwischen Ausmaß der kortikalen Reorganisation und der

Übungsdauer in Jahren bewiesen werden konnte, lassen die Ergebnisse den Schluss

zu, dass sich das kortikale Territorium der linken Hand nutzungsbedingt durch

repetitive Nutzung vergrößert (Elbert et al. 1995).

35

Diese These wird unterstützt von einer Studie von Kim et al. (2004), bei der mittels

fMRT und TMS eine geordnete Reorganisation des somatosensorischen und

motorischen Kortex bei Personen die ein Saiteninstrument erlernten, nachgewiesen

werden konnte. Diese Veränderungen wurden bei Pianisten (Sforza et al. 2003) und

Streichern (Pantev et al. 2001) dokumentiert, wobei auffiel, dass es nicht auf Alter oder

Professionalität der Probanden ankam, sondern auf die überdurchschnittliche

Nutzungshäufigkeit entsprechender Muskelgruppen.

Bei blinden Braille-Lesern konnten Pascual-Leone und Torres (1993a) durch TMS eine

vergrößerte motorische Repräsentation der involvierten Finger demonstrieren. In einer

Einzelfallanalyse von Weiss et al. (2000) fehlten einem männlichen Probanden der

Mittel- und Ringfinger der rechten Hand. Mittels EMG und anschließender

Quellenanalyse konnte nachgewiesen werden, dass die Dipole von den angrenzenden

Fingern (Zeigefinger und kleiner Finger) der rechten Hand bereits zehn Tage nach

dem Unfall enger beieinander lagen als die analogen Dipole der linken Hand, so dass

bei dem mangelnden Input der amputierten Finger die Repräsentationsareale der

danebenliegenden Finger die neuronalen ungenutzten Zellverbände infiltrierten und in

ihre Reizverarbeitung involvierten.

Diese Beispiele veranschaulichen das Basisprinzip der kortikalen Reorganisation. Bei

Musikern gilt das Prinzip „practice makes perfect“, bei Nicht-Übenden, Verletzen oder

Patienten nach Amputation gilt das Prinzip „use it or lose it“, das bedeutet, dass

Ausbleiben oder der komplette Verlust von afferentem Input zu einer Ausbreitung

benachbarter und genutzter Repräsentationszonen führt und das ungenutzte Areal

nach und nach assimiliert wird. Die benachbarten Areale vergrößern sich in diesem

Fall, wogegen sich die ungenutzten Areale verkleinern (vgl. Elbert & Rockstroh, 2004).

36

1.2.4.1. Prozedurales Gedächtnis

Der neuronalen Plastizität und dem Lernen liegen elektrochemische Vorgänge an den

Spines, den Fortsätzen der Dendriten zugrunde. Eine simultane Aktivierung prä- und

postsynaptischer Elemente ist die Voraussetzung für assoziative Verbindungen (Hebb-

Regel: „Cells that fire together, wire together“). Hebb hatte Veränderungen der

synaptischen Übertragung zwischen Neuronen nachgewiesen und gilt damit als der

Entdecker der synaptischen Plastizität, welche die neurophysiologische Grundlage von

Lernen und Gedächtnis darstellt. Auf zellulärer Ebene kommt es zu verstärkter

Ausschüttung der Transmitter in den am Lernen beteiligten Neuronen. Für

Kurzzeitgedächtnis und Gedächtniskonsolidierung wird eine Langzeitpotenzierung

(long-term potentiation) am NMDA-Rezeptorkomplex, für die Langzeitspeicherung eine

Anregung der Proteinbiosynthese verantwortlich gemacht. Beim Menschen wird

bewusstes deklaratives von nichtbewusstem prozeduralem Gedächtnis (Lernen von

Fertigkeiten) unterschieden. Diesen beiden Gedächtnisformen liegen unterscheidbare

Hirnsysteme zugrunde, deren Zerstörung zum Verlust des jeweiligen

Lernmechanismus führt (Birbaumer & Schmidt).

Das „Abspeichern“ beim prozeduralen Langzeitgedächtnis findet in kortikalen

Netzwerken, in den Basalganglien (Graybiel 1995), sowie im Kleinhirn (Cerebellum)

statt (Pascual-Leone et al. 1993b). Das prozedurale Kurzzeitgedächtnis funktioniert

unter anderem durch den primärmotorischen Kortex (Karni et al. 1995; Pascual-Leone

et al. 1994). Es scheint, dass der motorische Kortex ständigen plastischen

Veränderungen unterliegt. Regelmäßige wiederholte Bewegungen verstärken

bestimmte Netzwerke von Verbindungsmustern, doch diese werden wieder deaktiviert,

wenn sie nicht regelmäßig gebraucht werden (Classen et al. 1998a).

37

1.2.4.2. Kurzzeitplastizität (STP) und Langzeitpotenzierung (LTP)

Formen der synaptischen Plastizität, die wenige Millisekunden oder Sekunden

anhalten, werden als Kurzzeitplastizität (short-term plasticity) bezeichnet. Eine

vorausgehende synaptische Aktivierung bewirkt synaptische Fazilitierung (Bahnung

bzw. Verstärkung) oder Depression (Verminderung) der synaptischen

Informationsübertragung zwischen Neuronen.

Fazilitierung oder posttetanische Potenzierung (PTP) beruht auf einer Anhebung der

präsynaptischen Ca2+-Konzentration. Beim ersten synaptischen Puls bewirkt ein

Ca2+-Einstrom die Transmitterfreisetzung. Ist die Ca2+-Konzentration beim zweiten

eintreffenden Puls durch verbliebenes Ca2+ noch erhöht, werden beim wiederholten

Einstrom von Ca2+ nun verstärkt Transmitter ausgeschüttet. Die zweite synaptische

Antwort ist somit gesteigert (Zucker & Regehr 2002).

Eine Depression des zweiten Pulses dagegen wird meist auf erschöpfte

präsynaptische Pools zurückgeführt. Feedback-Aktivierung präsynaptisch lokalisierter

Rezeptoren wie GABA-B, Kainat- oder metabotrope Glutamatrezeptoren können

ebenfalls die Transmitterfreisetzung reduzieren (MacDermott et al. 1999; Manzoni et

al. 1995; Schmitz et al. 2001).

Als Langzeitplastizität wird sowohl die Langzeitpotenzierung (LTP) als auch die

Langzeitdepression (LTD) bezeichnet. Die Erstbeschreiber der Langzeitplastizität Bliss

und Lømo konnten zeigen, dass hochfrequente Stimulation der Afferenzen des

Hippocampus eine LTP bewirkte, nämlich eine Zunahme der Amplituden

exzitatorischer postsynaptischer Potentiale (EPSP). Hierbei wurde der Tractus

38

perforans stimuliert und EPSP der Körnerzellen des Gyrus dentatus aufgezeichnet

(Bliss & Lømo 1973).

1.2.5. Doppelreizstimulation

Bei der Doppelreizstimulation des Kortex werden zwei mit 2 ms Abstand aufeinander

folgende Magnetreize durch dieselbe Doppelspule des Bistim-Geräts (Abb. 7)

abgegeben. Bei dieser Stimulationstechnik wird zunächst ein Triggerimpuls (in dieser

Studie mit 75% der RMT des jeweiligen Stimulationsortes auf der Kopfoberfläche), also

ein unterschwelliger konditionierender Reiz abgegeben. Für diese Reizintensität ist

bekannt, dass der Impuls selbst keine eigenen spinal ableitbaren Potentiale induziert

(Di Lazzaro et al. 1998).

Abb. 7: Bistim-Gerät „Magstim 2000“( The Magstim Company, UK, Bild-Quelle: www.emsmedical.net; hier mit

Ringspule)

http://www.emsmedical.net;

39

Der zweite Reiz ist der eigentliche Testreiz (in dieser Studie mit 115% der

Schwellenstimulationsintensität) und folgt unmittelbar (in diesem Fall 2 ms) auf den

Triggerreiz. Ziel der Doppelreizstimulation ist es, die Exzitabilität inhibitorischer und

exzitatorischer interneuronaler Schaltkreise auf kortikaler Ebene zu untersuchen

(Ziemann et al. 1996, 1998, Nakamura et al. 1997).

Dieser Doppelreizstimulation liegt die Technik der transkraniellen Magnetstimulation

nach dem Doppelreizparadigma nach Kujirai et al. (1993) zugrunde, auf das sich die

meisten der Doppelreiz-Studien seither beziehen.

Der Effekt des konditionierenden Reizes auf die Größe des durch den Testreiz

ausgelösten MEPs wird bei dieser Untersuchungsmethode den intrakortikalen

Mechanismen zugeschrieben (Kujirai et al. 1993; Ziemann et al. 1996; Nakamura et al.

1995,1997; Di Lazzaro et al. 1998).

Bei kurzen Intervallen zwischen den Stimulationen von 2-5 ms

(Interstimulationsintervalle: ISI) lässt sich das inhibitorische intrakortikale System und

die intrakortikale Inhibition (ICI) untersuchen (vgl. Abb. 8). Der konditionierende Reiz

führt zu einer Inhibition des MEPs meistens im Bereich zwischen 20-40% des Test-

MEPs (Kobayashi & Pascual Leone 2003). Sind die ISI länger (10-20 ms) kann das

fazilitierende intrakortikale System untersucht werden. Durch dessen Aktivierung kann

ein MEP von maximal 120-300% des Test-MEPs ausgelöst werden (Kobayashi &

Pascual Leone 2003). Die motorische Antwort wird in diesem Falle nur durch die

intrakortikale Fazilitierung (ICF) selbst und nicht durch eine Steigerung der

Stimulationsintensität hervorgerufen. Die ICF kann dabei sowohl durch eine Erhöhung

der Aktivität exzitatorischer Interneurone, als auch durch die Hemmung inhibitorischer

Interneurone (Disinhibition) zustande kommen (Liepert et al. 2001).

40

Durch Anwenden der TMS in Kombination mit dem Doppelreizparadigma können somit

auch die Einflüsse verschiedener Transmittersysteme auf die Exzitabilität des

motorischen Systems untersucht werden. Die Kombination von TMS und

pharmakologischen Interventionen stellt eine Möglichkeit dar, grundlegende

Mechanismen auch auf Neurotransmitter-Ebene zu untersuchen, welche der

menschlichen kortikalen Exzitabilität und Plastizität zugrunde liegen (Boroojerdi 2002).

Abb. 8: Transkranielle magnetische Doppelstimulation (mod. Abbildungen nach Kujirai et al. 1993). EMG-Registrierung der Handmuskelantworten nach Applikation des Testreizes allein (gestrichelte Linie). Reduktion der Antwortamplitude bei Doppelstimulation (durchgezogene Line) mit einem Interstimulus-Intervall (ISI) von 2 und 3 ms, somit Darstellung der intrakortikalen Inhibition.

Die inhibitorischen Interneurone laufen parallel zur Schädeloberfläche. Durch das

Magnetfeld der Spule werden sie und ihre Axone in einem anderen Winkel getroffen

als die senkrecht von den Gyri zum Hirnstamm ziehenden Pyramidenzellen, welche

zudem größer und anders geartet sind, als die feinen Interneurone. Somit erregt der

unterschwellige Reiz hauptsächlich die Interneurone, während die Pyramidenzellen

41

erst durch den überschwelligen Reiz erregt werden. Durch die durch den ersten

Stimulus erregten inhibitorischen Interneurone wird die Reizantwort der

Pyramidenzellen gehemmt, so dass dies durch eine reduzierte muskuläre Antwort im

EMG dargestellt werden kann (vgl. 1.1.4. und 1.2.3.).

1.2.6. Neurotransmitter

Die Signalübertragung im menschlichen Gehirn geschieht auf zweierlei Arten,

einerseits durch elektrische Informationsübertragung, andererseits durch

Überträgersubstanzen, die von den Nervenzellen in den synaptischen Spalt

abgegeben werden können. Diese biochemisch unterschiedlichen

Überträgersubstanzen, die Neurotransmitter, können unterschiedliche Funktionen

ausüben, sie können inhibierend oder exzitatorisch wirken (Chen et al. 1997a).

Bei der Reizübertragung kommunizieren die Nervenzellen über Synapsen, welche aus

prä- und postsynaptischem Endkopf des signalübertragenden und -empfangenden

Neurons, sowie dem dazwischen liegenden synaptischen Spalt bestehen. Um

elektrische Neuronenimpulse fortleiten zu können, werden die in Vesikeln in den

präsynaptischen Nervenendigungen gespeicherten Neurotransmitter zur Zelloberfläche

transportiert und in den wenige tausendstel Millimeter breiten synaptischen Spalt

ausgeschüttet. Die sich nun im synaptischen Spalt befindlichen Neurotransmitter

aktivieren das postsynaptische Neuron, indem sie sich an dessen Rezeptoren binden

und eine biochemische Aktivierungskaskade auslösen. Das chemische Signal wird

wieder in ein elektrisches Signal übersetzt. Der gesamte Vorgang dauert nur wenige

42

Millisekunden. Der Neurotransmitter wird nach der Signalübertragung vom Rezeptor

gelöst und entweder abgebaut oder von seinem Ursprungsneuron nach Aufnahme

durch spezielle Zellmembranöffnungen wiederverwertet.

Diese Wiederaufnahme (Reuptake) kann durch Medikamente beeinflusst werden.

Beispielsweise bei der Therapie von Depressionen hemmen SSRIs (Selektive

Serotonin Reuptake Inhibitoren) die Wiederaufnahme von Serotonin in das

signalübertragende Neuron, der Neurotransmitter bleibt länger im synaptischen Spalt

und die Wirkung des Serotonins wird intensiviert.

Otto Loewi entdeckte 1921 (Universitäten Graz und Wien) das Acetylcholin als ersten

Neurotransmitter. Inzwischen sind weitere Neurotransmitter bekannt, die wichtigsten

neben dem Acetylcholin sind GABA-A und -B (Gamma-Amino-Buttersäure), Glutamat,

Dopamin, Serotonin und Noradrenalin.

Acetylcholin ist der wichtigste Neurotransmitter des peripheren Nervensystems

(PNS), es vermittelt die Erregungsübertragung von Nervenendplatten zur Muskulatur

(beim somatischen Neuron, beim sympathischen ersten Neuron und bei beiden

parasympathischen Neuronen) und steuert vegetative Funktionen. Im ZNS ist es vor

allem bei kognitiven Prozessen beteiligt.

Noradrenalin (NA) gehört wie Adrenalin, Histamin, Dopamin und Serotonin zu den

Monoamiden. Es entsteht aus Tyrosin über Dopamin und wird im Nervensystem und

im Nebennierenmark gebildet. Im PNS fungiert es als Transmitter des sympathischen

zweiten Neurons. Klinisch werden NA-Reuptakeinhibitoren in der Behandlung von

Depressionen angewendet (z.B. Reboxetin).

GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) ist das biogene Amin der Glutaminsäure und der

43

wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS. GABA bindet an spezifische

Rezeptoren, es sind bisher drei verschiedene GABA-Rezeptoren bekannt:

Der GABA-A-Rezeptor ist ein ligandengesteuerter Chloridionenkanal (ionotrop), der

sich nach Aktivierung durch GABA-Bindung öffnet und ein inhibitorisches Signal

auslöst.

Der GABA-B-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Er bewirkt

eine Hyperpolarisation der Zellmembran und verändert die Offenwahrscheinlichkeit für

Ionenkanäle, welches vornehmlich die präsynaptische Transmitterausschüttung

hemmt.

Barbiturate entfalten ihren schlaffördernden Effekt über GABA-Rezeptoren,

Benzodiazepine verstärken die Wirkung von GABA an den Rezeptoren und wirken so

angstlösend und antiepileptisch.

Der GABA-C-Rezeptor ist dem GABA-A-Rezeptor ähnlich, er unterscheidet sich

jedoch von ihm u.a. dadurch, dass viele pharmakologische Substanzen wie

Benzodiazepine und Barbiturate hier unwirksam sind.

Dopamin ist einer der vielseitigsten Neurotransmitter. Affekt, Vigilanz, Lernen,

Aufmerksamkeit und motorische Aktivität bis hin zur Milchproduktion werden

dopaminerg gesteuert. Es sind aktuell 5 Dopamin-Rezeptoren bekannt (D1-D5), eine

Bindung an D1 oder D5 hat eine Depolarisierung des nachgeschalteten Neurons zur

Folge, ein exzitatorisches postsynaptisches Potential entsteht. Eine Bindung an die

Rezeptoren D2-D4 bewirkt hingegen eine Hyperpolarisierung der Postsynapse und

somit ein inhibitorisches postsynaptisches Potential.

44

Eine der bekanntesten Funktionen des Dopamins ist die Beeinflussung der

extrapyramidalen Motorik. Diese Wirkung steht insbesondere im Zusammenhang mit

dem Morbus Parkinson, bei dem ein Dopaminmangel in der Substantia nigra

nachgewiesen wurde. Bei der Schizophrenie ist dagegen ein zu hoher Dopaminspiegel

oder eine Übersensibilität der Dopaminrezeptoren in bestimmten Hirnarealen

nachweisbar (Seeman & Seeman 2014).

Serotonin ist ebenfalls ein Monoamin. Es wird aus Tryptophan synthetisiert und ist

ebenfalls ein vielseitig verwendetes Gewebshormon und Neurotransmitter. Sein

Wirkungsspektrum reicht von Appetit über Sexualtrieb bis hin zum Träumen, außerdem

reguliert es den Gefäßtonus und somit das Herz-Kreislauf-System und regt die

Darmperistaltik an.

Serotonin wird populär als „Glückshormon“ bezeichnet, ein veränderter

Serotoninspiegel wird Verliebten nachgesagt, diskutiert wird ein Serotoninmangel bei

Depressionen, bipolaren und Angst-Störungen, daher wird bei diesen Patienten

pharmakologisch der Serotoninspiegel z.B. durch MAO-Hemmer oder SSRIs

beeinflusst. Serotonin selbst passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Glutamat ist im ZNS der häufigste erregende Neurotransmitter, also der Gegenspieler

von GABA. Glutamat ist Neurotransmitter bei Sinneswahrnehmungen, Motorik, aber

auch Lernen und Gedächtnis.

Zu den ionotropen Glutamatrezeptoren gehören AMPA-Rezeptoren, NMDA-

Rezeptoren und Kainat-Rezeptoren, welche sich im Aufbau, der Sequenz ihrer

Untereinheiten, sowie ihren spezifischen Bindungs-, Aktivierungs- und

Leitungseigenschaften unterscheiden.

45

Alle drei sind hochaffin für Glutamat und haben unterschiedliche Präferenzen für

andere Glutamat-Agonisten, wie die namensgebenden Substanzen AMPA (engl. für α-

amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid), NMDA (engl. für N-methyl-D-

aspartic acid) und Kainat. Über NMDA läuft der wohl wichtigste Mechanismus des

Lernens: die „long-term potentiation“ (Blair HT et al. 2001).

Während noch 1976 von Craggs und Rushton angenommen wurde, dass die

Vernetzung im ausgewachsenen menschlichen Gehirn unveränderlich sei, gibt es nun

zunehmend Hinweise, dass das Gehirn eine sich dynamisch verändernde Struktur ist.

Der Mensch lernt ständig dazu und das Ergebnis dieses Lernprozesses ist

Veränderung (Hallett 1995). Aktuell werden verschiedene Mechanismen vermutet, die

plastischen Veränderungen im Gehirn zugrunde liegen könnten. Einer dieser

Mechanismen könnte eine Veränderung der GABAergen Aktivität sein. Eine Inhibition

bzw. Verminderung der GABAergen Wirkung bewirkt eine schnelle Vergrößerung von

Repräsentationsarealen (Jacobs et al. 1991; Schiene et al. 1999).

Dabei könnte der Wegfall der GABA-vermittelten Inhibition eine Demaskierung

vorbestehender neuronaler Verbindungen bewirken. So konnten Jacobs und

Donoghue nachweisen, dass es bei Ratten durch intrakortikale Antagonisierung von

GABA innerhalb von 5-65 Minuten zu einer Vergrößerung von Repräsentationsarealen

kam. In anderen Studien wurde demonstriert, dass die Applikation eines Glutamat-

Antagonisten die kortikale Reorganisation hemmt (Garraghty et al. 1996; Kano et al.

1991). Jablonska hingegen konnte nach in-vitro-Untersuchung an Mäuse-Neuronen

keinen Nachweis für den Zusammenhang von GABA-A-Rezeptoren und plastischen

Veränderungen nach sensorisch konditionierendem Training finden (Jablonska et al.

1995).

46

1.2.7. Kortikale Exzitabilität und Medikamente

Inhibition und Exzitabilität von Nervenzellen werden nicht nur durch motorische

Stimulation und Kommunikation der Neurone untereinander beeinflusst, auch

Medikamente, insbesondere Psychopharmaka ändern die Feinabstimmung zwischen

Neuronen. Eine verminderte oder fehlende intrakortikale Inhibition ist ein

unspezifischer Befund einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen

Erkrankungen, Störungen der intrakortikalen Fazilitierung treten hingegen seltener auf

(Ridding et al. 1995; Terao et al. 1995; Beradelli et al. 1996; Brown et al. 1996;

Abbruzzese et al. 1997; Liepert et al. 1998; Ziemann et al. 1996b; Liepert et al. 2001;

Werhahn et al. 1999).

Die Neurotransmitter und ihre Rezeptoren haben Einfluss auf die Plastizität des

Kortex. Nachgewiesen werden konnten unter anderem der Effekt des NMDA-

Antagonisten Memantin, der z.B. nach einer 8-tägigen Einnahme eine Blockierung der

trainingsinduzierten Motorkortexplastizität bewirkte (Schwenkreis et al. 2005). Die

hemmende Wirkung auf die kurzzeitige kortikale Plastizität von dem GABA-A-

Agonisten Lorazepam und dem NMDA-Antagonisten Amantadin wurden

vorbeschrieben (Tegenthoff et al. 1999), wohingegen das indirekt dopaminerg und

adrenerg wirkende Amphetamin und der Serotonin-Reuptake-Inhibitor Fluoxetin die

kortikale Plastizität förderten (Tegenthoff et al. 2004).

Die kortikale Fazilitierung wurde von den meisten GABAergen Medikamenten

(Vigabatrin, Lorazepam, Diazepam, Baclofen, Gabapentin und Ethanol) bei längeren

Stimulationsintervallen von >6 ms vermindert (Ziemann et al. 1996; Inghilleri et al.

1996; Rizzo et al. 2001; Ilic et al. 2002). Dass die exzitatorischen Kreisläufe ebenfalls

47

einer starken inhibitorischen GABA-vermittelten Kontrolle unterliegen, auch wenn die

ICF die Erregbarkeit der exzitatorischen Kreisläufe im Motorkortex widerspiegelt,

zeigten die neuropharmakologischen Ergebnisse von Ziemann et al. (1996), Werhahn

et al. (1996) und Boroojerdi et al. (2002).

Da sich die MEPs bei der Doppelreizstimulation von Medikamenten und

unterschiedlichen Krankheiten inhibitorisch, wie auch exzitatorisch beeinflussen

lassen, liegt die Vermutung nahe, dass dies mit GABAergen Mechanismen

zusammenhängt (Boroojerdi 2002). In bisherigen Studien konnte nachgewiesen

werden, dass zentralnervös wirkende Medikamente, die zur Gruppe der Antiepileptika

gehören, wie Baclofen (ein GABA-B Agonist), Lorazepam, Gabapentin, Topiramat und

auch Ethanol (kein Antiepileptikum) die ICI im Doppelpulsparadigma bei kurzen

Interstimulationsintervallen (< 5 ms) steigern können (Ziemann et al. 1995, 1996;

Inghilleri et al. 1996; Chen et al. 1997a; Reis et al. 2002).

Die Gabe von GABA-A Rezeptor Agonisten führte insgesamt zu einer verstärkten

Inhibition und Suppression der intrakortikalen Fazilitierung (Ziemann 1996a, 1996b; Di

Lazzaro et al. 2000). Bei Gabe von GABA-A Agonisten wie Diazepam erhöhte sich die

ICI, die ICF wurde vermindert. Dies erklärten Ilic et al. (2002) ebenfalls damit, dass die

ICI durch einen niedrigschwelligen GABA-A Rezeptor abhängigen inhibitorischen Pfad

vermittelt wird und dass außerdem eine Summation inhibitorischer postsynaptischer

Potentiale (IPSP) nach dem 1. Impuls, sowie exzitatorischer postsynaptischer

Potentiale (EPSP) nach dem 2. Impuls im kortikospinalen Neuron stattfindet.

Die Gabe eines GABA-Reuptake-Inhibitors wie Tiagabin aktiviert präsynaptische

GABA-B Rezeptoren und führt zu einer Fazilitierung des MEPs, wodurch ein Anstieg

von Dauer und Ausmaß der präsynaptischen GABA-B Rezeptor vermittelten IPSP-

48

Komponente auf die GABA- A Inhibition festzustellen ist. Dies führe wahrscheinlich zu

einer Disinhibition und dadurch zu einer Fazilitierung des MEPs (Werhahn et al. 1999).

Durch Glutamat-Antagonisten wird ebenfalls die intrakortikale Inhibition verstärkt und

die Fazilitierung gedämpft (Liepert et al. 1997; Ziemann et al. 1998a). Nach der Gabe

von Dopamin-Antagonisten tritt eine Abschwächung der Inhibition und Verstärkung der

Fazilitierung auf (Ziemann 1996c, 1997a). Medikamente mit Wirkung auf

spannungsabhängige Natriumkanäle zeigten wiederum keine signifikante Änderung

der Hemmung und Fazilitierung (Ziemann et al. 1996b; Chen et al. 1997).

1.3. Arbeitshypothese und Fragestellung

Vorangegangene Untersuchungen haben gezeigt, dass die kortikale Repräsentation

eines Thenarmuskels (M. abductor pollicis brevis (M.APB)) durch synchronisierte

Bewegungen von Schulter und Daumen, nach medial, also in Richtung der kortikalen

Repräsentation der Schultermuskulatur, verschoben werden kann. In weiteren Studien

konnte nachgewiesen werden, dass sich dieser Effekt durch Medikamente

beeinflussen lässt: GABA-Agonisten und NMDA-Antagonisten unterdrücken die

Plastizität, Amphetamine fördern sie (Tegenthoff et al. 1999; Tegenthoff et al. 2004;

Schwenkreis et al. 2005). Die Antwort auf die Frage, wie diese Plastizität des Gehirns

zustande kommt, ist bis zum heutigen Zeitpunkt noch nicht gefunden worden.

Diese Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob die durch synchronisierte Schulter-

Daumen-Bewegungen hervorgerufene Verschiebung des kortikalen

49

Repräsentationsareals des M.APB durch eine Disinhibition am medialen Rand des

Repräsentationsareals bewirkt wird. Die Hypothese lautet, dass es nach der

Übungsphase mit synchronisierten Bewegungen zu einer Verschiebung des Areals

nach medial kommt und dies durch eine Abnahme der intrakortikalen Inhibition am

medialen Rand, nicht aber am lateralen Rand des Areals verursacht wird.

II. Probanden, Material und Methoden

2.1. Versuchsteilnehmer

Im Rahmen dieser Dissertation wurden insgesamt 13 Probanden ausgesucht, die nach

vorausgegangener Evaluation unter untersuchungsspezifischen Gesichtspunkten

adäquat erschienen. Die ausgewählten Probanden durften weder neurologische

Vorerkrankungen (siehe 2.1.3.) vorweisen, noch durften sie besonders feinmotorisch

trainiert sein (aktive Musiker, Kletterer und Probanden mit sonstigen feinmotorisch

intensiven Hobbies oder Tätigkeiten sollten nicht teilnehmen). Auch schwangere

Probandinnen wurden aus Sicherheitsgründen von der Studie ausgeschlossen.

Bei zwei Probanden dieser Studie gab es bei mindestens einem der beiden Versuche

mehrfach technische Probleme der EMG-Ableitung, so dass bei der statistischen

Auswertung auffiel, dass die aufgezeichneten Werte so artefaktreich waren, dass sie

50

nicht mit in diese Studie einbezogen werden konnten, so dass sich die Gesamtzahl der

in die Statistik eingehenden Versuchsteilnehmer auf 11 Personen reduzierte.

Unter den verbleibenden Probanden waren 7 Medizinstudenten, von denen keiner

versuchsspezifisches, neurologisches Vorwissen mitbrachte. Das Alter der Probanden

lag zwischen 24 und 37 Jahren (mittleres Alter: 29,2 Jahre + 4,6 Jahre SD [Mittelwert +

Standardabweichung]).

2.1.1. Händigkeit

Neben der Auswahl der gesunden volljährigen Probanden stellte sich die Frage nach

der Händigkeit dieser, die nach wie vor in vielen Studien mittels Händigkeitstests und -

skalen ermittelt und festgelegt wird. Strukturelle Unterschiede in Gehirnen von Rechts-

versus Linkshändern sind im Tierreich (Nudo et al. 1992) und bei Menschen (Amunts

et al. 1996) lange bekannt.

10 Probanden waren anamnestisch eindeutige Rechtshänder, ein Proband

Beidhänder. Auf eine gesonderte Händigkeitsüberprüfung wurde bei eindeutiger

Evaluation verzichtet.

Der Verdacht, dass sich die Händigkeit der Probanden, und somit die Unterschiede

zwischen der dominanten und der nicht-dominanten Hand durch die TMS feststellen

lassen, oder sich auf die TMS-Ergebnisse auswirken könne, ließ sich in

vorangegangenen Studien nicht bestätigen (Van der Kamp et al. 1996; Classen et al.

1998).

51

2.1.2. Gruppenbildung

Alle Probanden wurden zu zwei mindestens 2 Wochen auseinander liegenden

Terminen untersucht. Der erste Untersuchungstermin unterschied sich vom zweiten

nur durch die kombinierte M.APB- und M. deltoideus-Bewegung, die bei einem Mal

synchron und beim anderen Termin asynchron erfolgte.

Die Untersuchungsergebnisse der synchronen Bewegungen wurden zu einer Gruppe

zusammengefasst, die Ergebnisse der asynchronen Bewegung zu einer weiteren.

Probanden Insges. 11 7w / 4m

ID: Alter: Geschlecht: Händigkeit: BA 26,55 2 Rechts DP 27,45 1 Rechts HJ 27,4 2 Rechts HT 27,75 2 Rechts JN 37 1 Beidhänder LJ 26,85 2 Rechts LH 35,45 1 Rechts MS 36,25 2 Rechts OF 26,55 1 Rechts RA 25,35 2 Rechts SN 24,6 2 Rechts Alter im MW: 29,2 1=männlich 2=weiblich

Tabelle 1: Probanden-Daten

52

Die Ergebnisse des Einzelreizmappings vor und nach dem motorischen Training der

beiden Muskelgruppen wurden miteinander verglichen

Des Weiteren wurden die Ergebnisse der Doppelstimulation vor und nach dem

motorischem Training der Probanden miteinander verglichen, sowie die Ergebnisse

des simultanen Trainings mit dem des asynchronen.

2.1.3. Aufklärung und Ausschlusskriterien

Vor Beginn der Versuchsreihe wurde der geplante Versuchsablauf der

Ethikkommission vorgestellt. Da diese keine Einwände hatte, konnte die Studie

beginnen.

Die Probanden wurden vor dem Versuch evaluiert und über mögliche Risiken und

Nebenwirkungen der TMS sowie den Versuchsablauf aufgeklärt. Sie wurden darauf

hingewiesen, dass sie von sich aus den Versuch jederzeit abbrechen konnten,

eventuelle Fragen wurden geklärt.

Die transkranielle Magnetstimulation induziert Stromflüsse im Gehirn. Als

Kontraindikationen für TMS zählen daher alle magnetisierbaren Metallimplantate,

Metallteile oder -fragmente im Hirnschädel z.B. kochleäre Prothesen (Brandt et al.

1997) aber auch empfindliche und magnetisierbare elektronische Implantate wie z.B.

Herzschrittmacher.

Jedes Objekt mit einer hohen Leitfähigkeit, das in die Nähe der Reizspule gerät, wird,

53

abhängig von seiner Beschaffenheit, mehr oder weniger stark vom TMS-induzierten

Magnetfeld beeinflusst. Metallteile richten sich im Magnetfeld aus, magnetische Teile

werden vom Magnetfeld angezogen, bzw. diamagnetische Objekte abgestoßen.

Durch die entstehende Dynamik, oder durch entstehende Wärme können strukturelle

Hirn- oder Gewebeschäden verursacht werden und etwaige Implantate geschädigt

werden. Da moderne Herzschrittmacher, sowie "Hirnschrittmacher" (die z.B. bei

Parkinson- oder Dystonie-Patienten Anwendung finden) mittels Magneten transkutan

programmiert werden, kann eine Beeinflussung durch das von der Spule erzeugte

Magnetfeld nicht ausgeschlossen werden. Nur geringe oder kaum messbare

mechanische Effekte wurden für folgende Implantate nachgewiesen: Zahnbrücke,

Metallrandbrille, chirurgische Nadel, Stahlnahtmaterial, Goldzahnkrone,

Amalgamfüllung (Cadwell 1990; Meyer 1992). Diese stellen dementsprechend keine

Kontraindikation dar.

Weitere Kontraindikationen für TMS sind neurologische oder psychiatrische

Erkrankungen der Probanden (z.B. Epilepsie, Insulte in der Vorgeschichte, MS,

Paresen oder Nervenläsionen, Schizophrenie), Einnahme zentralnervös wirksamer

Medikamente (z.B. Antidepressiva, Benzodiazepine, Neuroleptika) und Alkohol, da

diese die Exzitabilität im ZNS beeinflussen können, und Schwangerschaft.

Da alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter waren, wurde jede Probandin vor

jedem Untersuchungstermin nochmals hinsichtlich einer möglichen Gravidität evaluiert.

Bei bestehender Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft wäre die Probandin von

der Untersuchung ausgeschlossen worden, da eine negative Wirkung auf das

Ungeborene nicht sicher ausgeschlossen werden kann.

Mögliche Nebenwirkungen der TMS sind passagere Kopfschmerzen im Anschluss an

54

die Stimulation, sowie theoretisch das Auftreten von epileptischen Anfällen (Chen et al.

1997; Pascual Leone et al. 1993), wobei dieses bei Gesunden nur bei hochfrequenter

repetitiver TMS (rTMS) mit hohen Intensitäten beobachtet wurde. Dennoch wurden

sicherheitshalber auch Probanden, die eine Familienanamnese für Epilepsie hatten,

ausgeschlossen. Auch ein Migräneanfall könnte bei prädisponierten Menschen durch

die TMS ausgelöst werden, so dass auch hier bei der Evaluierung explizit nachgefragt

wurde.

2.1.4. Sicherheit

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien über die Risiken und den sicheren

Gebrauch von TMS, insbesondere rTMS veröffentlicht.

Dabei waren die die wichtigsten Parameter hierbei:

Reizstärke, Wiederholungsrate, Untersuchungsdauer, Trainingsintervalle und Summe

der Pulse.

Es wurde daher vermieden, unnötige Stimulationen durchzuführen oder diese unnötig

zu verlängern. Im Allgemeinen erschien, unter Berücksichtigung vorangegangener

Studien, die Einzel- und Doppelreizstimulation im Vergleich zur rTMS als

nebenwirkungsärmer (Chen et al. 1997a; Wassermann 1998).

55

2.2. Versuchsablauf und Versuchsdesign

Insgesamt wurden für jede Messung inklusive der Aufklärung etwa 3 1/2 Stunden Zeit

benötigt. Der Versuchsablauf wurde wie folgt gegliedert:

1. Aufklärung und Vorbereitung des Probanden (etwa 15 Minuten)

2. TMS: TMS Mapping: Suche nach dem "Best Spot", Schwellenbestimmung,

Markieren und Aufmalen des Koordinatensystems auf die Kopfhaut

Mapping mit Einzelreizen

Doppelreizstimulation des "Best Spot" und der vier angrenzenden Punkte

(Erster Abschnitt der Stimulation insgesamt etwa 90 Minuten)

3. Training des M.APB und des M. deltoideus (etwa 60 Minuten)

4. TMS: TMS Mapping: Suche nach dem "Best Spot" (Kontrolle),

Schwellenbestimmung

Doppelreizstimulation des "Best Spot" und der vier angrenzenden Punkte

Mapping mit Einzelreizen (insges. etwa 45 Minuten)

5. Nachbereitung und Verabschiedung des Probanden

56

2.2.1. Versuchsaufbau und EMG-Ableitung

Die Probanden saßen während den TMS-Phasen in einem gut gepolsterten

Armlehnstuhl. Die Probanden wurden so positioniert, dass sie auch längere Zeit

entspannt sitzen konnten. Die Beine wurden hochgelagert, die Arme, insbesondere der

rechte Arm, auf dem Schoß in ein Kissen gelegt. Die Probanden wurden angewiesen

sich möglichst bequem und entspannt zu platzieren und sich möglichst nicht zu

bewegen oder zu sprechen, insbesondere während der TMS. Des Weiteren sollten die

Augen während der gesamten Untersuchung geöffnet und gleichmäßig nach vorn

gerichtet bleiben. Diese Maßnahmen sind erforderlich, um die Vigilanz und den

Muskeltonus beizubehalten, um die kortikale Exzitabilität nicht zu verändern (Liepert et

al. 2001; Weiss et al. 2003; Claus et al. 1988; Hess et al. 1987; Izumi et al. 1995;

Devanne et al. 1997; Abbruzzese et al. 1999; Facchini et al. 2002; Rossini et al. 1999).

Das Oberflächen-Elektromyogramm des rechten M. abductor pollicis brevis wurde mit

zwei Elektroden abgeleitet, von denen eine direkt auf dem Muskelbauch (differente

Elektrode), die andere (indifferente Elektrode) auf einem der anliegenden

Fingergelenke mittels Pflasterband fixiert wurde. Eine weitere Elektrode wurde zur

Erdung am Unterarm fixiert. Zur Verringerung des Hautwiderstandes wurde unter die

Elektroden extra leitfähiges Elektrodengel aufgebracht. Die Positionen der Elektroden

wurden durch gezielte Anspannung des Muskels mittels EMG verifiziert und während

des gesamten Versuchs regelmäßig nachkontrolliert. Verstärkt wurde das EMG durch

einen 8 Kanal Verstärker der Firma Toennies. Die Digitalisierung erfolgte mittels eines

Analog Digital Wandlers "1401 Mikro MKII Cambridge Electronic Design“ und wurde

mit der "Signal"-Software (CED) mit einer Sampling Rate von 5 kHz auf einem

57

Standard-PC gespeichert. Die Filtereinstellung betrug 5 Hz für den High Pass, und 1

kHz für den Low Pass Filter.

Über einen Lautsprecher wurde während aller TMS-Untersuchungsabschnitte die EMG

Aktivität im Zielmuskel überwacht, die Probanden wurden angewiesen bei auftretenden

Geräuschen die Handmuskeln bewusst wieder zu entspannen, gegebenenfalls in

einem reizfreien Intervall die Position ihrer Hand zu wechseln, bis keine Muskelaktivität

und somit Vorinnervation mehr „hörbar“ war (Bio-Feedback).

2.2.2. Stimulationsmethode

Die transkranielle Magnetstimulation wurde mit einer Doppelspule der Firma Magstim

durchgeführt. Diese Spulenart fokussiert das Magnetfeld relativ genau, so dass es sein

Maximum im Bereich des Kreuzungspunktes der Acht entsteht, während die Intensität

des erzeugten Magnetfeldes zu allen Seiten steil abfällt (vgl. Abb. 2).

Der Vertex als Schnittpunkt zwischen Sagittal- und Frontalebene wurde unter

Zuhilfenahme von einem flexiblen Maßband ermittelt, dass zur Markierung des

Mittelpunktes zwischen dem rechten und linken Tragus der Ohrmuscheln, sowie dem

Mittelpunkt zwischen Nasion und Inion (Protuberantia occipitalis externa) diente. Der

Schnittpunkt beider Abmessungen wurde mit Filzstift auf der Kopfhaut markiert, er

entspricht dem Vertex und wurde als solcher als Bezugspunkt genommen. Jegliche

Dokumentation von Stimulationspunkten bezieht sich auf den individuell bei jedem

Probanden festgelegten Vertex.

58

Abb. 9: Schematische Darstellung der Fixpunkte bei der Vermessung des Kopfes.

Die Spule wurde über eine Bistim-Einheit an zwei Magnetstimulatoren (Magstim 200

HP, vgl. Abb. 7) angeschlossen. Bei der Stimulation mit Einzelreizen wurde mit nur

einem der beiden Magnetstimulatoren gereizt, bei der Applikation der Doppelreize

wurden hingegen zwei kurz (2 ms) aufeinander folgende Stimuli von den beiden

Magnetstimulatoren abgegeben.

Zur Stimulation des für den M.APB zuständigen Areals wurde die Spule über dem

primärmotorischen Kortex mit ihrem Zentrum etwa 6 cm lateral des Vertex auf die

Kopfhaut aufgelegt.

Der Griff der Spule wurde zur Stimulation in einem Winkel von etwa 45° seitlich zur

fronto-occipital-Linie gehalten, um sich an dem senkrecht darunter verlaufenden

Sulcus centralis zu orientieren (Cohen et al. 1990; Classen et al. 1998).

59

Bei den Probanden wurde nur die linke Hemisphäre untersucht, also wurde die Spule

vom Untersucher in der linken Hand gehalten und mit der rechten Hand mit sanftem

Druck auf dem zu untersuchenden Punkt auf der Kopfhaut fixiert. Der Untersucher

stand hinter dem Probanden.

Da die Markierung der untersuchten Punkte direkt mit einem wasserfesten Stift auf der

Kopfhaut erfolgte, konnte ein Verrutschen, wie beispielsweise bei einer als Alternative

in Frage kommenden Kappe oder Haube, ausgeschlossen werden. Die Markierungen

ermöglichten die exakte Platzierung der Spule und somit eine erleichterte Orientierung.

Während des gesamten Untersuchungsablaufs wurde auf eine korrekte Spulenhaltung

und auf eine genaue Positionierung der Spule geachtet.

Der Punkt mit der niedrigsten Schwelle und der größtmöglichen Reizantwort wurde als

optimaler Stimulationspunkt ("Best Spot", "Hot Spot") festgelegt und als Zentrum

besonders markiert. Er wurde zum Zentrum und Ausgangspunkt für das Einzelreiz-

Mapping und die Doppelreizstimulation (vgl. Ruch & Fetz 1979).

2.2.3. Messvorbereitungen

Zum Beginn der TMS-Sitzung wurden zu Demonstrationszwecken, um den Probanden

auf die Stimulation vorzubereiten, einige Reize ohne Kopfhautkontakt abgegeben.

Während der Suche nach dem optimalen Stimulationspunkt und der optimalen

Schwelle hatten die Probanden genügend Möglichkeit sich an das Gefühl und das

Geräusch der Stimulation zu gewöhnen, bevor die Ruheschwelle (Resting Motor

60

Threshold "RMT") und die Lage des "Best Spot" ermittelt und das Koordinatensystem

auf die Kopfhaut gemalt wurde.

2.2.3.1. Bestimmung der Ruheschwelle und "Best Spot"

Die Anfangsphase der TMS diente dem Probanden zum Gewöhnen an die Stimulation,

sowie dem Untersucher zur groben Orientierung der besten Spulenposition auf dem

Kopf. Nach der Bestimmung des vermeintlichen "Best Spot", wurde dieser mittels eines

Filzschreibers auf der Kopfhaut markiert und ein Koordinatensystem mit je 1 cm-

Abständen aufgetragen. Zur Verifizierung wurden die Punkte um den angenommenen

BS nochmals hinsichtlich der Ruheschwelle mit den umherliegenden Punkten

verglichen, bevor dann der messungsbedingt beste Punkt feststand und besonders

markiert wurde.

Die Ruheschwelle wurde definiert als die Reizstärke des Magnetstimulators, mit der

sich vom entspannten M. APB bei mindestens 50% der Versuche, entsprechend 5 von

10 Einzelreizen, ein MEP mit einer Amplitude von mindestens 50 µV evozieren lässt

(Pascual-Leone et al. 1994; Mills & Nithi 1997; Rossini et al.1994; Rothwell et al.

1999). Die Angaben der Schwellen beziehen sich dabei auf die Prozentangabe der

maximalen Reizstärke des Magnetstimulators.

Es wurde bei einer Stimulationsintensität von etwa 40% der maximalen

Stimulatorleistung des Geräts begonnen. Jeweils nach 2-5 Impulsen wurde die Stärke

abhängig von der durch das EMG aufgezeichneten Amplitude, schrittweise um 2-3%

61

und zur Feinabstimmung in 1%-Schritten erhöht oder erniedrigt.

Bei Probanden, die bereits zum 2. Termin erschienen, wurde eine Markierung an der

von der Vormessung dokumentierten Stelle auf der Kopfhaut gemacht und mit einer

Stimulationsintensität 1-2% über der beim letzten Mal bestimmten Schwelle des "Best

Spot" stimuliert. Orientierend von diesem Punkt ausgehend wurde kontrolliert, ob

dieser Punkt auch dem aktuellen "Best Spot" entsprach. War dies nicht der Fall, wurde

der neue BS markiert und vermessen, sowie die Veränderung dokumentiert.

Entsprachen Areal und Reizintensität der letzten Untersuchung, konnten "Best Spot"-

Suche und Schwellenbestimmung zügiger vonstattengehen, als beim ersten

Untersuchungstermin, so wurden die Stimulationen auf das nötigste beschränkt und

die Probanden geschont.

2.2.3.2. Einzelreizmapping

Nachdem der "Best Spot" gefunden, in ein Koordinatensystem eingebracht und die

Schwellen der zentralen 5 Punkte dokumentiert waren, wurden die Punkte des

Koordinatensystems (ausgehend vom "Best Spot" in einer spiralförmigen Abfolge), mit

110% der Ruheschwelle des BS stimuliert und ihre EMG-Ableitungen dokumentiert.

Jeder einzelne Punkt wurde, je nachdem wie deutlich und aussagekräftig die EMG-

Antworten waren, mit 5-10 Einzelreizen stimuliert. Konnte keine EMG-Amplitude

festgestellt werden, so genügten 5 Reize für den jeweiligen Punkt, schwankten die

Amplituden der EMG-Antworten wiederum stark, wurden bis zu 10 Reize appliziert. Bei

minimal 2 von 5 EMG-Antworten mit einer Amplitude über 50 µV wurde auf dem

62

Arbeitsbogen ein x, bei unterschwelligen Antworten ein o dokumentiert (Abb. 10 auf

der nächsten Seite zeigt ein Beispiel eines solchen Arbeitsbogens).

So entstand nach und nach ein Areal auf der Karte, das durch mehrere Kreuze (x) im

Abstand von 1cm gekennzeichnet war, außerhalb des Areals zeigten sich nur Kreise

(o), die auf nicht signifikante EMG-Antworten zurückzuführen waren.

Auf diese Weise wurden durchschnittlich ca. 20 Punkte gemessen, wobei darauf

geachtet wurde, dass am Rande des so untersuchten Feldes, in jeder Richtung ein

Punkt dokumentiert wurde, dessen Stimulation kein MEP mehr hervorrief. Je nach

Größe des Feldes wurden zwischen 5 und 15 Positionen mit ihren Reizantworten

dokumentiert.

Das Mapping erfolgte sowohl vor, als auch nach dem motorischen Training. Nach dem

Training wurden die Punkte einzeln auf eine Veränderung ihrer Schwelle überprüft. Die

trainingsbedingt eventuell veränderten Schwellen wurden als Ausgangswerte benutzt

und wiederum ein Mapping mit 110% der neu festgelegten "Best Spot"-Ruheschwelle

durchgeführt (vergl. u.a. Liepert et al. 2000; Wassermann et al. 1992).

Die Amplituden der MEP wurden von der maximal negativen bis maximal positiven

Auslenkung "peak to peak" gemessen. Die EMG-Amplituden für den jeweiligen Punkt

im Koordinatensystem wurden gemittelt, so dass jedem einzelnen Punkt eine

durchschnittliche Reizantwort zugeordnet werden konnte.

63

Abb. 10: Beispiel: Arbeitsbogen „Mapping“ zur Dokumentation des Stimulationsareals. BS markiert den

„Best Spot“, hier wurde die Stimulation begonnen und die weiteren Stimulationspunkte entsprechend

ihrer Reihenfolge nummeriert. Die mit x bezeichneten Kästchen markieren die Punkte auf der

Kopfoberfläche, bei denen sich überschwellige Reizantworten im EMG darstellen ließen.

64

2.2.3.3. Doppelreizstimulation (Bi-Stim)

Erregbarkeitsveränderungen als Hinweis auf Plastizität auf interneuronaler Ebene sind

im motorischen Kortex am ehesten mit der Doppelreiz- oder auch

Doppelpulsstimulation nachzuweisen (vgl. 1.2.5.). Dabei wird zuerst ein

konditionierender Reiz appliziert, gefolgt von einem zweiten (Test-) Stimulus. Die

Intensität beider Stimuli beeinflusst den Effekt, in dem der Stimulus in unterschiedliche

Schichten des Kortex durchdringt und verschiedene Zellpopulationen unterschiedlich

stark stimuliert. Das Interstimulusintervall (ISI) beeinflusst das Ergebnis von jedem

aktivierten Areal. Entscheidend hierfür ist auch die Zeitkonstante. Bei sehr kurzem ISI

(von <1ms) ist es möglich die „Neuralzeit“, dies ist die Nervenleitgeschwindigkeit der

stimulierten Elemente, nachzuvollziehen. Bei einem ISI von 1-4 ms, wie in dieser

Studie, ist es möglich die Interaktionen von kortiko-spinalen Neuronen, sowie bei

einem ISI von 1-20 ms eine kortiko-kortikale Inhibition und Fazilitierung von

Kortexarealen zu erforschen. Lange Interstimulationsintervalle (ISI) (8-20ms) haben

eher fazilitierende, kurze Intervalle (2-4ms) haben eher inhibitorische Effekte, mittlere

Intervalle (von 6-7 ms) zeigen jedoch kaum eine Änderung. Alle diese Effekte scheinen

im Kortex generiert zu werden (Kujirai et al.1993; Wassermann et al.1998) (vgl. Abb.

8).

In dieser Studie wurde ein Intervall von 2 ms gewählt, also eines mit inhibitorischem

Effekt. Der erste Reiz, ein unterschwelliger Vorimpuls mit 75% der RMT des "Best

Spot", wurde mit einem überschwelligen Reiz mit 115% der RMT kombiniert.

Ausgehend vom "Best Spot" wurde je ein Punkt in allen 4 Hauptrichtungen (anterior,

posterior, medial, lateral) auf diese Weise gemessen, so dass Einzelwerte für je 5

65

zentrale Punkte gemittelt werden konnten. Die Reizintensität wurde dabei an die

vorher bestimmte Ruheschwelle jedes einzelnen Punktes angepasst.

Die zweite Doppelreizstimulation eines Versuchstages erfolgte direkt nach der

motorischen Übung. Eine Veränderung der Lage des "Best Spot" hätte eine erweiterte

Schwellenbestimmung und Doppelstimulation nach sich gezogen. In diesem Fall wäre

eine Messung der beiden "Best Spots" und der sie direkt umgebenen Punkte erfolgt,

dies traf jedoch bei keinem der Versuche zu.

2.2.3.4. Motorisches Training

Der Proband wurde auf einen bequemen Stuhl gesetzt. Das Oberflächen-

Elektromyogramm des rechten M. abductor pollicis brevis, sowie das des rechten M.

deltoideus wurde mit je zwei Elektroden abgeleitet, von denen eine direkt auf dem

Muskelbauch, die andere (indifferente Elektrode) auf einem der anliegenden Gelenke

(Fingergelenk bzw. Akromion) mittels Pflasterband fixiert wurde. Die Position der

Handelektroden wurde dabei von der vorangegangenen TMS-Sitzung übernommen

und nicht verändert.

Die Ableitung der EMG-Elektroden wurde mit einem Gerät der Firma Dantec, Modell

Cantata visualisiert. Die Probanden wurden instruiert auf dem Bildschirm ihre Leistung

zu verfolgen. Zusätzlich wurde nach jeder Bewegung das Intervall zwischen den

beiden Muskelbewegungen gemessen und das Ergebnis dem Probanden zusammen

mit konstruktiven Hinweisen mitgeteilt. Es wurde deutlich gemacht, wie wichtig es ist,

66

dass sich der Proband vor der Bewegung bewusst auf den Ablauf konzentriert und

nicht unkonzentrierte unkoordinierte Zuckungen durchführen soll. Auch Bewegungen,

die nicht mit dem Experiment zu tun hatten, sollten möglichst vermieden werden. Bei

auftretenden Verspannungen war es den Probanden nach Absprache erlaubt ihre

Muskeln zu lockern.

Das Ziel waren 100 dokumentierte Bewegungen in ca. 50 Minuten, woraus sich eine

durchschnittliche Frequenz von 2/Minute ergab. Auch Fehlversuche wurden in die

Auswertung mit einbezogen.

2.2.4.1. Synchrone Bewegungen

Die Probanden wurden instruiert den Daumen in einer ruckartigen Bewegung

radialwärts zu ziehen, so dass der M. abductor pollicis brevis deutlich angespannt

wurde.

Gleichzeitig sollten sie den M. deltoideus ruckartig anspannen, welches durch eine

Abduktion des Oberarmes erreicht wurde. Den Probanden wurde die Bewegung

mehrmals demonstriert, der Ablauf ihrer Bewegung analysiert und konstruktiv kritisiert,

bis die Bewegung ordnungsgemäß verstanden und durchgeführt wurde. Den

Probanden wurde die Möglichkeit gegeben, die ersten 5 Bewegungen nach der

Einweisung probeweise durchzuführen, erst dann wurden die Ergebnisse

dokumentiert.

67

Abb. 11: Synchrone Bewegung der beiden Muskeln. Die Differenz der Bewegung des M.APB (obere

Kurve) und des M. deltoideus (untere Kurve) beträgt lediglich 2 ms.

Das Ziel war eine gleichzeitige Bewegung der beiden Muskeln. Zeiten unter 20 ms

wurden als gut bewertet und die Probanden wurden regelmäßig motiviert sich zu

verbessern: Abb. 11 zeigt ein gelungenes Experiment, Abb. 12 ein Negativbeispiel.

68

Abb. 12: Mäßiges EMG-Ergebnis einer synchronen Bewegung: hier ist die Differenz der beiden

Muskelbewegungen zu groß (30 ms), der M. deltoideus wurde vor dem M.APB bewegt.

2.2.4.2. Asynchrone Bewegungen

Das Kontrollexperiment musste mindestens 14 Tage Abstand zum eigentlichen

Versuch haben. Der einzige Unterschied des Kontrollexperiments zum eigentlichen

Experiment bestand darin, dass die Probanden angehalten waren, die zuvor synchron

durchgeführte, gekoppelte Bewegung nun mit einem möglichst genau zweisekündigen

Intervall durchzuführen, wobei erst der M. APB, dann der M. deltoideus angespannt

werden sollte.

Mit dieser Instruktion wurde versucht, die Variable „Aufmerksamkeit“ für beide

69

Experimente möglichst gleich zu halten, so dass die Synchronizität der Bewegung die

einzige Zielvariable war. Die Bewegung sollte wieder bewusst durchgeführt werden,

leises Mitzählen der Sekunden war erlaubt. Die Probanden bekamen auch dieses Mal

ein visuelles Feedback vom Bildschirm des EMG-Gerätes, sowie ein persönliches

Feedback von der Versuchsleitung. Abb. 13 zeigt einen gelungenen, Abb. 14. einen

fehlerhaften Versuch.

Abb. 13: Gelungenes asynchrones Experiment: der M. APB (oben) wird zuerst angespannt, ohne die

Schulter mitzubewegen, die Anspannung des M. deltoideus folgt 2,06 sec. später.

70

Abb. 14: Fehlerhaftes Beispiel, hier wird bei der Bewegung des M. APB auch der M. deltoideus

mitbewegt.

2.3. Datenauswertung und statistische Analyse

Die Amplituden der MEPs wurden "von Spitze zu Spitze" („peak to peak“), also vom

positiven zum negativen Maximum gemessen. Motorische Aktivitäten, die nicht in dem

für die TMS üblichen Zeitfenster lagen (19 bis 27ms Latenz zwischen Stimulus und der

durch das EMG sichtbar gemachten muskulären Antwort, vgl. Schubert et al. 1993),

wurden nicht mit in die Auswertung einbezogen. Dies galt auch für deutlich erhöhte

Reizantworten, die auf eine Vorinnervation umgebender Muskeln des zu

untersuchenden Muskels schließen lassen konnten. Unterschwellige Reizantworten

71

wurden wiederum in die Auswertung einbezogen, sie kamen bei korrekter

Reizapplikation jedoch kaum vor.

2.3.1. Center of Gravity (CoG)

Zur Auswertung der Untersuchungsergebnisse wurden die Werte der einzelnen

Einzelreizstimulationspunkte des Mappings gesammelt und gemittelt. Auch im Rahmen

der Einzel-, wie auch später der Doppelreizstimulation, wurden vereinzelt deutlich zu

hohe EMG-Werte als Artefakte bei Vorinnervation angesehen und verworfen.

Berechnet wurden dabei die Mittelwerte für jeden einzelnen Stimulationspunkt, Werte

bis zu einer zweifachen Standardabweichung wurden in die Auswertung mit

einbezogen, die darüber hinaus erhöhten EMG-Amplituden wurden als „FALSCH“

markiert und mittels Excel herausgefiltert.

Die so ermittelten Amplituden wurden mittels einer CoG-Berechnungsformel in

Beziehung zueinander gesetzt und in eine Excel-Tabelle eingetragen (siehe Abb. 24).

CoG-Berechnungsformel für x: [∑ (x*z) /∑z] und für y: [∑ (y*z) /∑z]. Dabei ist x die Position entlang der x-Achse, und in Zentimetern angegeben zum

72

Vertex (Cz), z ist die Amplitude. Die Berechnung der y-Koordinate der CoG-Position

erfolgt, indem die x- von den y-Werten abgezogen werden. Mit dieser die

Amplitudenhöhe berücksichtigenden Formel kann das Zentrum des

Repräsentationsareales genauer bestimmt werden als z.B. durch rein visuelle

Auswertung des Areals. (Liepert et al. 1999).

So wurde rechnerisch der Punkt auf der Kopfoberfläche ermittelt, bei dem die größte

motorische Antwort auf Stimulation bei 110% der Schwellenreizstärke folgte. Dieser

Punkt wurde als CoG bezeichnet und mit dem experimentell festgelegten Best Spot

verglichen.

Dieser Vergleich diente unter anderem der Überprüfung der Zuverlässigkeit der

experimentell ermittelten Daten. Die Werte von BS und CoG sollten möglichst

deckungsgleich sein.

Für die Berechnung der Verlagerung des CoG musste, wie bei allen kleineren

Stichproben (n<30), zunächst die Normalverteilung überprüft werden. Es wurden daher

die Ergebnisse aller Messreihen (x-Werte vor synchroner Übung, x-Werte nach

synchroner Übung, x-Werte vor asynchroner Übung, x-Werte nach asynchroner Übung

sowie y-Werte vor/nach synchroner/asynchroner Übung) getrennt mit dem Shapiro-

Wilks-Test auf die Annahme der Normalverteilung getestet.

Der Shapiro-Wilks-Test ist vor allem für kleine Stichproben n<50, geeignet. So wurde

der Fehler zweiter Art, die Annahme einer Normalverteilung trotz Vorliegen einer

anderen Verteilung, möglichst klein gehalten.

Die Durchführung des Shapiro-Wilks-Tests ergab, dass die Annahme der

Normalverteilung bei allen Messbereichen nicht abgelehnt werden konnte, weswegen

73

für die nachfolgenden Mittelwertvergleichstests von normalverteilter Grundgesamtheit

ausgegangen wurde. Dementsprechend wurden für alle Mittelwertvergleiche der

Student-t-Test für abhängige Stichproben verwendet. Das Signifikanzniveau wurde

jeweils auf 5% bestimmt. Das dazugehörige Quantil der t-Verteilung lag bei -1,812, das

95%-Quantil lag wiederum bei +1,812. Das Intervall wurde somit auf [-1,812;1,812]

festgelegt. Die im CoG-Ergebnisteil angegebenen Werte des t-Tests müssen, um

signifikant zu sein, somit außerhalb des Intervalls liegen.

Auf die Anwendung einer Varianzanalyse (ANOVA-Test) konnte für die Berechnung

der CoG und der Werte der Doppelreizstimulation verzichtet werden, da für jede der

beiden Untersuchungen (synchron/asynchron) jeweils Vergleichswerte durch die Tests

vor der Übung zur Verfügung standen und somit die statistischen Berechnungen mit

den vorher/nachher-Differenzen erfolgten. Für die Beurteilung des Trainingseffekts

hingegen konnte eine ANOVA durchgeführt werden.

Für die Auswertung der Doppelreizstimulation wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-

Test für diese Experimente durchgeführt, da nicht sicher von einer Normalverteilung

der Daten ausgegangen werden konnte.

Zur genaueren Beurteilung der nicht signifikanten Ergebnisse wurde zusätzlich eine

Poweranalyse (mit 80%) durchgeführt, um zu ermitteln, wie groß die Anzahl der

Probanden (entspricht dem Stichprobenumfang) in etwa sein müsste, um eine

Signifikanz zu ergeben.

74

III. Ergebnisse

3.1. Lage des Best Spot

Die Schädelmaße betrugen in der Frontalachse (x-Koordinate) im Mittel 37 cm (+ 2 cm

SD) von Tragus zu Tragus (des rechten und linken Ohres) und in der Saggitalachse (y-

Koordinate) 35,4 cm (+ 2,2 cm SD) cm von Nasion zum Inion (vgl. Abb. 9).

Der experimentell festgelegte BS lag im synchronen Experiment durchschnittlich bei -6,35 cm (+ 0,67 cm SD) auf der negativen x-Koordinate links des Vertex, sowie bei -0,85 cm (+ 0,53 cm SD) occipital/posterior auf der y-Achse, also auch im

Negativbereich der y-Koordinate (vgl. Abb. 9, 10 und die Tab. in Abb. 26 mit einem BS

bei x= -6 cm und y= 0 cm).

Der experimentell festgelegte BS lag im asynchronen Experiment durchschnittlich bei -6,0 cm (+ 0,77 cm SD) auf der negativen x-Koordinate links des Vertex, sowie bei -0,32 cm (+ 0,46 cm SD) occipital/posterior auf der y-Achse, also auch im

Negativbereich der y-Koordinate.

Hieraus ergibt sich eine gesamtdurchschnittliche BS-Lage bei: -6,16 cm (+ 0,71 cm

SD) auf der x-Achse und -0,55 cm (+ 0,55 cm SD) auf der y-Achse.

75

3.1.1. Ruheschwellen

Die Ruheschwellen der einzelnen Stimulationspunkte waren vor und nach dem

motorischen Training nicht konstant, so dass jeweils beim Einzelreizmapping mit der

neu bestimmten Reizschwelle des BS, bzw. bei der Doppelreizstimulation auch die vier

umliegenden Werte mit den entsprechend angepassten Schwellen gemessen wurden.

Die RMT des BS blieb im Vergleich zu den umliegenden Punkten jedoch am

konstantesten mit einer Differenz von 0 % (+ 1,04 % SD) beim synchronen

Experiment und 0 % (+ 0,87 % SD) im asynchronen Experiment (siehe Abb. 18 und

27). Die Prozentangaben beziehen sich hierbei, wie auch bei den Angaben zur

Stimulationsintensität, auf die maximale Geräteleistung der Magnetstimulatoren

(Magstim 200 HP).

3.1.1.1. Stimulationsintensität bei RMT-Bestimmung

Die Ruheschwelle lag beim BS minimal bei 32 %, maximal bei 49 % der max.

Stimulationskapazität des Magnetstimulators. Insgesamt lagen die Ruheschwellen der

fünf zentral gemessenen Punkte zwischen 32 % und 52 %, was für eine ausgeprägte

Variabilität spricht. Hierauf wird im Rahmen der Doppelreizstimulation noch gesondert

eingegangen.

76

3.2. CoG-Verlagerung

Es wurden die CoG-Verlagerungen mit der Größe des Kopfes in Verbindung gesetzt.

Hierbei fad sich statistisch keine signifikante Korrelation der Daten.

3.2.1. Mapping mit Einzelreizen

3.2.1.1. Synchrones Experiment

Das CoG lag bei der synchronen Messung vor der motorischen Übung

durchschnittlich bei x= -6,13 cm (+ 0,49 cm SD), also links/lateral des Vertex, und bei

y= -0,70 cm (+ 0,54 cm SD), also posterior des Vertex und im Negativbereich der y-

Koordinate (vgl. Tab. in Abb. 25).

Bei der Messung nach dem motorischen Training lag das CoG bei -6,11 cm (+ 0,63 cm

SD) links und -0,69 cm (+ 0,45 cm SD) occipital/posterior des Vertex.

Die Differenz zwischen den beiden synchronen Messungen (prä- vs. post-Training)

betrug somit 0,0227 cm (+ 0,36 cm SD) auf der x-Achse (also nach medial verlagert)

und 0,0178 cm (+0,24 cm SD) auf der y-Achse (also nach anterior verlagert). Das CoG

verlagerte sich somit leicht anteromedial. In der statistischen Auswertung lagen die

Mediane mit 0,0227 bzw. -0,0313 leicht links von den Mittelwerten. Die Quartile (also

25% und 75%-Quantile) lagen bei -0,1982 bzw. 0,26 für den x-Wert und -0,1184 bzw.

0,1077 für den y-Wert, was die große Streuung der Differenzen genau wie die

77

Standardabweichung veranschaulicht.

Bei Betrachtung der einzelnen Richtungen der CoG-Verschiebungen durch

synchronisierte Bewegungen waren die Tendenzen etwas deutlicher. Dies waren im

Einzelnen: 3 von 11 (27,27%) nach anteromedial, 1 von 11 (9,1%) nach anterolateral,

4 von 11 (36,36%) nach posteromedial und 3 von 11 (27,27%) nach posterolateral.

Deutlicher war hierbei die Anzahl der Probanden, bei der sich das CoG nach medial

verlagert hatte, nämlich bei 7 von 11 Probanden (63,64%).

Da aus den Ergebnissen vorangegangener Studien und bei Berücksichtigung der

anatomischen Verhältnisse die Vermutung entstand, dass sich durch synchrone

Übungen eine Verschiebung nach medial, also in die positive x-Richtung erreichen

ließe, wurde ein einseitiger, gepaarter t-Test gewählt. Die Nullhypothese lautete dabei,

dass eine synchrone Übung eine Verschiebung in nach lateral bewirkt. Die Auswertung

der Daten ergab für den entsprechenden t-Wert den Wert -0,20764586, beim o.g.

Intervall von [-1,812;1,812] also keine Signifikanz (p= 0,58). Die Annahme, dass sich

das CoG signifikant nach medial, also in positive x-Richtung verschiebe, konnte damit

nicht bestätigt werden. Die Poweranalyse ergab einen Stichprobenumfang von 1534

Probanden für ein signifikantes Ergebnis.

Da aus Ergebnissen vorangegangener Studien auch eine Verlagerung nach anterior,

also in positiver Richtung auf der y-Achse, dokumentiert wurde, wurde wieder ein

einseitiger, gepaarter t-Test gewählt. Die Nullhypothese lautete dabei, dass eine

synchrone Übung eine Verschiebung nach posterior bewirke. Die Auswertung der

Daten ergab für den entsprechenden t-Wert den Wert 0,244944788, also keine

Signifikanz (p=0,594). Die Annahme, dass sich das CoG signifikant nach anterior

verschiebe, konnte damit nicht bestätigt werden. Auch hier ergab die Poweranalyse

78

einen hohen Wert von 1114 Probanden.

3.2.1.2. Asynchrones Experiment

Das CoG lag beim asynchronen Experiment vor der motorischen Übung

durchschnittlich bei x= -5,82 cm (+ 0,58 cm SD) und y= -0,22 cm (+ 0,47 cm SD).

Bei der Messung nach dem motorischen Training lag hier das CoG bei -5,95 cm (+

0,66 cm SD) links und -0,34 cm (+0,47 cm SD) occipital/posterior des Vertex.

Die Differenz zwischen den beiden asynchronen Übungen betrug somit x= -0,123 cm

(+ 0,19 cm SD) nach lateral und y= -0,1162 cm (+ 0,01 cm SD) nach posterior. Die

Standardabweichungen lagen somit deutlich unter denen des synchronen

Experiments. Die Mediane lagen bei -0,1143 cm bzw. -0,1319 cm. Die Quartile (also

25% und 75%-Quantile) lagen bei -0,2402 bzw. -0,03331 für den x-Wert und -0,2395

bzw. -0,0511 für den y-Wert.

Nach dem asynchronen Training bewegten sich hingegen die CoG der Probanden im

Einzelnen: 0% nach anteromedial, 2 von 11 (18,18%) nach anterolateral, 2 von 11

(18,18%) nach posteromedial und 7 von 11 (63,64%) nach posterolateral. Auffallend

war hierbei die Anzahl der Verlagerungen des CoG nach posterior und lateral bei

jeweils 9 von 11 Probanden (je 81,81%).

Im Vergleich zum synchronen Experiment fand sich hier eine deutliche Abweichung

nach lateral mit einer geringeren Standardabweichung als im synchronen Experiment

79

(p= 0,026 in neg. x-Richtung, also nach lateral, dementsprechend p= 0,974 nach

medial).

Aufgrund der Datenlage wurde entschieden, auch auf diese Untersuchung einen t-Test

anzuwenden. Die Nullhypothese lautete hier, dass eine Verschiebung nach medial,

(also in positiver x-Richtung) vorläge. Die Auswertung der Daten ergab für den

entsprechenden t-Wert den Wert -2,2009. Damit konnte die Nullhypothese zum 5%-

Niveau verworfen werfen und von einer Verschiebung des CoG nach lateral (also in

negativer x-Richtung) ausgegangen werden.

Die in dieser Untersuchung erhobenen Daten zeigten jedoch im Vergleich zum

synchronen Experiment auch eine deutliche Abweichung nach posterior, mit einer

ebenso geringeren Standardabweichung als im synchronen Experiment (p= 0,0475).

Die Auswertung der Daten ergab für den entsprechenden t-Wert den Wert -1,8426.

Damit konnte die Nullhypothese zum 5%-Niveau verworfen werfen und von einer

Verschiebung des CoG nach posterior, also in negativer y-Richtung ausgegangen

werden. Da die Nullhypothese von der Behauptung, es fände eine Verlagerung in

unbestimmter Richtung statt, auf eine bestimmte Richtung geändert wurde, erscheint

diese geringfügige Änderung der Nullhypothese nach Datenerhebung nur wenig

statistisch problematisch.

3.2.1.3. Synchrones und asynchrones Experiment im Vergleich

Zum Abschluss der statistischen Untersuchung wurde die Verlagerung des CoG nach

80

einer asynchronen Übung im Vergleich zur Verlagerung des CoG nach einer

synchronen Übung untersucht. Die Auswertung der Daten nach einer synchronen

Übung ergab die Tendenz einer CoG-Verlagerung sowohl in anteriorer als auch in

medialer Richtung. Daher wurden die Daten für die syn- und asynchrone Übung

miteinander verglichen. Es wurden jeweils die Differenzen (vor/nachher bei syn- und

asynchron) miteinander verglichen und auch hier jeweils ein t-Test für die x- und für die

y-Koordinate angewendet.

Insgesamt verlagerte sich das CoG nach einer asynchronen Übung im Vergleich zum

synchronen Experiment im Mittel um -0,1513 cm (+ 0,44 cm SD) weiter nach lateral,

also in die negative x-Richtung, bzw. um -0,1380 cm (+ 0,38 cm SD) nach posterior,

also in die negative y-Richtung.

Für die nachfolgenden t-Tests wurde als Nullhypothese die Annahme aufgestellt, dass

sich die Lage des CoG, nach einer synchronen Übung, weiter im posterioren und

lateralen Bereich befände, als nach einer asynchronen. Diese Hypothese sollte wie in

den bereits beschriebenen Tests zum 5%-Signifikanzniveau verworfen werden. Die

Berechnung des t-Wertes ergab für die x-Koordinate einen Wert von -1,1428 (p=0,14),

für die y-Koordinate einen Wert von -1,2164 (p=0,126). In beiden Fällen konnte also

die Nullhypothese nicht verworfen werden.

Die Probandenanzahl für ein signifikantes Ergebnis in der Poweranalyse lag bei 53

Probanden für die Differenz synchron/asynchron auf der x-, sowie bei 46 Probanden

auf der y-Achse. Die Differenz zwischen syn- und asynchroner CoG-Verschiebung war

somit nicht signifikant.

81

3.2.2. Best Spot im Vergleich zum CoG

Beim Vergleich von experimentell ermittelten BS und dem im Nachhinein unter

Zuhilfenahme aller Messwerte ermittelten CoG fielen Differenzen auf. Der Mittelwert

der Differenz zw. BS und CoG betrug auf der x-Achse -0,154 cm (+ 0,42 cm SD) und -

0,056 cm (+ 0,34 cm SD) auf der y-Achse. Somit war die Differenz zwischen BS und

CoG durchschnittlich sehr gering.

Zur statistischen Überprüfung eines signifikanten Unterschieds zwischen BS und CoG

wurde ein zweiseitiger Test durchgeführt, wobei die Werte mit dem 2,5%-Quantil und

dem 97,5%-Quantil verglichen wurden. Bei diesem Intervall [-2,228;2,228] war nur die

Differenz des x-Wertes vor der synchronen Übung mit -2,67250004 auf einem 5%-

Niveau signifikant. Eine signifikante Abweichung der anderen Messwerte konnte

statistisch nicht belegt werden.

3.2.3. Vergrößerung des kortikalen Repräsentationsareals

Beim Vergleich der Ausdehnung des kortikalen Repräsentationsareals vor und nach

der motorischen Übung fiel auf, dass das Areal nach der motorischen Übung größer

ausfiel, als vorher. Bei Summation der einzelnen Punkte des Rasters (vgl. Abb. 10),

bei denen überschwellige Antworten erzielt wurden, stieg der Mittelwert nach

synchroner Übung um 1,73 Punkte (+ 3,2 SD), entsprechend einer Zunahme um

82

22,35%, war jedoch mit einem p=0,1 nicht signifikant. Nach den asynchronen Übungen

nahm der Mittelwert um 1,45 Punkte (+ 2,88 SD), entsprechend 15,69% zu, was mit

einem p=0,12 ebenso nicht signifikant war. Diese Werte entsprachen einer Zunahme

um 1,45, bzw. 1,73 Punkte im Raster. Das Ausmaß der Zunahme der Arealgröße

zeigte zwar einen Trend, war mit einem p=0,85 jedoch nicht signifikant different

zwischen den beiden Übungen.

3.3. Motorisches Training

Nach dem ersten TMS-Durchgang fand das syn- bzw. asynchrone Training statt. Zur

Auswertung der Untersuchungsergebnisse am EMG-Gerät wurden die, bei den

motorischen Übungen erlangten Werte, in Gruppen, bzw. Blöcken zu je 20

Durchgängen zusammengefasst. Die so erstellten gemittelten Werte von Versuch 1-

20, 21-40, 41-60, 61-80 und 81-100 wurden optisch in den beiden folgenden

Diagrammen (Abb. 15 und 16) dargestellt. Tendenziell ist im Verlauf des synchronen

Experiments eine Abnahme der zeitlichen Differenz zwischen den beiden

Muskelbewegungen sichtbar. Die Mittelwerte der Differenzzeiten nahmen durchgehend

ab (siehe Abb. 15: Diagramm1).

83

Abb.15: Diagramm 1: Mittelwerte der synchronen Bewegungen

1 2 3 4 505

1015202530354045

Synchrone Bewegungen - Mittelwerte -

Versuche x 20

Zeit

in m

s

Der Mittelwert der 1.-20. synchronen Muskelbewegungen lag bei 39,73 ms (+ 16,98 ms

SD), der Mittelwert der 21.-40. synchronen Muskelbewegungen lag bei 34,64 ms (+

24,72 ms SD), der Mittelwert der 41.-60. synchronen Muskelbewegungen lag bei 29,91

ms (+ 16,09 ms SD), der Mittelwert der 61.-80. synchronen Muskelbewegungen lag bei

25,27 ms (+ 13,35 ms SD) und der Mittelwert der 81.-100. synchronen

Muskelbewegungen lag bei 24,36 ms (+ 11,90 ms SD). Die zeitliche Differenz

zwischen den beiden Muskelbewegungen hat sich somit von einem Anfangswert von

39,73 ms (+ 16,98 ms SD), auf 24,36 ms (+ 11,90 ms SD) deutlich verringert (um

61,31%). Abb. 16 (Diagramm 2) zeigt die individuellen Werte.

In der ANOVA für Messwiederholungen zeigte sich für die synchronen Übungen eine

signifikante Differenz. Die post-hoc t-Tests zeigten signifikante Unterschiede beim

Vergleich zwischen dem ersten Block im Vergleich zum 3., 4. und 5. Block.

84

Abb. 16: Diagramm 2: Individuelle Verbesserung bei synchronen Bewegungen.

Synchrone Bewegungen

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5

Versuche x 20

Zeit

in m

s

BADPHJHTJNLHLJMSOFRASN

Beim asynchronen Experiment zeigte sich eine annährend gleich bleibende Latenzzeit

zwischen den beiden Muskelbewegungen, die angestrebten 2 Sekunden wurden

weitestgehend eingehalten. Der Mittelwert betrug 2,02 sec. (+ 0,09 sec. SD) (siehe

Abb. 17: Diagramm 3). In der ANOVA zeigte sich keine der Differenzen signifikant, es

bestanden somit keine signifikanten Unterschiede zwischen den 5 Intervallen.

85

Abb. 17: Diagramm 3: Individuelle Zeiten beim asynchronen Experiment.

Asynchrone Bewegungen

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 3 4 5

Versuche x 20

Zeit

in s

ec.

BADPHJHTJNLHLJMSOFRASN

3.4. Doppelreizstimulation

3.4.1. Schwellenbestimmung für die Doppelreizstimulation

Bei den Schwellen für die 5 zentralen Punkte (BS in der Mitte, sowie hiervon

ausgehend medial, lateral und anterior und posterior) gab es geringe Differenzen der

Schwellen vor und nach der motorischen Übung (siehe Abb. 27).

86

Die durchschnittliche Ruheschwelle des "Best Spot" (BS) bei den Probanden lag bei

38,7 % (+ 4,7 % SD) vor der synchronen Übung. Die vier benachbarten Punkte in den

Hauptrichtungen anterior, medial, posterior und lateral wurden im Uhrzeigersinn

gemessen. Die Schwellen lagen durchschnittlich: anterior 40,4 % (+ 4 % SD), medial

40,6% (+ 4,9 % SD), posterior 40,8 % (+ 5,1 % SD) und lateral 41,2 % (+ 4,3 % SD).

Nach den synchronen Bewegungen lagen die Ruheschwellen am BS bei 38,7 % (+ 5

% SD), anterior 40,1 % (+ 4 % SD), medial 40,8% (+ 5,7 % SD), posterior 41 % (+ 5,5

% SD) und lateral 40,6% (+ 4,1 % SD).

Die Ruheschwelle wurde beim (asynchronen) Kontrollexperiment erneut bestimmt. Die

Werte lagen in diesem Fall vor der Übung bei: BS 38,6 % (+ 4,5 % SD), anterior 40,3

% (+ 4,5 % SD), medial 40,7% (+ 4,9 % SD), posterior 40,8 % (+ 5,1 % SD) und

lateral 41 % (+ 4,7 % SD), nach Durchführung von asynchronen Bewegungen lagen

die Ruheschwellen bei: BS bei 38,6 % (+ 4,4 % SD), anterior 39,9 % (+ 4 % SD),

medial 40 % (+ 4,9 % SD), posterior 40,7 % (+ 4,9 % SD) und lateral 40,6% (+ 4,3 %

SD).

Die Differenzen zwischen vor und nach synchronen Übungen lagen lateral des BS bei

-0,46 % (+ 1,04 % SD), medial -0,09% (+ 0,7 % SD), anterior -0,36 % (+ 0,92 % SD)

und posterior bei -0,09 % (+ 1,64 % SD).

Im asynchronen Kontrollexperiment waren die RMT ebenso erniedrigt nach der

motorischen Übung, die Differenzen lagen hier lateral des BS bei -0,18 % (+ 0,87 %

SD), medial -0,55% (+ 0,82 % SD), anterior -0,18 % (+ 1,08 % SD) und posterior bei -

0,09 % (+ 1,3 % SD).

87

Abb.18: Abnahme der Ruheschwelle durch synchrone und asynchrone Übungen

Die Ruheschwelle des BS veränderte sich hierbei durchschnittlich weder nach

synchronen, noch nach asynchronen Übungen (MW 0%). Insgesamt betrachtet lagen

die Schwellen nach der motorischen Übung in beiden Versuchen etwas niedriger als

davor. Die Abnahme der Ruheschwellen wurde in Abb. 18 noch einmal graphisch

dargestellt.

3.4.2. Ergebnisse der Doppelreizstimulation

Die Mittelwerte der Amplituden des synchronen Experiments für den BS lagen vor den

motorischen Übungen bei 0,307 mV (+ 0,38 mV SD), nach der Übung bei 0,193 mV (+

88

0,17 mV SD). Der laterale Punkt ergab durchschnittlich Amplituden von 0,198 mV (+

0,17 mV SD) vor, und 0,213 mV (+ 0,22 mV SD) nach der motorischen Übung. Der

mediale Punkt ergab durchschnittlich Amplituden von 0,213 mV (+ 0,25 mV SD) vor,

und 0,245 mV (+ 0,2 mV SD) nach der motorischen Übung. Der anteriore Punkt ergab

durchschnittlich Amplituden von 0,257mV (+ 0,32 mV SD) vor, und 0,312 mV (+ 0,31

mV SD) nach der motorischen Übung. Der posteriore Punkt ergab durchschnittlich

Amplituden von 0,162 mV (+ 0,12 mV SD) vor, und 0,153 mV (+ 0,11 mV SD) nach der

motorischen Übung.

Hieraus ergeben sich bei der Betrachtung der Werte vor und nach der motorischen

Übung im synchronen Experiment folgende Differenzen: Eine Abnahme der

durchschnittlichen Amplitude um -0,114 mV (-37,15%, t=-1,234, p=0,877, Power: 45)

für den BS, eine Zunahme von 0,015 mV (7,54%) für den lateralen, 0,032 mV (15,02%,

t=1,734, p=0,057, Power: 23) für den medialen, 0,054 mV (21,2%, t=1,248, p=0,12,

Power: 44) für den anterioren Punkt und wiederum eine Abnahme der Amplitude für

den posterioren Punkt um 0,01 mV (-5,89%) (siehe Abb. 19 und 20). Es fand sich

somit keine signifikante Differenz, wobei die des medialen Punktes statistisch gesehen

am nächsten an einer Signifikanz lag.

Aufgrund der recht großen Streuung der Werte bei der Doppelreizstimulation sind in

den folgenden Abbildungen die Mediane und die 1. und 3. Quartile dargestellt.

89

Abb.19:

Abb. 20:

90

Die Mittelwerte der Amplituden des asynchronen Experiments für den BS lagen vor

den motorischen Übungen bei 0,210 mV (+ 0,21 mV SD), nach der Übung bei 0,220

mV (+ 0,18 mV SD). Der laterale Punkt ergab durchschnittlich Amplituden von 0,211

mV (+ 0,17 mV SD) vor, und 0,209 mV (+ 0,15 mV SD) nach der motorischen Übung.

Der mediale Punkt ergab durchschnittlich Amplituden von 0,259 mV (+ 0,22 mV SD)

vor, und 0,324 mV (+ 0,31 mV SD) nach der motorischen Übung. Der anteriore Punkt

ergab durchschnittlich Amplituden von 0,172 mV (+ 0,11 mV SD) vor, und 0,167 mV (+

0,12 mV SD) nach der motorischen Übung. Der posteriore Punkt ergab durchschnittlich

Amplituden von 0,20 mV (+ 0,11 mV SD) vor, und 0,23 mV (+ 0,17 mV SD) nach der

motorischen Übung.

Für das asynchrone Experiment ergeben sich folgende Differenzen: Eine Zunahme der

Amplitude von 0,01 (4,67%) für den BS, eine Abnahme um -0,001 (-0,63%, t=1,7967,

p=0,052, Power: 22) für den lateralen, eine Zunahme von 0,066 (25,37%) für den

medialen, eine minimale Abnahme um -0,005 (-2,99%) für den anterioren Punkt und

wiederum eine Zunahme der Amplituden für den posterioren Punkt um 0,031 (15,43%)

(siehe Abb. 21 und 22). Es fand sich somit auch im asynchronen Experiment keine

signifikante Differenz, wobei die des lateralen Punktes statistisch gesehen am

nächsten an einer Signifikanz lag.

Das Verhältnis der Veränderungen der Amplituden durch synchrone und asynchrone

Bewegungen ist in Abb. 23 dargestellt.

91

Abb. 21:

Abb. 22:

92

Zur statistischen Analyse wurden insgesamt 10 Tests zum Vergleich der Amplituden

an den 5 Punkten BS, medial, lateral, anterior, posterior, vor und nach einer

synchronen bzw. asynchronen Übung durchgeführt.

Es sollte überprüft werden, ob eine dieser Abweichungen statistisch signifikant war.

Aufgrund einer teilweise starken Abweichung zwischen den Mittelwerten der

Amplituden und ihrer Mediane bestand die Vermutung, dass die Daten nicht

normalverteilt sein konnten. Da bei den meisten Messreihen der Mittelwert über dem

Median lag, deutete dies auf eine rechtsschiefe Verteilung hin, wobei diese Vermutung

nicht weiter untersucht wurde.

Aufgrund des Stichprobenumfangs von n=11 wurden auch im Bi-Stim-Experiment die

Daten mit Hilfe eines Shapiro-Wilks-Tests auf eine Normalverteilung getestet. Hierzu

wurden insgesamt 20 Tests durchgeführt. Die Daten ergaben für die verschiedenen

Messreihen häufiger, dass die Nullhypothese – die Annahme einer Normalverteilung –

abzulehnen sei. Um die Signifikanz der Verschiebungen der Amplituden zu bestimmen

konnte daher kein t-Test angewendet werden.

Aus diesem Grunde wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für alle Experimente

durchgeführt. Als Nullhypothese wurde dabei die Vermutung aufgestellt, dass die

Amplitude sich durch eine Übung vergrößert. Als Signifikanzniveau wurden wieder 5%

gewählt. Bei keiner der Berechnungen ergab sich eine Signifikanz. Die Werte der t-

Tests, die p-Werte und die Werte der Poweranalyse sind somit bei den Ergebnissen

der Doppelreizstimulation nur als Richtwerte zu verstehen.

Auch die Differenzen zwischen den beiden Experimenten ergaben keine signifikanten

Werte. Der mediale Punkt lag, aufgrund der größeren Amplitudenzunahme im

asynchronen Experiment, bei einem Poweranalyse-Wert von 3586 Probanden (t=-

93

0,138, p=0,057). Die Poweranalyse des anterioren Punktes fiel mit 139 Probanden

etwas geringer aus (t=0,67, p=0,12).

Die Annahme, dass die Verlagerung des CoG nach medial durch eine Abnahme der intrakortikalen Hemmung im Bereich medial des BS zustande komme, konnte durch die statistische Auswertung der Ergebnisse somit nicht bewiesen

werden.

Abb. 23: Prozentuale Veränderung der Amplituden bei Doppelreizstimulation

94

IV. Diskussion

4.1. EMG und motorische Übung

Bei den motorischen Bewegungen im synchronen Experiment zeigte sich eine

signifikante Abnahme der zeitlichen Differenz zwischen den beiden

Muskelbewegungen, was auf einen Lernprozess schließen lässt. Bei einigen

Probanden erhöhte sich die zeitliche Differenz innerhalb der letzten 20-40

Bewegungen, was wiederum am ehesten auf eine Abnahme der Konzentration

zurückgeführt werden kann.

Im Kontrollexperiment zeigte sich eine annährend gleich bleibende Differenz von 2,02

sec. (+ 0,086 sec. SD), was wiederum für eine gute Konzentration der Probanden über

die 60 min. dieses Versuchs spricht. Möglicherweise ist die versetzte Muskelbewegung

motorisch nicht so anspruchsvoll wie die exakt gleichzeitige Bewegung zweier

unterschiedlicher Muskelgruppen.

Es bestätigte sich, dass auch ein einstündiges Training einer ungewohnten

motorischen Übung einen Trainingseffekt hat. In anderen Publikationen z.B. Classen et

al. (1998) wurden auch Auswirkungen auf das kortikale Netzwerk beschrieben. Die hier

vorliegenden Untersuchungen konnten solche Auswirkungen auf die kortikalen

Repräsentationsareale jedoch nur trendmäßig zeigen.

95

In Bezug auf die kortikale Plastizität schien in früheren Studien die Verbesserung der

motorischen Leistung weniger Einfluss zu haben, als die Wiederholung der synchronen

Bewegung selbst (Liepert et al. 1999; Schwenkreis et al. 2001).

Im Gegensatz hierzu war in einer Studie mit Schlaganfallpatienten, die ein

vierwöchiges Physiotherapietraining absolvierten, sehr wohl ein signifikanter

Zusammenhang zwischen den motorischen Funktionstests und der Vergrößerung des

Repräsentationsareals, sowie dem CoG-Shift dargestellt worden (Liepert et al. 2006).

Da in dieser Studie jedoch gesunde Probanden untersucht wurden, welche sich nicht

in einem Rehabilitationsprozess befanden, sowie nur ein einmaliges einstündiges, statt

vierwöchiges Training absolviert wurde, bestanden deutlich andere Voraussetzungen,

was die Unterschiede der Ergebnisse im Vergleich zu der Studie mit

Schlaganfallpatienten erklären könnte.

4.2. RMT und Mapping

Die RMT wurde bei der zweiten Untersuchung der Probanden erneut bestimmt, die

Werte des Gegenversuchs galten lediglich als Orientierung. Bei näherer Betrachtung

dieser Werte zeigte sich, dass sie relativ konstant blieben, was als eine geringe

Schwankungsbreite der einzelnen Individuen, kombiniert mit einer konstanten

Messungssorgfalt interpretiert werden kann.

Tendenziell lagen nach dem Training die Ruheschwellen etwas niedriger als vorher,

96

was als eine vermehrte Aktivierbarkeit der Neuronen der beteiligten Kortexareale durch

die motorische Übung gedeutet werden könnte. Eine hohe Schwankungsbreite der

RMT, insbesondere beim Vergleich der RMT der Individuen miteinander, wurde schon

von Boroojerdi (2002) beschrieben, bei intraindividuellen Messungen hingegen sei die

Schwankungsbreite gering. In dieser Studie fanden sich ebenso geringe

intraindividuelle Schwankungen.

Der Vergleich von CoG-Werten ist genauer als der Vergleich experimentell festgelegter

BS-Punkte. Die Berechnung des CoG ist somit reproduzierbarer als die Berechnung

des BS (Miranda et al. 1997). Ein besonderes Augenmerk galt den Differenzen

zwischen den unterschiedlichen Untersuchungsabschnittsergebnissen.

Diese Studie bestätigt die Forschungsergebnisse vergangener Studien, dass

synchronisierte Bewegungen in dem Rahmen, wie sie hier von den gesunden

Probanden durchgeführt wurden, eine Veränderung des CoG bewirken (u.a.

Tegenthoff et al. 1999; Liepert et al. 2000, 2006).

Die Auswertung der Daten ergab, dass sich bei einem Großteil der Gruppe (7 von 11,

entsprechend 63,6%) das CoG nach medial verlagerte und sich somit topographisch

das Repräsentationsareal des M. APB auf das Areal des M. deltoideus zubewegte,

was bei Betrachtung der anatomischen Lage der beiden beübten Muskeln gut

nachvollziehbar ist (vgl. Abb. 4: Motorischer Homunculus nach Penfield &

Rasmussen). So zeigte sich auch in diesem Experiment im Mittel zwar eine leichte

Tendenz zur Verschiebung nach medial, jedoch war diese Verschiebung im Vergleich

zur Standardabweichung zu gering um eine Signifikanz zu ergeben. Obwohl auch in

diesem Experiment die Daten im Mittel eine leichte Tendenz zur Verschiebung nach

anterior zeigten, schlug auch hier der Signifikanztest fehl, da auch hier die

97

Verschiebung im Vergleich zur Standardabweichung zu gering ausfiel um eine

Signifikanz zu ergeben.

Es gibt zwei Gründe, warum die CoG-Verlagerung bei synchroner Übung nicht

signifikant war: zum einen weil 4 von 11 Probanden eine Verlagerung nach lateral

aufwiesen, zum anderen das Ausmaß der Verlagerung hoch variabel war. Die

Richtung der CoG-Verlagerungen beider Experimente stimmt immerhin mit

Beobachtungen in vorausgegangenen Studien überein (Liepert et al. 1999).

Die Verlagerung des CoG des Repräsentationsareales der motorischen Efferenzen

von kleinen Handmuskeln zur mitbewegten Schultermuskulatur wurde bereits

mehrfach beschrieben (Cohen et al. 1995, 1996; Liepert et al. 1999; Tegenthoff et al.

1999). Auch Liepert et al. (2000) beschrieben die Verlagerung des CoG von dem

Repräsentationsareal der Handmuskulatur auf dem Kortex, nach Durchführung

„erzwungener“ Bewegungen (constraint-induced, hierbei wurde bei Patienten der

gesunde Arm fixiert). Elbert et al. hatten 1995 bei Untersuchung von Musikern eine

Vergrößerung der kortikalen Repräsentationspunkte der untersuchten Muskeln

beschrieben. Hier wurden Anzeichen dafür gefunden, dass je länger die Zeit des

Spielens eines Musikinstrumentes war, desto größer auch die kortikale Reorganisation

war (vgl. u.a. Mark et al. 2006). Auch bei Schlaganfall-Patienten, die eine mehrwöchige

Physiotherapie mit gezielten Bewegungen durchführten, war eine Vergrößerung des

Repräsentationsareals des betroffenen Muskels beschrieben worden (Liepert et al.

2006). Im Gegensatz dazu war bei einer Studie mit Schmerzpatienten das

Repräsentationsareal der schmerzenden und somit weniger bewegten Hand signifikant

kleiner als das der unbeeinträchtigten Hand (Krause et al. 2006).

In früheren Studien konnten meist keine signifikanten Veränderungen der Lage des

CoG durch asynchrone Übungen nachgewiesen werden. Die in dieser Untersuchung

98

erhobenen Daten zeigten jedoch im Vergleich zum synchronen Experiment eine

deutliche Abweichung nach lateral und posterior mit einer geringeren

Standardabweichung als im synchronen Experiment.

Das Ergebnis, dass die Differenzen der beiden CoG-Verschiebungen im Vergleich von

syn- mit asynchron nicht signifikant waren, erscheint auf den ersten Blick

widersprüchlich, ergaben die Daten für die asynchrone Übung doch signifikante

Abweichungen in laterale und posteriore Richtung und die Daten für die synchrone

Übung zwar keine Signifikanz, jedoch eine Tendenz in eine medioanteriore Richtung.

Die Nicht-Signifikanten Ergebnisse beruhen auf den relativ hohen

Standardabweichungen, daher müsste die Anzahl der Probanden aus statistischer

Sicht deutlich erhöht werden und laut Poweranalyse auf etwa 53 Probanden ansteigen.

Bezüglich der Vergrößerung des Repräsentationsfeldes weisen die Ergebnisse in die

gleiche Richtung wie die Ergebnisse von Pascual-Leone et al. (1994), die anhand von

TMS-Studien demonstrierten, dass sich durch motorische Übungen das

Motorkortexareal der beteiligten Muskeln auf der dazugehörigen (kontralateralen) Seite

vergrößerte. Unbeteiligte Muskelgruppen zeigten hingegen ein stabiles

Motorkortexareal. Das Repräsentationsareal der untersuchten Muskeln war in dieser

Studie nach den synchronen Bewegungen um 22,35% und nach den asynchronen

Übungen um 15,69% vergrößert.

99

4.3. Intrakortikale Inhibition

Die Beschreibung einer CoG-Verlagerung zu den umliegenden Repräsentations-

arealen mit der schwächsten intrakortikalen Inhibition hin (Liepert et al. 2006) war die

Basis für die Hypothese, dass der CoG-Shift durch eine Verringerung der Inhibition der

medialen Neurone des das CoG umgebenden Areals verursacht würde.

Mithilfe der Doppelreizstimulation sollte untersucht werden, ob die Verlagerung des

CoG auf der Hemmung der ICI, also der Suppression der GABAergen Interneurone

basiere.

Statistisch gesehen kam es bei entsprechender Prüfung nicht zu einer signifikanten

Änderung der Amplituden. Die Mediane und Quartile wiesen jedoch darauf hin, dass

anterior und medial der größte Amplitudenanstieg nachweisbar war, was darauf

hindeutet, dass eine Veränderung der Amplitude des medialen und anterioren

Bereiches eine tendenziell verminderte Inhibition vermuten lässt.

Beim Vergleich der Differenzen der beiden Versuche zeigte sich im asynchronen

Experiment eine deutlichere Zunahme der Amplituden des medialen

Stimulationspunktes, als beim synchronen Experiment. Da aber die Zunahme das

Signifikanzniveau verfehlte können hierüber keine sicheren Aussagen getroffen

werden. Als prinzipieller Mechanismus für die ICI ist eine Veränderung GABAerger

Aktivität anzunehmen.

Jacobs & Donoghue beschrieben 1991, dass ein Verlust an GABA-induzierter

Hemmung eine Vergrößerung des Repräsentationsareals nach sich zog, und dass

eine horizontale Vernetzung für die synaptische Plastizität über die Ausprägung von

100

long-term potentiation und -depression maßgeblich ist (vgl. auch Hess & Donoghue

1995). Unterstützend hierfür war, dass das Benzodiazepin Lorazepam, ein GABA-

Agonist und angstlösendes Medikament, die Amplituden der durch motorisches

Training erhöhten MEPs supprimierte (Ziemann 2001).

Die Ergebnisse von Tegenthoff et al. (1999, 2004) legen nahe, dass die Verschiebung

des Repräsentationsareals nach motorischen Übungen durch die regionale Menge

hemmender Neurotransmitter beeinflusst wird (vgl. Mark et al. 2006).

Die hier erzielten Ergebnisse konnten keinen indirekten Hinweis auf eine Änderung

oder Verschiebung des GABA-Stoffwechsels zeigen. Das Repräsentationsareal des

M.APB bewegte sich zwar trendmäßig wie erwartet auf das Areal des M. deltoideus zu,

was mit den Ergebnissen von Liepert et al. (1999) korreliert (hier hatte sich das vorher

ermittelte zugehörige Motorkortexareal durch synchronisierten Bewegungen von Fuß

und Daumen zueinander hin verlagert), jedoch war in dieser Studie die Abnahme der

intrakortikalen Inhibition, der dem Deltoideus-Areal zugewandten Neuronen des M.

APB-Repräsentationsfeldes, nicht als Ursache verifizierbar.

Die statistische Analyse der Doppelreizstimulation ergab im Experiment nach den

asynchronen Übungen eine leichte Amplitudenerhöhung an allen 5 Punkten, wobei die

Abweichung im lateralen Bereich am höchsten war. Im synchronen Experiment

hingegen erhöhte sich die Amplitude nur an den Punkten medial, anterior und posterior

und sank wiederum an den Punkten BS und posterior. Die Auswertung der Messungen

ergab hinsichtlich der ICI als Ursache der ermittelten Veränderungen keinen

signifikanten Unterschied zwischen dem synchronen und dem asynchronen

Experiment.

101

Bekannt ist, spezifische motorische Übungen selbst beeinflussen den Grad der

intrakortikalen Inhibition, was besonders mit Doppelreizstimulation beschrieben werden

konnte. Die Richtung dieser Veränderung sei jedoch individuell (Liepert et al. 2004,

2006a) und somit ggf. aufgrund der relativ kleinen Versuchsgruppe in dieser Studie

auch die Streuung entsprechend groß. Für den Nachweis einer signifikanten

Verschiebung sollte daher aufgrund der hohen Standardabweichung und aufgrund der

Vermutung, dass sich die Amplituden nicht normalverteilen, ein Experiment mit einer

deutlich höheren Zahl von Probranden durchgeführt werden. (Ab n>30 könnte auch bei

nicht-Vorliegen einer Normalverteilung der t-Test angewendet werden, die als groben

Richtwert angefertigte Poweranalyse gab z.B. einen Wert von mindestens 23

Probanden für einen signifikanten Wert für den medialen Punkt, sowie einen Wert von

44 Probanden für den anterioren Punkt beim synchronen Experiment an).

Als mögliche Erklärung für den Ausgang dieser Studie sind neben dem

Stichprobenumfang und der großen Streuungsbreite der Ergebnisse natürlich unter

anderem methodische Aspekte zu nennen, obwohl diese nach statistischer Analyse

eher in den Hintergrund zu rücken scheinen. Möglicherweise ist u.a. die Art von

Doppelreizstimulation mit dem gewählten Intervall und den gewählten Schwellen, für

diese Fragestellung, eine wider Erwarten unpassende, obwohl diese u.a. von

Kobayashi & Pascual Leone (2003) so vorbeschrieben und in vielen folgenden Studien

so erfolgreich verwendet wurden.

Eine Kombination der TMS mit einem anderen Untersuchungsverfahren wie MRT, PET

oder anderen neurophysiologischen Messtechniken hätte die Erfolgsaussichten auf

differenziertere Ergebnisse möglicherweise deutlich verbessert, die Studie wäre so

102

aber in einem ganz anderen Rahmen betreffend Zeit, Aufwand und Budget erfolgt.

Eine Erklärung für die Variabilität der MEP Amplituden könnte die spontane

physiologische Schwingung (Oszillation) der Erregbarkeit kortikaler Motoneurone sein

(Adrian & Moruzzi 1939; Liddell & Phillips 1952). Um diese Variabilität zu minimieren

gab es in dieser Studie das Kontrollexperiment.

4.4. Plastizität des Kortex

Zur Beurteilung, ob die in dieser Studie beschriebenen Veränderungen durch

subkortikale Netzwerke zustande kamen, müssen vergleichbare Studien

herangezogen werden. Classen et al. (1998a) verglichen die Ergebnisse nach kurzen

motorischen Daumenbewegungen in ihrer TMS- und TES-Studie und erklärten diese

durch das motorische Kurzzeitgedächtnis, welches mit dem prozeduralen Gedächtnis

verbunden ist.

In Vergleichsstudien zum Thema Lernen ergab sich dass 1. das Volumen des

Hippocampus in Abhängigkeit von der Erfahrenheit von Taxifahrern zunimmt (Maguire

et al. 2000), 2. die Ausdehnung des Temporallappens konkordant mit der

Jongliererfahrung der Probanden war (Draganski et al. 2004) und 3. die graue

Substanz in Parietallappen und Hippocampus in Abhängigkeit mit dem

Ausbildungszustand von Medizinstudenten zunahmen (Draganski 2006). Diese

Veränderungen hatten sich im Mapping durch eine Ausdehnung über 1-5cm dargestellt

(Mark et al. 2006). Diese Veränderungen erfolgten am ehesten durch Langzeit-

potenzierung (LTP), aber jedoch eher auf struktureller Ebene.

103

Da die in dieser Studie dokumentierten kortikalen Veränderungen in einem kurzen

Zeitraum (nach einer Stunde motorischem Training) auftraten, wird diese Plastizität auf

Ebene der neuronalen Synapsen und bei wahrscheinlich im Wesentlichen unverändert

bestehenden neuralen Verbindungen vonstattengegangen sein. Dies korreliert mit den

Ergebnissen von Pascual-Leone et al. (1999) und wird auch von Muellbacher so

beschrieben (2011). Die Frage, ob die neuroplastischen Veränderungen die Grundlage

für die Funktionsverbesserung (Übungseffekt durch synchronisierte Bewegungen)

sind, oder nur ein Epiphänomen darstellen, erforschte Muellbacher 2002 in einer

rTMS-Studie. Die Resultate belegten, dass die Plastizität des Motorkortex

Voraussetzung für rasches prozedurales Lernen ist.

Der Effekt der schnellen kortikalen Veränderbarkeit erklärt sich möglicherweise durch

die Hebb’sche Plastizität. Diese entsteht, wenn zwei oder mehr Neuronen gleichzeitig

„feuern“ und als zusammengehörig agieren. Der Hebb’sche Kernsatz lautet: „Cells that

fire together, wire together“(Hebb 1949). Somit könnte hier durch die Interaktion zweier

Neuronen eine metabolische Veränderung in einer oder in beiden an einer Synapse

beteiligten Zellen vonstattengegangen sein, so dass die Effizienz des einen Neurons in

Bezug auf die Erzeugung eines Aktionspotentials im anderen Neuron größer wurde.

Aber auch hierfür finden sich in dieser Studie keine statistischen Beweise.

4.5. Methodische Aspekte und mögliche Fehlerquellen

Da die Probanden meist innerhalb weniger Monate beide Versuche absolvierten, und

sich keiner der Probanden in einer Phase des Körperwachstums befand, war davon

auszugehen, dass sich die Werte des Kopfumfangs und die Ermittlung der Lage des

104

Vertex bei gewissenhafter Vermessung nicht verändert haben konnten. Dies bestätigte

sich, geringgradige Messungenauigkeiten kamen sicherlich vor.

Obwohl die TMS-Messverfahren inzwischen weitestgehend standardisiert sind, lassen

sich die Ergebnisse dennoch nicht exakt reproduzieren.

Die Amplitude und Latenz variiert insbesondere bei den Punkten, die weiter vom Best

Spot entfernt sind. So sind für Punkte, die weiter vom BS entfernt sind, mehr Stimuli

nötig um einen zuverlässigen Mittelwert zu erzielen (Brasil-Neto et al. 1992).

Da alle Werte, die mehr als die doppelte Standardabweichung vom errechneten

Mittelwert des jeweiligen stimulierten Punktes lagen, von der statistischen Berechnung

ausgeschlossen wurden, und nicht die Rohwerte genommen wurden, könnte dies als

eine Schönung der statistischen Werte angesehen werden. Da jedoch bei solchen

Abweichungen von einem Artefakt im Rahmen einer Vorinnervation von benachbarten

(und nicht mittels EMG-abgeleiteten und somit akustisch auch nicht wahrnehmbaren)

Muskeln ausgegangen werden muss, erscheint dies sinnvoller als die artifiziell zu

hohen Werte mit einzubeziehen.

Auch die Handhabung der Doppelspule brachte ein paar Schwierigkeiten mit sich, zum

einen durch das Gewicht der Spule und des Kabels, zum anderen ist der Mittelpunkt

der Figure-of-eight-Spule nicht transparent. Die Stimulation erfolgte nach Augenmaß

und setzte eine gewisse Übung des Untersuchers voraus. Auch konnte durch ein leicht

unterschiedliches Anbringen der EMG-Elektroden, des Stimulationspunktenetzes auf

der Kopfhaut oder einen Wechsel der Spule oder des Geräts ein gewisser Grad an

Varianz auftreten.

105

Bei der TMS können generell durch Anspannung jeglicher Art durch Vorinnervation

und Fazilitation Fehler entstehen. Auch wenn durch eine bequeme Haltung, akustische

Kontrolle und kurze Pausen bei Ablenkung des Probanden die Gründe einer

Vorinnervation minimiert wurden, so konnten sicherlich nicht alle Beeinflussungen von

außen eliminiert werden.

Für das Raster beim Mapping war in einer Studie von Brasil-Neto et al. (1992) eine

Distanz von 0,5 cm als die beste beschrieben worden. Das Mapping in einem Raster

mit Stimulationsabständen von 1 cm hat sich jedoch als technisch besser umsetzbar

erwiesen und wurde hier wie auch in vielen anderen Studien verwendet (u.a.

Wassermann et al. 1992).

Im Rahmen der Doppelreizstimulation wurden die Rohwerte genommen, also die %-

Werte in Bezug auf die maximale Stimulatorleistung des Geräts und die Amplituden.

Die übliche Darstellung der ICI als Prozent der Einzelreizamplitude erfolgte nicht.

Das Probandengut war nicht sehr heterogen, da es sich um junge, gesunde

Probanden handelte. Bei einer zufälligen Auswahl von Probanden aus der

Bevölkerung, einschließlich älterer Probanden oder Patienten mit neurologischen oder

muskulären Erkrankungen, wären die Ergebnisse sicherlich anders ausgefallen.

Es wurde kein Händigkeitstest gemacht. Auch bei dem Beidhänder, der an dieser

Studie teilnahm, wurde die linke Hemisphäre stimuliert. Unterschiede zwischen der

dominanten und der nicht-dominanten Hand oder eine Auswirkung auf die Ergebnisse

von TMS-Studien waren in gezielten Untersuchungen zur Händigkeit jedoch bereits

erforscht und als nicht signifikant beschrieben worden (Van der Kamp et al. 1996;

106

Classen et al. 1998).

Eine Randomisierung oder Pseudorandomisierung fand nicht konsequent statt, so

dass die Abfolge der Experimente, bei meist zunächst durchgeführten Haupt-

Experiment (synchrone Bewegungen), gefolgt vom Kontrollexperiment, möglicherweise

die Ergebnisse dieser Studie beeinflussen konnte.

Die mathematische und statistische Auswertung der Ergebnisse an sich beinhaltet

wiederum eine umfangreiche Vielzahl an möglichen Fehlerquellen, die durch

sorgsames Arbeiten und Nachberechnungen minimiert wurden. Zudem wurden alle

Vorgehensweisen und Ergebnisse mit Mathematikern oder Statistikern der Biometrie

diskutiert und überprüft. Die Daten an sich schienen nicht alle normalverteilt, der

Stichprobenumfang war zu klein, so dass kaum eine Signifikanz darzustellen war. Mit

der Poweranalyse wurde Versucht einen entsprechenden Stichprobenumfang zu

ermitteln und die Ergebnisse transparenter und konstruktiver zu gestalten.

107

V. Zusammenfassung

Ziel dieser Arbeit war es, zu klären, ob die mediale Verlagerung des CoG (Center of

Gravity, Zentrum des Repräsentationsareals), welche nach synchronisierten

Bewegungen in diversen vorausgegangenen Studien dokumentiert worden war, an

einer Abnahme der ICI (intrakortikalen Inhibition) im medialen Bereich des kortikalen

Repräsentationsareals des M. APB liegen könnte, da sich das CoG meist in Richtung

des mitbeübten Muskel-Repräsentationsfeldes (des M. deltoideus) verschob. Dies traf

in dieser Arbeit bei 63,6% der Fälle zu, das durchschnittliche Ausmaß der CoG-

Verlagerung war jedoch nicht signifikant. Zur CoG-Bestimmung wurde durch TMS-

Einzelreizmapping, in einem 1cm-Raster, das den M. APB repräsentierende

Kortexareal vermessen und die Lage und die Ruheschwelle der auf der Kopfhaut

markierten Punkte dokumentiert. Die Punkte des Koordinatensystems wurden dann mit

110% der Ruheschwelle des BS (Best Spot, Position mit der niedrigsten Reizschwelle)

stimuliert. Die vom M. APB abgeleiteten EMG-Antworten wurden gemittelt und das

CoG berechnet. Verglichen wurde die Lage des CoG vor und nach einer synchronen

motorischen Übung des M. APB und des M. deltoideus. Hierzu wurden 100 synchrone,

im Kontrollexperiment 100 asynchrone (2 sec. Differenz) Schulter-Daumen-

Bewegungen durchgeführt. Die zeitliche Differenz hatte sich im synchronen

Experiment im Laufe der Übung um 61,31% verringert. Somit konnte ein statistisch

signifikanter motorischer Lerneffekt dokumentiert werden. Die Größe der CoG-

Verschiebung nach synchronen Übungen war dabei weder mit 0,227 mm (+ 3,6 mm

SD) nach medial, noch mit 0,178 mm (+ 2,4 mm SD) nach anterior signifikant. Eine

nachträgliche Poweranalyse ergab, dass für eine signifikante Verschiebung nach

medial mindestens 1534 Probanden untersucht werden müssten, für eine signifikante

108

CoG-Verschiebung nach anterior mindestens 1114 Probanden. Hingegen fand sich

beim Kontrollexperiment eine signifikante Verschiebung nach lateral und posterior. Ob

dies einen echten Effekt widerspiegelt oder in Anbetracht der geringen Probandenzahl

eher zufällig war, ist unklar.

Neben dem Einzelreizmapping wurde eine Doppelreizstimulation um den BS und seine

in allen 4 Richtungen (anterior/posterior, medial/lateral) umliegenden Punkte

durchgeführt. Es wurde ein Intervall mit inhibitorischem Effekt (2 ms) gewählt, bei dem

ein unterschwelliger Vorimpuls (75% der motorischen Ruheschwelle, RMT) von einem

überschwelligen Stimulus mit 115% der RMT gefolgt wurde. Die Werte vor und nach

der motorischen Übung wurden miteinander verglichen, wobei sich insbesondere für

den medialen Stimulationspunkt zwar ein Amplitudenanstieg im Sinne einer

verringerten ICI zeigte, dieser Unterschied aber nicht signifikant war. Eine beim

Vergleich der beiden Experimente nachträglich durchgeführte Poweranalyse zeigte,

dass für eine signifikante Abnahme der ICI in anteriorer Richtung mindestens 139

Probanden untersucht werden müssten, bei der erwarteten medialen Abnahme der ICI

sogar 3586, da hier eine deutlich größere Amplitudenzunahme im asynchronen

Experiment dokumentiert wurde.

Weder für die CoG-Verlagerung, noch für die ICI konnte eine Signifikanz

nachgewiesen werden, aber für beide ein Trend. Die CoG-Verlagerung erfolgte

tendenziell nach medial, wie auch der Amplitudenanstieg bei der mittels

Doppelreizstimulation untersuchten ICI eine Tendenz nach medial zeigte. Aufgrund der

begrenzten Probandenzahl und der ausgeprägten Streubreite der Daten war es nicht

gelungen, die in den Hypothesen formulierten Vermutungen zu belegen. Aufgrund der

Ergebnisse war es aber zumindest möglich, Poweranalysen durchzuführen und somit

die voraussichtlich notwendige Zahl von Probanden zu berechnen.

109

VI. Anhang

Abb.24: CoG-Berechnungstabelle (in gekürzter Form)

X coord y coord Amplitude (z) x*z y*z

-9 -9 0 0 0

-9 -8 0 0 0

-9 -7 0 0 0

-9 -6 0 0 0

-9 -5 0 0 0 =D364/C364

-9 -4 0 0 0

-9 -3 0 0 0

-9 -2 0 0 0

-9 -1 0 0 0 = E364/C364

-9 0 0 0 0

-9 1 0 0 0

-9 2 0 0 0

-9 3 0 0 0

-9 4 0 0 0

-9 5 0 0 0

-9 6 0 0 0

-9 7 0 0 0

-9 8 0 0 0

-9 9 0 0 0

-8 -9 0 0 0

. . . . .

. . . . .

. . . . .

9 -1 0 0 0

9 0 0 0 0

9 1 0 0 0

9 2 0 0 0

9 3 0 0 0

9 4 0 0 0

9 5 0 0 0

9 6 0 0 0

9 7 0 0 0

9 8 0 0 0

9 9 0 0 0

=Summe(C2 :C362)=Summe(D2 :D362)=Summe(E2 :E362)

Sum all x*z / sum all ampl

Sum all y*z / sum all ampl

110

Abb. 25: CoG synchron und asynchron (delta entspricht hierbei der Differenz von vor zu nach der

motorischen Übung).

COGs Synchronvorher nachher deltax y x y x y

ID: Alter: Geschlecht: Syn-v-x Syn-v-y Syn-n-x Syn-n-y Syn-delta-x Syn-delta-yBA 26,55 2 -5,77306931 -0,10221143 -5,4226294 -0,1519177 0,35043991 -0,04970627DP 27,45 1 -6,6281584 -0,80171015 -6,54541811 -1,17612938 0,08274029 -0,37441923HJ 27,4 2 -5,95495913 -1,2386546 -5,78820523 -1,05894346 0,1667539 0,17971114HT 27,75 2 -6,52504166 -1,08629326 -6,60230142 -1,20832374 -0,07725976 -0,12203048NJ 37 1 -5,90233678 -1,70430929 -5,67020254 -1,30432994 0,23213424 0,39997935LJ 26,85 2 -5,91142424 -0,99003067 -5,62361888 -0,5432376 0,28780536 0,44679307LH 35,45 1 -6,28250043 -0,67739997 -6,0519629 -0,70874095 0,23053753 -0,03134098MS 36,25 2 -6,3021327 -0,4409064 -6,6213644 -0,5871982 -0,3192317 -0,1462918OF 26,55 1 -4,99401246 -0,33051424 -5,40449201 -0,29476352 -0,41047955 0,03575072RA 25,35 2 -6,50668497 -0,57045097 -6,08342091 -0,59781496 0,42326406 -0,02736399SN 24,6 2 -6,71007997 0,1740596 -7,42736211 0,0592256 -0,71728214 -0,114834

Mittelwert 29,2 -6,13549091 -0,70622013 -6,11281617 -0,68837944 0,02267474 0,01784068SD 4,62125524 0,49832428 0,53705864 0,62742599 0,45458917 0,36217243 0,24156814

COGs Asynchronvorher nachher deltax y x y x y

ID: Alter: Geschlecht: Asyn-v-x Asyn-v-y Asyn-n-x Asyn-n-y Asyn-delta-xAsyn-delta-yBA 26,55 2 -5,83702707 -0,13553409 -6,19241809 -0,17870292 -0,35539102 -0,04316883DP 27,45 1 -6,34914716 -0,34591386 -6,77113932 -0,63495774 -0,42199216 -0,28904388HJ 27,4 2 -5,77368641 0,36965899 -5,89592526 0,06274842 -0,12223885 -0,30691057HT 27,75 2 -6,6069892 -0,56444493 -6,48076244 -0,75447021 0,12622676 -0,19002528NJ 37 1 -5,38462089 0,37678392 -5,49887578 0,26899885 -0,11425489 -0,10778507LJ 26,85 2 -5,47233204 -0,86887524 -5,66283385 -0,50638876 -0,19050181 0,36248648LH 35,45 1 -6,59548894 -0,96365611 -6,88546005 -1,09559575 -0,28997111 -0,13193964MS 36,25 2 -5,4173746 -0,08306327 -5,45210573 -0,14199967 -0,03473113 -0,0589364OF 26,55 1 -5,4140424 -0,39659198 -5,50708794 -0,82770308 -0,09304554 -0,4311111RA 25,35 2 -4,87311133 -0,20296996 -4,6984424 -0,33773578 0,17466893 -0,13476582SN 24,6 2 -6,33970379 0,34786919 -6,37160038 0,40043816 -0,03189659 0,05256897

Mittelwert 29,2 -5,82395671 -0,22424885 -5,94696829 -0,34048804 -0,12301158 -0,11623919SD 4,62125524 0,57506708 0,46819297 0,66082101 0,47347735 0,185371 0,00528438

111

Abb. 26: CoG im Vergleich zur experimentell festgelegten Lage des BS.

COGs Synchronvorher nachher BSx y x y x y

ID: Alter: Geschlecht: Syn-v-x Syn-v-y Syn-n-x Syn-n-y BS-syn-x BS-syn-yBA 26,55 2 -5,77306931 -0,10221143 -5,4226294 -0,1519177 -6 0DP 27,45 1 -6,6281584 -0,80171015 -6,54541811 -1,17612938 -7 -1HJ 27,4 2 -5,95495913 -1,2386546 -5,78820523 -1,05894346 -6 -1HT 27,75 2 -6,52504166 -1,08629326 -6,60230142 -1,20832374 -7 -1NJ 37 1 -5,90233678 -1,70430929 -5,67020254 -1,30432994 -6 -2LJ 26,85 2 -5,91142424 -0,99003067 -5,62361888 -0,5432376 -6 -1LH 35,45 1 -6,28250043 -0,67739997 -6,0519629 -0,70874095 -6 -0,5MS 36,25 2 -6,3021327 -0,4409064 -6,6213644 -0,5871982 -6,5 -0,5OF 26,55 1 -4,99401246 -0,33051424 -5,40449201 -0,29476352 -5 -0,5RA 25,35 2 -6,50668497 -0,57045097 -6,08342091 -0,59781496 -7 -1SN 24,6 2 -6,71007997 0,1740596 -7,42736211 0,0592256 -7 0

Mittelwert 29,2 -6,13549091 -0,70622013 -6,11281617 -0,68837944 -6,35 -0,85SD 4,62125524 0,49832428 0,53705864 0,62742599 0,45458917 0,66874675 0,52967495

COGs Asynchronvorher nachher BSx y x y x y

ID: Alter: Geschlecht: Asyn-v-x Asyn-v-y Asyn-n-x Asyn-n-y BS-asyn-x BS-asyn-yBA 26,55 2 -5,83702707 -0,13553409 -6,19241809 -0,17870292 -6 0DP 27,45 1 -6,34914716 -0,34591386 -6,77113932 -0,63495774 -7 -1HJ 27,4 2 -5,77368641 0,36965899 -5,89592526 0,06274842 -6 0,5HT 27,75 2 -6,6069892 -0,56444493 -6,48076244 -0,75447021 -7 -1NJ 37 1 -5,38462089 0,37678392 -5,49887578 0,26899885 -6 -0,5LJ 26,85 2 -5,47233204 -0,86887524 -5,66283385 -0,50638876 -5 -0,5LH 35,45 1 -6,59548894 -0,96365611 -6,88546005 -1,09559575 -6 -0,5MS 36,25 2 -5,4173746 -0,08306327 -5,45210573 -0,14199967 -6 0OF 26,55 1 -5,4140424 -0,39659198 -5,50708794 -0,82770308 -5 -0,5RA 25,35 2 -4,87311133 -0,20296996 -4,6984424 -0,33773578 -5 0SN 24,6 2 -6,33970379 0,34786919 -6,37160038 0,40043816 -7 0

Mittelwert 29,2 -5,82395671 -0,22424885 -5,94696829 -0,34048804 -6 -0,31818182SD 4,62125524 0,57506708 0,46819297 0,66082101 0,47347735 0,77459667 0,46220814

Differenz DifferenzBS/CoG BS/CoGSynchron Asynchronvorher nachher vorher nachherx y x y x y x y

ID: Diff-Syn-v-x/BSDiff-Syn-v-y/BSDiff-Syn-n-x/BSDiff-Syn-n-y/BSDiff-Asyn-v-x/BSDiff-Asyn-v-y/BSDiff-Asyn-n-x/BSDiff-Asyn-n-y/BSBA -0,22693069 0,10221143 -0,5773706 0,1519177 -0,16297293 0,13553409 0,19241809 0,17870292DP -0,3718416 -0,19828985 -0,45458189 0,17612938 -0,65085284 -0,65408614 -0,22886068 -0,36504226HJ -0,04504087 0,2386546 -0,21179477 0,05894346 -0,22631359 0,13034101 -0,10407474 0,43725158HT -0,47495834 0,08629326 -0,39769858 0,20832374 -0,3930108 -0,43555507 -0,51923756 -0,24552979NJ -0,09766322 -0,29569071 -0,32979746 -0,69567006 -0,61537911 -0,87678392 -0,50112422 -0,76899885LJ -0,08857576 -0,00996933 -0,37638112 -0,4567624 0,47233204 0,36887524 0,66283385 0,00638876LH 0,28250043 0,17739997 0,0519629 0,20874095 0,59548894 0,46365611 0,88546005 0,59559575MS -0,1978673 -0,0590936 0,1213644 0,0871982 -0,5826254 0,08306327 -0,54789427 0,14199967OF -0,00598754 -0,16948576 0,40449201 -0,20523648 0,4140424 -0,10340802 0,50708794 0,32770308RA -0,49331503 -0,42954903 -0,91657909 -0,40218504 -0,12688867 0,20296996 -0,3015576 0,33773578SN -0,28992003 -0,1740596 0,42736211 -0,0592256 -0,66029621 -0,34786919 -0,62839962 -0,40043816

-0,1826909 -0,06650715 -0,20536564 -0,08434783 -0,17604329 -0,09393297 -0,05303171 0,022306230,22672298 0,20773616 0,41633221 0,31206747 0,47268517 0,43074775 0,53446873 0,41943949

112

Abb. 27: RMT in Prozent (in Bezug auf die maximale Geräteleistung).

Schwellen in %

Syn-vorher Syn-nachher Differenz vor/nach der synchronen ÜbungID: BS lateral medial rostral caudal BS lateral medial rostral caudal BS lateral medial rostral caudalBA 41 44 43 43 42 41 43 43 42 41 0 -1 0 -1 -1DP 32 37 33 35 35 32 35 32 34 34 0 -2 -1 -1 -1HJ 39 40 40 41 40 40 41 41 42 41 1 1 1 1 1HT 38 43 40 41 43 38 42 39 40 42 0 -1 -1 -1 -1JN 42 44 44 43 44 42 45 44 43 44 0 1 0 0 0LJ 33 35 35 36 34 34 36 35 37 36 1 1 0 1 2LH 37 40 40 39 38 36 39 39 39 38 -1 -1 -1 0 0MS 35 36 37 37 38 34 35 37 37 37 -1 -1 0 0 -1OF 39 40 42 40 40 38 39 43 38 43 -1 -1 1 -2 3RA 36 40 37 37 37 35 40 37 37 37 -1 0 0 0 0SN 43 45 45 44 47 45 44 45 43 44 2 -1 0 -1 -3

MW 0 -0,455 -0,091 -0,364 -0,091SD 1 1,0357 0,7006 0,9244 1,6404

Asyn-vorher Asyn-nachher Differenz vor/nach der asynchronen ÜbungID: BS lateral medial rostral caudal BS lateral medial rostral caudal BS lateral medial rostral caudalBA 41 44 41 42 42 40 43 41 42 42 -1 -1 0 0 0DP 33 37 35 33 36 33 37 35 33 37 0 0 0 0 1HJ 39 41 40 42 40 39 41 40 42 39 0 0 0 0 -1HT 38 42 39 41 42 38 40 38 38 41 0 -2 -1 -3 -1JN 41 45 42 42 44 41 44 42 42 44 0 -1 0 0 0LJ 34 34 36 36 34 34 34 35 36 35 0 0 -1 0 1LH 36 39 39 40 37 37 40 40 40 40 1 1 1 0 3MS 35 38 37 36 38 35 38 35 37 37 0 0 -2 1 -1OF 38 38 42 39 41 38 38 41 39 40 0 0 -1 0 -1RA 36 37 38 39 37 36 38 37 38 36 0 1 -1 -1 -1SN 43 47 46 43 45 43 47 45 44 44 0 0 -1 1 -1

MW 0 -0,182 -0,545 -0,182 -0,091SD 0,4472 0,8739 0,8202 1,0787 1,3003

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Danksagung

Ich danke meinem Doktorvater Prof. Dr. med. Joachim Liepert für seine Geduld und seine Energie, die er aufbrachte um mich trotz der räumlichen Distanz und allen Widrigkeiten zum Trotz nach seinen Möglichkeiten weiter zu unterstützen. Ich danke meinen Probanden für ihre Geduld und ihre Motivation, ein Teil meiner wissenschaftlichen Arbeit zu werden. Ein großer Dank gilt auch meiner Familie für ihre Geduld und Unterstützung bei dieser Arbeit und in schweren persönlichen Zeiten, allen voran meinem Mann Claus. Ein großer Dank gilt auch meinen Freunden, allen voran Frau Dr. Jaane Seehusen, für die unerschöpfliche emotionale und konstruktive Unterstützung, sowie dem Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie der Universität Hamburg und Dr. Vanessa Lange, die für meine statistischen Fragen stets geduldige und offene Ohren hatte.

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Eidesstattliche Versicherung

Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst, andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und die aus den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln nach Ausgabe (Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten Werkes kenntlich gemacht habe, und dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an einer anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um Zulassung zur Promotion beworben habe.

Aus der Abteilung für Elektrophysiologie der Klinik und Poliklinik...

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