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Aus der Friedrich-Alexander Universität

Erlangen-Nürnberg

Schwabachanlage 6, D-91054 Erlangen

Direktor der Neuroradiologie: Prof. Dr. med. Arnd Dörfler

Direktor der Ophthalmologie: Prof. Dr. med. Friedrich E. Kruse

Veränderung der fraktionellen Anisotropie bei glaukomatöser Optikusatrophie

Eine Untersuchung am 3 Tesla MRT

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Susanne Hempel

aus

Halle/Saale

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. med. T. Engelhorn

Koreferent: Prof. Dr. med. G. Michelson

Tag der mündlichen Prüfung: 09.04.2013

Meinen Eltern

Meinem Bruder

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung Seiten

1.1 Hintergrund und Ziele………………………………………………………......1

1.2 Material und Methoden……………………………….………………..…….…1

1.3 Ergebnisse………………………..……………….……………………………..2

1.4 Schlussfolgerungen und Ausblicke………….………………….…….……….2

1 Summary

1.1 Background and Objective…..………………………………………………....3

1.2 Material and Methods…………………………………………………………...3

1.3 Results……………………. ……………………………………………………..4

1.4 Conclusions and Outlook…………………………………………………...4 - 5

2 Einleitung

2.1 Optikusatrophieformen……………………………………………………...5 - 6

2.2 Pathologie der Neurodegeneration………………………………………..6 - 7

2.3 Ischämische Schädigung des 3. und 4. Neurons der Sehbahn……......7 - 9

2.4 Interpretation der Diffusions-Tensor-Imaging (DTI) Signale in

Bezug auf die Pathologie der Neurodegeneration……..…………………..10

3 Material und Methoden

3.1 Rekrutierung und Untersuchung von Patienten mit

Optikusatrophie und Kontrollpersonen………………………………...........11

3.2 Ophthalmologische Untersuchungsmethoden

3.2.1 Intraokulare Druckmessung bei Glaukom……………………….11 - 12

3.2.2 Perimetrie……………………………………………………………...…12

3.2.3 Fundoskopie…………………………………………………….…..12 - 13

3.2.4 Frequenzverdopplungstest (FDT) ………..……………………...13 - 14

3.2.5 Heidelberg Retinatomograph (HRT)……………………………..15 - 17

3.3 Neuroradiologisches Work-Up

3.3.1 Magnetresonanztomographie (MRT) an einem

3T-Hochfeld-Gerät……………………………………………......17 - 20

3.3.2 T1-gewichtete MPRage-Bilder ……………………….……….………20

3.3.3 Diffusion-Tensor-Imaging …………………………………….....21 - 25

3.4 Messung der Fraktionelle Anisotropie (FA) entlang

der Sehbahn……………..…..............................................................26 - 28

3.5 Statistische Auswertung…………………………………..…….………..….29

4 Ergebnisse

4.1 Änderung der fraktionellen Anisotropie im 3. und 4. Neuron der

Sehbahn…………………………….……………..................................29 - 30

4.2 Korrelation der MRT basierten Diffusionsmessung mit den

ophthalmologischen Befunden…………………….………………………...30

5 Diskussion

5.1 Fehlerquellen…………………...………………………………………..31 - 32

5.2 Zusammenfassung……………..…………………………………….…..32 - 33

5.3 Bedeutung für die Praxis – Ausblick.…………………………………...34 - 35

6 Literaturverzeichnis…………………………………………………….36 - 41

7 Abkürzungsverzeichnis……………………………………………………..42

8 Abbildungsverzeichnis…………………………………………………43 - 45

9 Danksagung …………………………………………………………………..46

1

1 Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Die Methode der Diffusionsmessung, basierend auf Magnetresonanz-

tomographie (MRT), ermöglicht die Beurteilung der Morphologie der

intrazerebral gelegenen Anteile der Sehbahn mittels nicht invasiver

Diagnostik. Hierbei können früheste Veränderungen des 3. und 4. Neurons

quantitativ und qualitativ analysiert sowie die Effektivität von Therapien

evaluiert werden.

Ziel dieser Dissertation ist es, Ergebnisse der MRT-basierten Messungen des

Diffusionsverhaltens und der daraus resultierenden Fraktionellen Anisotropie

bei Sehgesunden und Glaukomerkrankten zu vergleichen, unter

Einbeziehung ophthalmologischer Untersuchungsergebnisse.

1.2 Material und Methoden

Es wurden insgesamt 42 Patienten (22 Patienten mit charakteristischen

Glaukomsymptomen und 20 sehgesunde (altersadäquate) Kontrollpatienten)

mittels Magnetresonanztomographie untersucht. Die MRT-Ergebnisse

wurden mit gezielten ophthalmologischen Tests in Verbindung gesetzt. [9]

Bei den augenärztlichen Untersuchungen kamen die Funduskopie, die

Perimetrie, die Messung des Augeninnendruckes, der Frequenzverdopp-

lungstest (FDT) und die Heidelberger Retinatomographie (HRT) zum Einsatz.

[9, 12]

Neuroradiologisch wurden mittels T1-gewichteten anatomischen MRT-Bildern

und mit Diffusions-Tensor-Imaging (DTI) das 3. und 4. Neuron der Sehbahn

dargestellt und bezüglich der Fraktionellen Anisotropie (FA) in 7

ausgewählten Arealen charakterisiert.

Danach wurden die Datensätze mithilfe der SPSS Software (Statistical

Package for the Social Sciences) statistisch ausgewertet und die

neuroradiologischen Ergebnisse mit den ophthalmologischen Testungen

korreliert.

2

1.3 Ergebnisse

Diese Dissertation beschäftigt sich mit der These, dass es mittels Diffusions-

Tensor-Imaging möglich ist, eine Degeneration der Sehbahn bei

Glaukompatienten mit Hilfe der Fraktionellen Anisotropie zu bewerten.

Zu diesem Zweck wurde der ’qualitative’ Ansatz - die Änderung der

Fraktionellen Anisotropie im Sehnerv und in der Sehstrahlung - verfolgt.

Ein ’quantitativer’ Ansatz - die Volumetrie der Sehstrahlung – war

Gegenstand früherer Untersuchungen. [11]

Vergleicht man die FA-Werte der Kontrollgruppe mit denen der an Glaukom

erkrankten Patienten, so konnten im intrakraniellen Teil des Sehnervs

(Erkrankte: 0,48 ±0,15) und in allen 3 Bereichen der Sehstrahlung (Erkrankte:

0,40±0,16; 0,48±0,17; 0,44±0,22) signifikante Unterschiede (P0,81). [9]

1.4 Schlussfolgerungen und Ausblicke

Der qualitative DTI-Ansatz – die Bestimmung der Fraktionellen Anisotropie -

erweitert das Spektrum der Diagnostikmöglichkeiten und beinhaltet das

Potenzial für die Entwicklung einer Methode zum Frühscreening und zur

Therapiekontrolle.

Da der grüne Star die häufigste Sehnervenerkrankung weltweit ist - von der

allein in Deutschland circa 800.000 Menschen betroffen sind – könnte dieses

neue, nicht invasive Messverfahren helfen, ’noch’ symptomfreie Patienten

rechtzeitig herauszufiltern und zeitnah Therapieansätze zu evaluieren.

3

1 Summary

1.1 Background and Objective

The method of measuring diffusion parameters, based on Magnetic

Resonance Tomography (MRT), provides the possibility to assess the

morphology of intracerebrally situated parts of the optic tract by means of

non-invasive diagnostics. Initial changes of the 3rd und 4th neurons can be

quantitatively and qualitatively analyzed as well as the efficiency of therapies

can be evaluated.

Aim of this dissertation work has been to compare findings from dedicated

MRT-investigations of diffusion characteristics and the resulting fractional

anisotropy of healthy controls and glaucoma patients with ophthalmologic

investigations.

1.2 Material and Methods

Altogether 42 patients (22 patients with characteristic symptoms of glaucoma

and 20 healthy (age-matched) controls) were examined by Magnetic

Resonance Tomography. The MRT-results of the 42 subjects have been

correlated with dedicated ophthalmologic tests. [9]

For the ophthalmologic examinations fundus imaging, measurement of

intraocular pressure, automated perimetry, Frequency Doubling Test (FDT)

and the Heidelberg Retinatomography (HRT) were applied.

In the neuroradiologic part of the examinations T1-weighted anatomic images

and Diffusion-Tensor-Images (DTI) have been combined to depict the 3rd and

4th neuron of the optic tract and the fractional anisotropy (FA) in 7 selected

areas has been analyzed.

Subsequently all data sets have been statistically evaluated with the SPSS

software package (Statistical Package for the Social Sciences) towards

correlations with the ophthalmologic findings.

4

1.3 Results

This dissertation targets at the thesis, that it shall be feasible to assess

degenerations of the optic tract of patients with glaucoma by means of

determination of the fractional anisotropy derived from Diffusion-Tensor-

Imaging.

To this end a ’qualitative’ approach - the change of fractional anisotropy in the

optic nerve and optic radiation - has been pursued.

A ‘quantitative’ approach – the volumetry of optic radiation - had been subject

of earlier investigations by others. [11]

Comparing the FA-values of the control- and glaucoma patients, significant

differences (P0,81). [9]

1.4 Conclusions and Outlook

The qualitative DTI-approach – i.e. the determination of the fractional

anisotropy – enriches the spectrum of diagnostic techniques and includes the

potential for the development of a method to do early screening as well as to

monitor therapeutic treatment effects.

Since glaucoma represents the most frequent disease of the optic nerve

world-wide - alone in Germany approx. 800.000 humans are concerned - this

non-invasive examination method could represent an important step forward

5

to select patients which are ‘still’ free from symptoms, in order to consider and

launch relevant therapies in an early stage.

2 Einleitung

2.1 Optikusatrophieformen

Bei der Optikusatrophie handelt es sich um eine irreversible Schädigung des

dritten Neurons (retinale Ganglienzellen einschließlich ihrer Axone) der

Sehbahn, die zu einer Degeneration bzw. einem Verlust von Axonen führt,

welche durch gliöse Narben ersetzt werden. [44, 53]

Drei Formen der Sehnervatrophie können unterschieden werden:

1. die einfache Optikusatrophie, bei der es zu einer Degeneration der

Axone des Nervus opticus kommt, die jedoch ohne Astrozytenverlust

auftritt.

2. die glaukomatöse Optikusatrophie, die durch einen Axon- und

Astrozytenverlust, mit scharf begrenzter Papille imponiert,

3. die komplexe Form geht mit einem Axonverlust, sowie einer Astro-

zytenproliferation in Papillennähe einher. [44, 36]

Die glaukomatöse Optikusatrophie korreliert am häufigsten mit einem

erhöhten Augeninnendruck (> 21mmHg [8]), der zu einer Sehnervschädigung

und damit verbundenen Gesichtsfeldausfällen unterschiedlicher

Schweregrade bis hin zur Amaurose führen kann. [44]

In den Industrienationen stellt diese Form die dritthäufigste

Erblindungsursache dar, wobei sich die Prävalenz bei den über 40-Jährigen

auf circa 2-3% beläuft. [1, 42]

Bei den Engwinkelglaukomen liegt aufgrund eines zu engen Kammerwinkels

eine Abflussstörung des Kammerwassers vor, was zu einem anhaltenden

erhöhten Augeninnendruck führt. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei den

Normaldruckglaukomen, einer Form des primären Offenwinkelglaukoms, mit

einem Anteil von 30% [4, 18, 37] um eine progrediente Optikusatrophie trotz

normalen Augeninnendruckes. [44, 8]

Des Weiteren ist die Blutzirkulation im Gehirn von Normaldruckglaukom –

Patienten bzw. bei Erkrankten mit primärem Offenwinkelglaukom vermindert

6

und in diesem Zusammenhang wird die Autoregulation der zerebralen

Perfusion beeinträchtigt, verbunden mit häufigen Mikroangiopathien. [49, 48]

Weitere Risikofaktoren die relevant sein könnten sind u.a. arterielle

Hypotonie, familiäre Veranlagung sowie vasospastische Zeichen die z.B.

Migräne bedingen können. [8]

2.2 Pathologie der Neurodegeneration

Jede Nervenzelle im visuellen System bildet eine genetische, funktionelle,

morphologische und trophische Einheit, welche dem Informationsaustausch

dient. [45]

Schädigungen an den Nervenzellen bzw. deren Fortsätzen, können zu einer

Neurodegeneration führen.

Neurodegenerationen mit anschließendem Zelltod lassen sich mit

nekrotischen/ exzitotoxischen und/oder apoptotischen Ursachen erklären.

Beim nekrotischen/ exzitotoxischen Zelltod kommt es zur Schlitzung der

Zellmembran, wodurch Zellinhalt in die Peripherie austritt und die Zelle

abstirbt.

Der apoptotische Zelltod hingegen führt zu Abnahme der zelllulären

Osmolarität, wodurch die Zelle schrumpft und der Zellmetabolismus zum

Erliegen kommt. [24]

Die transneuronale Degeneration ist definiert als Degeneration eines

Neurons, welche auf direkt vor– oder nachgeschaltete Neuronen übergreifen

kann.

Wenn das nachgeschaltete Neuron von der Degeneration betroffen ist,

spricht man von einer anterograden transneuronalen Degeneration

(Waller’sche Degeneration). Dabei erhält dieses Neuron keinen Input mehr.

Hierbei kommt es zur Verletzung des Axons, weit distal vom Perikaryon. Der

damit verbundene Funktionsausfall erfolgt entlang der Richtung der

Erregungsausbreitung. [17] Als Ursachen eines anterograden

Funktionsausfalls werden Kompressionen und/oder Ischämien des Axons

gezählt. [6]

7

Im Falle der retrograden transneuronalen Degeneration ist das

vorgeschaltete Neuron von der Degeneration betroffen, wodurch es nicht

mehr in der Lage ist, mit seinem synaptischen Partner zu kommunizieren.

Abbildung 1: Neurodegeneration

2.3 Ischämische Schädigung des 3. und 4. Neurons der Sehbahn

Die Sehbahn besteht aus speziell-somatosensiblen Fasern, die von der

Retina bis zu visuellen Rindenarealen des Großhirns reichen. [2]

Das erste Neuron der Sehbahn sind die Stäbchen bzw. die Zapfen. In der

Retina erfolgt die Umschaltung auf die bipolaren Nervenzellen (2. Neuron),

sowie die Ganglienzellen (3. Neuron). Die retinalen Ganglienzellen und ihre

Axone bilden den zweiten Hirnnerv, den Nervus Opticus (ON).

Darauffolgend verlaufen die Nervenfasern zum Chiasma Opticum (OC), in

dem die Fasern der nasalen Retinahälfte zur Gegenseite geleitet werden

während die Fasern der temporalen Retinahälfte auf der ursprünglichen Seite

verbleiben. Die Nervenfasern der korrespondierenden Retinahälften verlaufen

8

im Tractus opticus zum Corpus Geniculatum Laterale (CGL). [41] Die erste

Umschaltung der Sehnervenfasern außerhalb der Retina findet im CGL des

Zwischenhirns statt, wo die Informationen auf das vierte Neuron verschaltet

werden. [43]

Anschließend ziehen die speziell-somatosensiblen Fasern der Sehnbahn als

Radiatio Optica (Sehstrahlung, RO) zur primären Sehrinde, dem Sulcus

calcarinum (Area striata, Area 17 nach Brodmann), im Occipitallappen. [2, 41]

Schädigungen der Sehbahn können ätiologisch sehr verschieden sein.

Ursachen sind beispielsweise Tumoren, Traumen, Entzündungen,

Aneurysmen, Blutungen sowie Durchblutungsstörungen. [54]

Besonders die ischämischen Auslöser wie Makro- und Mikroangiopathien

spielen bei der Pathologie der Sehbahn eine große Rolle. Eine dauerhafte

Hypoxie mündet letztendlich in einer Nekrose der Neurone, wodurch es zum

Visusverlust, aber auch zur völligen Erblindung, kommen kann.

Pathologische Veränderungen der größeren Arterien bezeichnet man als

Makroangiopathien. Diese kommen sehr häufig durch arteriosklerotische

Ablagerungen an den Gefäßwänden zustande. Sind die großen Hirnarterien

betroffen, kann es zu Sehstörungen, mit beispielsweise Doppelbildern,

Skotomen und Erblindung kommen.

Diese treten, entsprechend dem geschädigten Ort, kontralateral auf. Ist die

makroangiopathische Schädigung auf extrakranielle Gefäße z.B. die Arteria

carotis interna bzw. communis begrenzt, ist eine einseitige, kurzzeitig

auftretende Erblindung (Amaurosis fugax) typisch, die auf eine globale

Ischämie des 3. und 4. Neurons zurückzuführen ist. [19]

Sind die Arteriolen oder kleinen Kapillaren von pathologischen

Veränderungen betroffen, spricht man von einer Mikroangiopathie.

In Bezug auf ischämische Schädigungen der Sehbahn sind die cerebrale und

die retinale Mikroangiopathie von Bedeutung. Ätiologisch wichtig für beide

Formen sind unter anderem ein hohes Lebensalter, zerebrovaskuläre

Risiken, kardiovaskuläre Erkrankungen, z. B. arterielle Hypertonie, aber auch

Diabetes mellitus. [58, 13, 55, 5, 30] Ein typisches Zeichen, welches auf eine

zerebrale Mikroangiopathie hindeutet, sind sogenannte White Matter Lesions

(WML). [51,14] Diese entsprechen periventrikulär gelegenen

Marklagerläsionen, die als Korrelat für einen langjährigen Hypertonus

angesehen werden können. [32]

9

Besonders bei der arteriellen Hypertonie entstehen mit zunehmendem

Lebensalter vermehrt Läsionen der weißen Substanz, die unter anderem

auch einen Einfluss auf die Degeneration der Neurone der Sehbahn haben.

[50, 29]

Eine wichtige Tatsache stellt die Ähnlichkeit der Anatomie und der

Physiologie von retinalen und zerebralen Arteriolen dar. [59] Demzufolge

scheinen mikrovaskuläre Veränderungen der Netzhaut auch mikrovaskuläre

zerebrale Erkrankungen zu reflektieren. [16]

Abbildung 2: Sehbahn

10

2.4 Interpretation der Diffusions-Tensor-Imaging (DTI) Signale in Bezug auf die Pathologie der Neurodegenration

Die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomografie (DWI = Diffusion-

Weighted Imaging) ist ein bildgebendes Verfahren, das die

Diffusionsbewegung von Wassermolekülen (basierend auf der Brownschen

Molekularbewegung) im Körpergewebe quantifizieren kann und räumlich

darstellt. Mit DWI wird die Diffusionsstärke, allerdings nur in einer Richtung

(d.h. parallel zum angelegten Magnetfeldgradienten), gemessen. [47]

Einer der Pioniere der diffusionsgewichteten MRT, Denis Le Bihan, führte die

Unterschiede von Diffusionsstärken in Nerven darauf zurück, dass Wasser in

der weißen, nervenfaserreichen Substanz den Weg des geringsten

Widerstandes wählt und demzufolge am einfachsten entlang des

Faserverlaufs diffundiert. [27, 47]

Diffusions-Tensor-Imaging (DTI), als Weiterentwicklung des DWI, ermöglicht

die komplette richtungsabhängige Darstellung dieses Verhaltens im Axon.

Anhand von umfangreichen Datensätzen können verschiedene

Diffusionsparameter pro Volumeneinheit (Voxel) ausgemessen werden.

Mittels dieser Informationen ist es möglich, neuronale Leitungsbahnen

präzise abzubilden (s. z. B. Abb. 8b). [34]

Aus den gemessenen Diffusionsstärken lässt sich die Fraktionelle Anisotropie

(FA) als ein Maß für die Richtungsabhängigkeit der Wasserdiffusion, die

unabhängig von der absoluten Diffusionsstärke ist, berechnen (s. Kap. 3.3.3).

Das Wasser dient dabei als MRT-sensitives ’Sondenmedium’ (s. Kap. 3.3.1),

um die Fraktionelle Anisotropie zu quantifizieren, die wiederum ein Maß für

die Ausgeprägtheit und Funktionsfähigkeit der Neuronen darstellt.

Mit der Fraktionellen Anisotropie ist es möglich, Rückschlüsse auf die

anatomische Beschaffenheit der axonalen Integrität zu ziehen. [39, 31]

Eine ausgeprägte FA entlang des Axons lässt sich mit einem gut

funktionierenden Teilchentransport entlang der Faserachse assoziieren, was

wiederum impliziert, dass die Leitungsfunktion der Axons gegeben ist.

http://de.wikipedia.org/wiki/Bildgebendes_Verfahren_%28Medizin%29http://de.wikipedia.org/wiki/Diffusionhttp://de.wikipedia.org/wiki/Wassermolek%C3%BCl

11

3 Material und Methoden

3.1 Rekrutierung und Untersuchung von Patienten mit Optikusatrophie und Kontrollpersonen

Zuerst erfolgte die Aufklärung der Patienten für die geplante Studie und die

durchzuführenden Untersuchungen (Ambulanz der Augenklinik Erlangen).

Nach Einverständniserklärung der Probanden und Genehmigung der Ethik-

Kommission/Re.-No.3881 (Diffusionsbildgebung der Sehbahn bei

glaukomatöser Optikusatrophie) erfolgten die ophthalmologischen

Untersuchungen (inkl. HRT und FDT) und die MRT-basierten Diffusions-

messungen.

Die totale Studienpopulation setzte sich aus insgesamt 42 Patienten

zusammen

Die MRT-Ergebnisse der 22 Glaukompatienten und 20 Kontrollpersonen

wurden mit gezielten ophthalmologischen Test korreliert.

Die Glaukomgruppe (37-86 Jahre) wies Sehnervpapillenschädigungen und

typische Beschwerden seit über einem Jahr auf. [9, 12]

Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Kontrollpatienten im Alter von 45 bis 83

Jahren. [9] Diese Personen waren zuvor aufgrund von bestimmten

Symptomen, wie z.B. Kopfschmerzen, Doppelbilder, Schwindelgefühl etc.

magnetresonanztomographisch untersucht worden. Nach Ausschluss von

neurodegenerativen Erkrankungen konnten diese als Kontrollprobanden in

die Studie einbezogen werden. Als Ausschlusskriterien für die

Kontrollpopulation galten z.B. retinale Perfusionsstörungen, erhöhter

Augeninnendruck, Sehnervkopfschädigung, pathologische Veränderungen

des Gehirns (intrakranielle Tumoren, Schlaganfälle, Gefäßmissbildungen,

Aneurysmen, etc.).

3.2 Opthalmologische Untersuchungsmethoden

3.2.1 Intraokulare Druckmessung bei Glaukom

Die Augeninnendruckmessung sollte bei allen Patienten spätestens ab dem

40. Lebensjahr regelmäßig durchgeführt werden. Dieser liegt bei Gesunden

typischerweise zwischen 10 und 21 mmHg. Die heutzutage routinemäßig

12

eingesetzte und genauste Messmethode ist die Applanationstonometrie nach

Goldmann. Die Untersuchung wird am sitzenden Patienten an der Spaltlampe

durchgeführt. Dabei wird die Hornhaut zuvor mittels Tropfanästhesie betäubt.

Anschließend wird die Fußplatte des Tonometers soweit an die Hornhaut

gedrückt, bis eine Fläche von 3 mm Durchmesser der Hornhaut abgeflacht

wird. Die dabei aufgewendete Kraft kann mithilfe einer normierten Skala als

intraokulärer Druck abgelesen werden. Weitere Messmethoden sind u.a. die

Impressionstonometrie nach Schiötz und die Luftstoß-Nonkontakt

Tonometrie. Bei der Impressionstonometrie wird mithilfe eines „Schiötz-

Tonometers“ (Stift bestimmter Schwere) die Hornhaut applaniert. Je geringer

der Druck des Bulbus, umso tiefer sinkt der Stift ein und desto höher ist der

Zeigerausschlag am Messgerät. Bei der Luftstoß-Nonkontakt Tonometrie

benötigt man keine Lokalanästhesie der Hornhaut, da es zu keiner direkten

Berührung der Hornhautoberfläche kommt. Durch einen definierten Luftstoß

wird die Hornhaut dabei abgeplattet und der Augeninnendruck bestimmt. [46]

3.2.2 Perimetrie

Die Perimetrie dient zur Untersuchung von Gesichtsfelddefekten, wobei sich

bei Glaukompatienten diese meist als zunächst parazentral nasal gelegene

Skotome manifestieren. Zur Erfassung dieser Gesichtsfelddefekte wurde in

der vorliegenden Studie die Computerperimetrie (Octopus 101 dG2,

Interzeag, Schlieren, Switzerland) eingesetzt. [9] Bei der Computerperimetrie

können verschiedene Gesichtsfelduntersuchungen (z.B.

Gesichtsfeldmessung im blinden Fleck, dem zentralen Gesichtsfeld und des

peripheren Gesichtsfeldes) automatisiert durchgeführt werden. [46]

3.2.3 Funduskopie

Bei Glaukompatienten können sich bereits in frühen Stadien der Erkrankung

papilläre Veränderungen zeigen. Dies sind u.a. Ausfälle der parapapillären

Nervenfaserschicht, eine Zunahme der Exkavation der Papille sowie eine

Abnahme des neuroretinalen Randsaums. Das physiologische Verhältnis

13

zwischen Exkavation und Papille liegt beim Gesunden unter 0,3. Bei

Glaukompatienten verschiebt sich das Verhältnis in Richtung 1, so dass die

Exkavation sich der Größe der Papille annährt und der neuroretinale

Randsaum verschwindet. Zur Darstellung und bildlichen Veranschaulichung

oben genannter pathologischer Veränderungen wurde die nonmyd-alpha 45

Funduskamera (nonmyd-alpha 45; Kowa Optimed, Inc, Torrance, CA) zur 2-

dimensionalen Abbildung der Papille verwendet. [9, 46]

3.2.4 Frequenzverdopplungstest (FDT)

Die glaukomatöse Optikusatrophie ist eine Erkrankung, bei der der Verlust

retinaler Ganglienzellen zu Gesichtsfeldausfällen bis hin zur Amaurose führen

kann. [40]

Um Gesichtsfeldeinschränkungen in einem frühen Stadium zu erkennen, wird

die Frequenzverdopplungsperimetrie (FDT; Carl Zeiss Meditec AG, Jena,

Germany) angewendet, bei der nach Lamparter, Schulze und Hoffmann eine

Subpopulation von Netzhautganglienzellen (sog. Mγ-Zellen) angesprochen

werden soll, die besonders früh vom Glaukom betroffen sind. [26]

Die FDT-Methode ist ein schnelles und sensitives Verfahren, um den Status

der räumlich-zeitlichen Kontrastempfindlichkeit zu bestimmen. Es ist

insbesondere geeignet, glaukomatös bedingte Empfindlichkeitsverände-

rungen in frühen Phasen der Erkrankung zu bewerten.

Grundlage des Verfahrens ist, dass sich ein achromatisches Streifengitter

sinusförmig mit relativ geringer Frequenz (z.B. mit 0,25 Zyklen/s) bewegt und

die Steifen zusätzlich gegenphasig, mit einer höheren Frequenz (z.B. 25 Hz)

flackern. Beim Betrachter entsteht der Eindruck/die Illusion, dass sich das

Streifengitter mit der doppelten Frequenz bewegt.

Das gesamte Messfeld ist in 17 Teilfelder unterteilt – 4 pro Quadrant und ein

zentrales Teilfeld (Punkt des schärfsten Sehens) - welche individuell

stimuliert werden. Der Stimulationsvorgang geschieht derart, dass das o.g.

Streifengitter durch allmähliches Erhöhen des Kontrastes bis zu einem

fixierten Wert eingeblendet wird. Danach wird der Kontrast gehalten, gefolgt

http://www.citeulike.org/author/Lamparter:Jhttp://www.citeulike.org/author/Schulze:Ahttp://www.citeulike.org/author/Hoffmann:EM

14

von einer allmählichen Abnahme bis zum Wert Null. Die Teilfelder werden

sequenziell auf Zufallsbasis angesteuert. Wenn der Patient die Stimulierung

wahrnimmt, signalisiert er dies mittels Knopfdruck.

Das Screening kann gemäß verschiedener Protokolle (C-20, N-30)

durchgeführt werden. Der C-20-5 (und auch der N-30-5)-Test ist dabei der mit

der höchsten Empfindlichkeit, um Sehfeldstörungen im Frühstadium zu

detektieren. Die Messergebnisse werden nach Wahrscheinlichkeiten

klassifiziert, bezogen auf altersgerechte Normalwerte und dann mittels

Grauabstufungen in der Messfeldmatrix grafisch dargestellt.

Beispielsweise wird beim C-20-5-Screening davon ausgegangen, dass die

Stimulierung bei einem Kontrastniveau erkannt wird, wie es bei 95% von

vergleichbaren Sehgesunden geschieht. Das betroffene Messfeld bekommt

eine Wahrscheinlichkeit von P≥5% (’normal’) zugeordnet, wenn der Patient

es sieht. Sieht er es nicht, wird das Kontrastniveau erhöht auf einen Wert, bei

dem 98% des Gesunden reagieren. Reagiert der Patient, wird die

Wahrscheinlichkeit auf P

15

3.2.5 Heidelberg Retinatomograph (HRT)

Bei Glaukompatienten weist die Papille mit fortschreitender Erkrankung eine

zunehmende Einsenkung in ihrer Oberfläche auf. Diese Aushöhlung des

Sehnervenkopfes ist zwar vom Augenarzt mit dem Ophthalmoskop zu

erkennen, kann aber nur mit einem speziellen Gerät, dem Heidelberg Retina-

tomographen (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany), genauestens

ausgemessen werden. [9]

Dabei besteht eine gute Korrelation zwischen strukturellen Änderungen des

Sehnervkopfes und der retinalen Nervenfaserschicht und glaukombedingten

Einschränkungen des Gesichtsfeldes. [62, 63]

Das Prinzip basiert auf der konfokalen Laser-Scanning Tomographie, bei der

mit Hilfe eines schwachen (für den Patienten ungefährlichen) Lasers (=670

nm) das Netzhautareal punktweise, dreidimensional ausgemessen wird. Der

Laser tastet die Netzhaut (Retina) in Scansequenzen von jeweils 24

Millisekunden ab. Damit ist die Scanzeit kleiner als die meisten willkürlichen

und unwillkürlichen Augenbewegungen. Jeder Scan besteht aus 384 x 384

Pixeln (HRT II): kombiniert ergeben sich so 147456 Datenpunkte, die einen

Bereich von 15 Grad der Netzhaut abdecken. Der Laser beginnt mit einer

Aufnahme der Netzhautoberfläche (Sehnerv und retinale Nervenfaserschicht)

und dringt dann im selben Areal in tiefere Schichten vor (16-64 Bildebenen,

bis zu einer Tiefe von max. 4 mm). Das Gerät wertet jeweils die Intensitäten

des reflektierten Lichtes aus und erstellt einzelne Reflexionsbilder. Diese

werden nachfolgend zu einer dreidimensionalen topografischen Karte der

Netzhaut kombiniert. Das geschieht mit einer speziellen Software unter

Berücksichtigung anatomischer Merkmale (z.B. Blutgefäßmuster) und

anderer Bildmerkmale. Die resultierende Karte kann beispielsweise auf

Anzeichen glaukomatöser Veränderungen analysiert werden.

Durch die hohe Zuverlässigkeit der Messergebnisse, wird das Verfahren auch

eingesetzt, um progressive Krankheitsverläufe zu analysieren.

Es gibt eine Reihe von HRT-Parametern, mit denen Glaukomstadien

bewertet werden können.

16

Tabelle 1: Normalwerte der stereometrischen HRT-Parameter

Zum Nachweis von Veränderungen des Sehnervkopfes verwendet man z.B.

die klassischen Parameter der Papillenmorphologie, wie das Verhältnis

zwischen Exkavations- und Papillenfläche, das Exkavationsvolumen und die

Randsaumfläche.

Insbesondere wenn Trendanalysen vorgenommen werden sollen, ist es

nützlich, die Papille in bestimmte Sektoren einzuteilen, um eventuelle

Veränderungen lokal verfolgen zu können. Bei derartigen Analysen

untersucht man den zeitlichen Verlauf verschiedener Parameter wie: die

Randsaumfläche, das Randsaumvolumen, das Exkavationsvolumen, die

Exkavationsform, die mittlere Dicke der retinalen Nervenfaserschicht, die

mittlere Konturhöhe, die maximale Konturanhebung, die temporale

Konturlinienmodulation, die mittlere Exkavationstiefe, die mittlere Höhe

innerhalb der Konturlinie und Kombinationen oder Mittelwerte der genannten

Parameter. [63]

Die Schädigung des Sehnervkopfes kann dabei in vier Schweregrade

eingeteilt werden [11, 12]:

0. keine Schäden feststellbar

1. gering, beschränkte Gesichtsfeldausfälle, minimale Exkavationen

2. fortgeschritten, definitives Skotom, Verdünnung des neuroretinalen

Randsaumes

3. schwer, ausgedehnte Gesichtsfeldausfälle, ausgeprägte Exkavationen

4. Endstadium, kleines Restgesichtsfeld, minimaler Rest des

neuroretinalen Randsaumes [20]

17

Abbildung 4: HRT - Reflexionsbild des Sehnervkopfes

3.3 Neuroradiologisches Work-Up

3.3.1 Magnetresonanztomographie (MRT) an einem 3T-Hochfeld-Gerät

Die Kernspintomographie ist eine moderne, nicht invasive Bildgebungs-

methode, verbunden mit keinen oder nur sehr schwachen Nebenwirkungen

(z.B. vereinzelt Sehstörungen oder Kopfschmerzen). Besondere Vorsicht ist

notwendig, wenn der Patient metallische Teile oder elektronische Geräte (z.

B. Herzschrittmacher, etc.) am/im Körper trägt.

Die Methode ist gut geeignet, ’weiches’ und vor allem wasserhaltiges

Gewebe kontrastreich darzustellen.

Voraussetzung für das Verfahren ist, dass das zu untersuchende Gewebe

solche Atomkerne enthält, die einen Kernspin – charakterisiert durch die

Kernspinquantenzahl I (=½, 1, 1½, …6) - besitzen (wie, z.B. 1H, 13C, 31P). [54]

Diese Kerne verfügen über ein magnetisches Moment. Das oben erwähnte

Wasser besteht neben Sauerstoff aus Wasserstoff mit Kernen aus Protonen

(I=½). Ohne ein äußeres angelegtes Magnetfeld sind die Richtungen aller

magnetischen Momente in der Probe statistisch verteilt und es gibt kein

resultierendes Gesamtmoment. Legt man ein starkes statisches und

homogenes Magnetfeld an (typischerweise mehr als 30 000 mal stärker als

das Erdmagnetfeld), so richten sich die magnetischen Momente parallel und

antiparallel zum angelegten Feld aus. Das Verhältnis ist stabil, beträgt aber

nicht 50:50, sondern es gibt einen Überschuss an Momenten, die einen

energetisch niedrigeren Zustand einnehmen. Daraus resultiert ein messbares

magnetisches Moment in der Probe (Längsmagnetisierung). Die Atomkerne

18

mit den genannten Überschussmomenten sind die, die für die Kernresonanz

genutzt werden können. Eine weitere Eigenschaft der magnetischen

Momente ist deren Bewegung wie ein Kreisel um die Richtung des äußeren

Magnetfeldes. Dieses Verhalten wird ’Spinpräzession’ genannt, die

zugehörige Kreiselfrequenz heißt Larmorfrequenz und hängt direkt von der

Stärke des angelegten Magnetfeldes und vom Atomkerntyp ab. Solche

Frequenzen liegen typischerweise im Bereich von Hochfrequenz-

Radiowellen. Senkrecht zum Magnetfeld existiert keine Magnetisierung, da

sich im statistischen Mittel die senkrechten Magnetisierungskomponenten

aufheben, weil sie sich nicht phasengleich verhalten.

Wird nun ein kurzer Hochfrequenzimpuls (HF-Impuls, eine zirkular polarisierte

Welle), der ein rotierendes Magnetfeld aufweist, genau mit der o.g.

Larmorfrequenz in die Probe eingestrahlt, ergibt sich ein Resonanzeffekt mit

den Kernspinmomenten die den o.g. Überschuss bilden – das Ensemble der

magnetische Momente kommt aus dem Gleichgewicht. Dabei kehrt ein

sogenannter 180° HF-Impuls die Magnetisierungsrichtung um und führt zu

einem energetisch höheren, aber labilen Zustand. Ein 90° HF-Impuls

schwenkt die Magnetisierung, ebenfalls labil, in die Ebene senkrecht zur

äußeren. Unmittelbar nach dem 90° HF-Impuls ergibt sich die

Quermagnetisierung als Summe der sich nun phasenkohärent bewegenden

Kernmagnetisierungen. Sie rotiert mit der Larmorfrequenz um die äußere

Magnetfeldrichtung. In einer Empfängerspule, die sich im Bereich dieses

rotierenden Magnetfeldes befindet, wird eine elektrische Spannung induziert

(das Magnetresonanz (MR)-Signal). Die Quermagnetisierung nimmt danach

zeitlich ab, weil sie instabil ist und die Phasenkohärenz durch

Wechselwirkungen abnimmt. Gleichzeitig entsteht die Längsmagnetisierung

wieder – das System ist bestrebt, seinen Gleichgewichtszustand wieder zu

erreichen.

Dieser Prozess wird als Relaxation bezeichnet. Bemerkenswert ist, dass

beide Vorgänge nicht mit der gleichen Geschwindigkeit verlaufen. Die

Quermagnetisierung zerfällt schneller (in der charakteristischen Zeit T2), als

sich die Längsmagnetisierung wieder aufbaut (T1). T1 ist gewebespezifisch

(z.B. klein für Fett, groß für Wasser) und hängt außerdem von der äußeren

Feldstärke ab.T2 ist gleichermaßen wie T1 gewebeabhängig, allerdings nicht

von der Feldstärke. Die gewebespezifischen Abhängigkeiten von T1 und T2

19

werden zur Kontrastberechnung in der Bildgebung verwendet. Auch hängt

der Kontrast natürlich von der Anzahl der Überschuss-Protonen in der

untersuchten Probe ab.

Die 90° Impulse werden im zeitlichen Abstand TR (Repetitionszeit)

wiederholt.

Um eine 3-dimensionale Abbildung der Untersuchungsregion zu erhalten,

werden die Magnetresonanz-Signale schichtweise aufgenommen. Das wird

erreicht durch eine sogenannte Gradientenschaltung des äußeren

Magnetfeldes. Das bedeutet, dass bestimmte linear an- bzw. absteigende

Verläufe der Magnetfeldstärken in der Untersuchungsprobe zeitgleich mit der

HF-Impuls Einstrahlung realisiert werden. Von der lokalen Magnetfeldstärke

hängt die weiter oben genannte Larmorfequenz der Kernspins direkt ab und

so ist es möglich, den Ort bzw. die Schicht, wo es Resonanz mit den

eingestrahlten HF-Impulsen gibt, festzulegen. Die Dicke der lokalen Schicht

kann durch eine bestimmte Bandbreite des HF-Impulses oder durch eine

entsprechende Variation des Gradienten eingestellt werden.

Ziel der Bildgebung ist es, aus den erhaltenen Rohdaten Grautöne für die

einzelnen Volumenelemente (VOXEL) zu erhalten. Dazu wird während der

Messung der Echos ein Magnetfeldgradient in der relevanten Richtung (z.B.

für Voxels in x-Richtung) geschaltet. Wegen der in x-Richtung sich ändernden

Feldstärke präzessieren die Kernspins mit unterschiedlichen

Lamorfrequenzen entlang x Frequenzkodierung der Voxel.

Eine Gewebeschicht ist aber zweidimensional. Daher müssen auch die Voxel

in der 2. Dimension (hier y-Richtung) untersucht und entsprechend kodiert

werden. Das geschieht durch kurzzeitiges Anlegen eines Gradienten in y-

Richtung. Dadurch bekommen die Spins entlang dieser Richtung

verschiedene Phasenlagen Phasenkodierung der Voxel.

Mittels 2-dimensionaler Fouriertransformation können aus den einzelnen

Frequenzen und Phasenlagen damit die Signalstärken/Grautöne der Voxel in

der Schicht berechnet werden.

Durch spezielle Messstrategien kann Einfluss auf die Kontrastbildung

genommen werden.

1. Protonendichtekontrast: TR lang (z.B. 2500 ms), TE (Echozeit) kurz (z.B.

15 ms). Gewebe mit hoher Protonendichte ergeben ein helles Bild.

20

2. T2-Kontrast: TR lang (z.B. 2500 ms), TE lang (z.B. 90 ms). Liquor (großes

T2) erscheint hell im Bild.

3. T1-Kontrast: TR kurz (z.B. 500 ms), TE kurz (z.B. 50 ms). Liquor (großes

T1) erscheint dunkel im Bild. Gut geeignet zur anatomischen Darstellung

von Weichteilen. [21]

Die Magnetresonanz-Bilder aller Probanden wurden mit einem 3T-Hochfeld-

Scanner in der Abteilung für Neuroradiologie der Universitätsklinik Erlangen

(Magnetom Tim Trio, Siemens AG, Erlangen, Deutschland) aufgenommen.

3.3.2 T1-gewichtete MPRage-Bilder

Die anatomischen Daten liefert die T1-gewichtete dreidimensionale MPRage-

Sequenz: [9]

Repetitionszeit (TR) 900 ms

Echozeit (TE) 3 ms

Matrixgröße 512 x 256 rekonstruiert auf 512 x

512

FOV 23 cm x 23 cm

Schichtdicke (rekonstruiert) 1,2 mm

Vorteile dieser Sequenz sind die geringe effektive Schichtdicke und die damit

verbundene Darstellung besonders kleiner Strukturen. [25]

21

3.3.3 Diffusion-Tensor-Imaging

Diffusionsgewichtete MRT-Signale hängen von den Diffusionseigenschaften

der untersuchten Gewebeareale ab. Die Signalstärke (I), in der Bildgebung in

Form verschiedener Grautöne dargestellt, lässt sich wie folgt ausdrücken:

[50]

I=I0 exp (-D*b)

I0:Signalstärke ohne Diffusionswichtung, D:Diffusionsparameter, b:Koeffizient

Der Begriff der Diffusion ist in diesem Zusammenhang wie folgt zu verstehen.

Die Moleküle einer Flüssigkeit (z.B. Wasser in einem Glas) führen abhängig

von ihrer thermischen Energie ungeordnete Bewegungen aus (Brownsche

Molekularbewegung). [33, 47] Ein willkürlich ausgewähltes Molekül mag sich

durchaus in eine (zufällig) resultierende Richtung bewegen, aber für ein

großes Ensemble von Molekülen wird es keine resultierende Richtung geben.

Dieses uniforme Verhalten in allen Raumrichtungen bezeichnet man als

isotrope Diffusion. Sie wird z.B. in Liquorräumen gefunden. [47]

Abbildung 5: Isotropie

Der allgemeine und aussagefähigere Fall ist aber die anisotrope Diffusion.

Hier kommt es z.B. infolge struktureller Barrieren (Zellmembranen,

Faserstrukturen, etc.) zu einer Richtungsabhängigkeit. [7, 37, 47]

22

Abbildung 6: Anisotropie

Mathematisch ist in diesem Fall die Diffusionskonstante D keine skalare

Grösse mehr, sondern ein Tensor der Form: [38]

[Dij] = mm2/s

Der Tensor ist symmetrisch und besteht aus 6 unabhängigen Komponenten,

die man bestimmen muss. Zu diesem Zweck werden im Allgemeinen

mindestens 7 (in der vorliegenden Arbeit 16) Aufnahmen pro Schicht

gemacht. [47] Die erste ist T2-gewichtet, um die oben erwähnte Signalstärke

I0 zu bestimmen. Bei den weiteren 6 (bzw. 15) Aufnahmen werden zusätzlich

Magnetfeldgradienten in verschiedenen Richtungen geschaltet, um die

Tensorkomponenten zu erhalten. Während der Zeit zwischen den

Gradientenschaltungen entfernen sich die Wassermolekülen immer mehr von

ihrem ursprünglichen Ort und die Schwächung des MRT-Signals ist

entsprechend größer. Daraus werden die Tensorkomponenten berechnet.

Die Resultate müssen geometrisch dargestellt werden. Man bemüht

mathematische Methoden (u.a. Hauptachsentransformation/Diagonalisierung

des Tensors) und stellt die Ergebnisse als einen (im Allgemeinen) 3-achsigen

Ellipsoid dar.

zzyzxz

yzyyxy

xzxyxx

DDD

DDD

DDD

23

Abbildung 7a: Beispiel für einen Tensorellipsoid

Im Hauptachsensystem hat der Diffusionstensor die Gestalt

Mit 1, 2 und 3 als sogenannte Eigenwerte.

Die Diffusionsstärke ist proportional zur Länge der 3 Hauptachsen.

Jedes Voxel kann mit einen derartigen Ellipsoid beschrieben werden. Tut

man das für ausgedehnte Gewebebereiche, entstehen Bilder wie in

Abbildung 8b.

Abbildung 7b: Beispiel für die Richtungsabhängigkeit der

Wasserdiffusion im Gehirn

3

2

1

00

00

00

24

Es gibt verschiedene Parameter, die eine Diffusionsanisotropie beschreiben

können. [28]

Relative Anisotropie (RA)

Sie beschreibt das Verhältnis des anisotropen Anteils des Diffusionstensors

zum isotropen.

mit

Fraktionelle Anisotropie (FA)

Sie beschreibt den Anteil des Diffusionstensors, der die anisotrope Diffusion

kennzeichnet.

Volumenverhältnis (VR)

Es beschreibt das Verhältnis zwischen dem Volumen des Diffusionsellipsoids

und dem einer Kugel mit dem Radius

Mittlere Diffusion (MD)

Sie beschreibt die mittlere Diffusionsstärke und ist nicht geeignet, Aussagen

zu Anisotropie zu treffen.

Ein spezifisches Maß für die Anisotropie der Diffusionsparameter ist die

Fraktionelle Anisotropie (FA). Sie ist eine relative Größe und somit kein Maß

für die absoluten Diffusionsstärken. [52]

Die Fraktionelle Anisotropie kann Werte zischen 0 und 1 annehmen (0: rein

isotrop/ungerichtet, 1: rein anisotrop/gerichtet). Im Gehirn liegen für die

Axone die FA-Werte typischerweise zwischen 0,4 bis 0,8.

3)()()( 23

2

2

2

1RA

3)(321

)(2)()()(3 23

2

2

2

1

2

3

2

2

2

1 FA

3

321 VR

3)(321 MD

25

Tabelle 2: Diffusionsparameter im menschlichen Gehirn

Da aufgrund von zellulären Hindernissen die Diffusion im Körper beeinflusst

ist, können Rückschlüsse bezüglich der Struktur des Gewebes gezogen

werden – z.B. auf die anatomische Beschaffenheit der weißen Substanz [39,

31] - und Nervenfaserverbindungen virtuell rekonstruiert werden.

Anhand von DTI als robuste und semiquanitative Methode können

pathologische Veränderungen der Sehbahn bei Glaukompatienten nicht

invasiv beurteilt werden. [10]

Durch die so genannte DTI-Traktographie, lässt sich der Verlauf von

Nervenbahnen im menschlichen Gehirn 2-dimensional darstellen. [3, 23, 22]

Die Hauptrichtung der Diffusion wird pro MRT-Bildelement als Farbwert

kodiert:

rot (rechts – links)

grün (oben – unten)

blau (Richtung durch die Bildebene)

’schräg’ verlaufende Hauptdiffusionsrichtungen werden durch die

entsprechenden Mischfarben gekennzeichnet.

Bildelemente mit isotroper Diffusion werden nicht farblich

gekennzeichnet [38].

Somit können degenerative Veränderungen der weißen Substanz des

Gehirns sichtbar gemacht werden. [10]

26

3.4 Messung der Fraktionellen Anisotropie (FA) entlang der Sehbahn

DTI-Untersuchungen wurden in axialen Ebenen entlang der Sehbahn in

Schichten von 4 mm Dicke durchgeführt, unter Anwendung folgender

Diffusions-Tensor-Sequenzen: single shot, spin echo, EPI / echo planar

imaging. [9, 12]

Repetitionszeit (TR) 3400 ms

Echozeit (TE) 93 ms

Matrixgröße 256 x 256 rekonstruiert auf 512x512

FOV 23 x 23 cm

Schichtdicke 4 mm

Fourier - Erfassung 60%

Pro Patient wurden jeweils vierzehn FA-Werte entlang des 3. und 4. Neurons

eruiert (jeweils 7 Werte links und rechts)

Die zu vermessenden Regionen (ROI = Region of Interest) wurden mit einem

kreisförmigen Marker (Durchmesser ca. 2mm) ausgewählt.

3. Neuron:

Die erste Region (ROI) entsprach dem intraorbitalen Nervus opticus, kurz

nach dem Augapfel (ROI 1).

Abbildung 8: ROI 1: re. Intraorbitaler N.opticus

27

Des Weiteren erfolgte die Messung 0,5 cm beiderseits vor dem Chiasma

opticum, im intrakraniellen Bereich des N. opticus. (ROI 2)

Abbildung 9: ROI 2: re. intrakranieller N. opticus

Zwei weitere Werte wurden im Chiasma opticum bestimmt. (ROI 3)

Abbildung 10: ROI 3: Im Chiasma opticum

4. Neuron:

ROI 4 entsprach der Messung im Corpus geniculatum laterale.

Abbildung 11: ROI 4: CGL

28

Drei Werte wurden entlang der rechten bzw. linken Sehstrahlung erfasst.

Zunächst einmal proximal und in Höhe der Mitte der Seitenventrikel (pars

centralis) (ROI 5&6)

Abbildung 12: ROI 5&6: proximal und Mitte Seitenventrikel

und zuletzt am Hinterhorn der Seitenventrikel. (ROI 7)

Abbildung 13: ROI 7: Hinterhorn Seitenventrikel

29

3.5 Statistische Auswertung

Die statistischen Auswertungen der FA-Werte und die Korrelation mit den

ophthalmologischen Befunden erfolgte durch die Ophthalmologie der FAU mit

Hilfe des Softwarepaketes ’Statistical Package for the Social Sciences’

(Release 18.0, SPSS Inc. Chicago, IL, USA). [9]

Generell wurden Ergebnisse als ’signifikant’ definiert, wenn der zugehörige

P-Wert kleiner als 0,05 war (P

30

Kontrollpatienten festgestellt (r=0,78). Zwischen 45 und 83 Jahren

verkleinerten sich die FA-Werte um 33,7% ±10,7% (P=0,018). [9]

4. Ein Vergleich der FA-Werte der Kontrollgruppe mit denen der

Glaukompatienten ergab, dass bei mehr als 90 Prozent der

Glaukompatienten eine signifikante Reduktion der fraktionellen

Anisotropie im Sehnerv und in der Sehstrahlung auftrat. [12]

5. Die FA-Werte im Chiasma opticum wie auch im intraorbitalen Anteil

des Sehnerves waren nicht aussagekräftig (s. Kap. 5.1).

4.2 Korrelation der MRT basierten Diffusionsmessung mit den ophthal-mologischen Befunden

Um zu bestätigen, dass Diffusions-Tensor-Imaging die Sehbahndegeneration

bei Glaukompatienten nachweisen kann, wurden nicht nur die FA-Werte und

die volumetrischen Messergebnisse von Gesunden mit Glaukompatienten

gegenüber gestellt, sondern insbesondere die FA-Werte mit den

ophthalmologischen Ergebnissen (Funduskopie, Augeninnendruck,

Perimetrie, HRT und FDT) verglichen. [9, 12]

Gute Übereinstimmungen der FA-Messergebnisse ergaben sich sowohl

bezüglich der Heidelberg Retinatomographie als auch zum

Frequenzverdopplungstest. Die relevanten ROIs (siehe Tabelle 3) zeigten

hohe Korrelationskoeffizienten. [12, 9]

HRT FDT N. opticus-FA: r = 0.85 r = 0.80 RO (prox)-FA: : r = 0.88 r = 0.82 RO (mitte)-FA: r = 0.79 r = 0.80 RO: Radiatio optica; r = Korrelationskoeffizient;

Tabelle 4: Korrelation mit ophthalmologischen Tests

31

5 Diskussion

5.1 Fehlerquellen

Verschiedene Fehlerquellen beeinträchtigen die Genauigkeit der Ergebnisse.

Die DTI-Messung im Bereich des Chiasma opticum, des Corpus geniculatum

laterale und des intraorbital gelegenen N. opticus, war aufgrund

verschiedener Störfaktoren schwieriger durchzuführen als in anderen

Bereichen. [9]

Bei der Vermessung des intraorbital gelegenen N. opticus kann es aufgrund

von Augenbewegungen der Probanden während der Untersuchung zu

Bewegungsartefakten kommen, die eine präzise Auswertung nicht erlauben

(’Bewegungsunschärfe’).

Dagegen war es möglich, die FA-Werte im intrakraniellen N. opticus zu

berechnen, da aufgrund der anatomischen Lage der Nerv im knöchernen

Schädel fixiert ist. Als Lösungsansatz zur Ermittlung auswertbarer

intraorbitalen Werte wäre eine retrobulbäre Anästhesie der Probanden

denkbar gewesen. Dieser Lösungsansatz wurde allerdings aufgrund des

Aufwandes und der möglichen resultierenden Komplikationen für die

Patienten nicht in Erwägung gezogen.

Die FA-Werte des Chiasma opticum waren für diese Studie nur unter

Vorbehalt einzubeziehen. Dies lag zum einen daran, dass die manuelle

Markierung im Chiasma schwierig zu setzen war und zum anderen, dass eine

ausgeprägte neuronale Überkreuzung, vor allem von nasal im Chiasma

opticum, stattfindet. Nur bis zum Chiasma opticum war es maximal möglich,

einen 2 mm großen Kreis in die zu markierenden Bereiche einzuzeichnen.

Im Corpus geniculatum laterale existierte ebenso eine zu hohe Heterogenität

der Raumrichtungen der Nervenfasern, um unbeeinflusste FA-Werte zu

erhalten.

Außerdem muss beachtet werden, dass es sich um ein semiautomatisches

Verfahren handelt, bei dem es trotz Zusammenarbeit mit einem erfahrenen

Neuroradiologen zu Unschärfen bei der Überlagerung der anatomischen

Strukturen kommen kann.

32

Zusammenfassend wird festgestellt, dass „robuste“ FA-Messergebnisse

erhalten werden konnten im intrakraniellen Bereich des Nervus Opticus (3.

Neuron) und in allen Bereichen der Sehstrahlung (4. Neuron).

Noch größere Studienpopulationen (für Kontroll- und Glaukompatienten) mit

möglichst gleicher Altersverteilung können die statistische Zuverlässigkeit der

festgestellten Trends und Abhängigkeiten erhöhen.

5.2 Zusammenfassung

Die bildgebende Darstellung der Sehbahn gewinnt für die Diagnose und

Therapie von neurodegenerativen Sehnerverkrankungen zunehmend an

Bedeutung.

Bis auf die elektrophysiologischen Verfahren in der Ophthalmologie (z.B. FDT

und HRT), beurteilen die augenärztlichen Tests fast ausschließlich den

vorderen Anteil der Sehbahn bis hin zur Netzhaut, nicht aber die Morphologie

der intrazerebral gelegenen Anteile. Die MRT-basierte Diffusionsmessung

kann ergänzend zu den augenärztlichen Untersuchungen Aufschluss über

frühe Neurodegenerationen im 3. und 4. Neuron geben.

DTI-basierte Messungen des mittleren Diffusionsvermögens und die

Berechnung räumlich gemittelter FA-Werte für die Sehbahn bei Glaukom-

und Kotrollpatienten und deren Korrelation mit ophthalmologischen Befunden

sind auch aus der jüngeren Fachliteratur bekannt. [15]

Die vorliegende Arbeit erhärtet diese Ergebnisse, wobei eine größere

Patienten- und Kontrollgruppe untersucht wurde und im Unterschied zur o.g.

Veröffentlichung eine gezielte FA-Wert-Bestimmung in spezifisch

ausgewählten Bereichen (7 ROIs) der Sehbahn vorgenommen wurde. Im

einzelnen wurden untersucht: intraorbitaler Bereich des Nervus opticus,

intrakranieller Bereich des Nervus opticus, Chiasma opticum, Corpus

geniculatum laterale und alle 3 Bereiche der Radiato optica.

Es konnte gezeigt werden, dass signifikant (P

33

Es wurde auch eine Reduktion der FA-Werte im intraorbitalen Nervus

opticus, dem Chiasma opticum und der Corpus geniculatum laterale

festgestellt. Die Unterschiede erwiesen sich allerdings als nicht signifikant.

[9]

Bei Sehgesunden sind die FA-Werte auch signifikant altersabhängig (Abfall

um 34% im Altersbereich von 45 bis 83 Jahren; r=0,78; P=0,018). [9]

Darüber hinaus konnte eine signifikante Korrelation (im Mittel r>0,81)

zwischen der Abnahme der Fraktionellen Anisotropie und der Schwere der

Atrophie des Sehnervs und der retinalen Beeinträchtigungen nachgewiesen

werden. [9]

Vergleicht man zum Abschluss den „qualitativen“ DTI-Ansatz (Fraktionelle

Anisotropie) mit dem „quantitativen“ (Volumetrie der Sehstrahlung [11]), so

zeigt sich folgendes:

- Sowohl bei der Volumetrie als auch bei der Fraktionellen Anisotropie

wurde bei Kontrollpatienten eine tendenzielle Abnahme des Volumens

der Sehstrahlung bzw. des FA-Wertes mit steigendem Alter

festgestellt. [9, 12 ]

- Das Volumen der Sehstrahlung ist bei Glaukompatienten im

gesamten untersuchten Altersbereich kleiner als das der

Kontrollpatienten. [11] Die FA-Auswertung ist jedoch aussagekräftiger

und liefert in 4 von 7 ROIs signifikante Ergebnisse. [9]

- Die Ergebnisse der Volumetrie korrelierten gut (r=0,74 [12]) mit denen

der etablierten ophthalmologischen Untersuchungen (FDT und HRT).

Die Korrelation der ophthalmolischen Tests mit der FA-Auswertung

lieferte jedoch eine noch bessere Korrelation (r>0,81 [9, 12]).

Zusammenfassend ergibt sich, dass der qualitative DTI-Ansatz – die

Auswertung der Fraktionellen Anisotropie - eine hohe Aussagekraft und

Empfindlichkeit aufweist und eine schnelle qualitative Beurteilung der

Sehbahn ermöglicht.

34

5.3 Bedeutung für die Praxis - Ausblick

Diese Arbeit basiert auf einem interdisziplinären Projekt zwischen

Neuroradiologie und Ophthalmologie der Universität Erlangen – Nürnberg, in

der die Ergebnisse der Diffusionsmessung mit denen der ophthalmologischen

Tests verglichen wurden.

Ziel dieser Studie war es, die kernspinbasierten Diffusionsmessungen in die

Augenheilkunde einzubinden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass es mittels DTI

möglich ist, früheste Atrophien der Sehbahn bei okulärer Neurodegeneration

zu visualisieren und mit etablierten ophthalmologischen Befunden zu

korrelieren. Ein entscheidender Vorteil der MRT-basierten Diffusionsmessung

mittels DTI-Sequenz ist das Abbilden der Sehbahn sowohl bei Kranken als

auch bei Gesunden auf nicht invasiver Basis.

Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse haben gezeigt, dass sowohl die

Ergebnisse der HRT und der FDT mit denen der DTI-Untersuchungen gut

korrelieren.

Die Auswertung des FA-Wertes an verschiedenen Stellen der Sehbahn ergab

signifikante Unterschiede zwischen Gesunden und an Glaukom erkrankten

Probanden.

Bereits heute ist anhand der FA-Werte eine Bewertung der

Krankheitsstadiums (Staging) darstellbar.

Allerdings wären weiterführende, verfeinernde Untersuchungen mit größerer

Probandenanzahl empfehlenswert, z.B. in Richtung präperimetrischer

Glaukome und definierter Stadien perimetrischer Glaukome.

Die MRT-basierte Diffusionsmessung mittels DTI ist potenziell geeignet, in

Richtung effizienter Therapiekontrolle (Therapieerfolg objektiv und jeder Zeit

mittels FA-Wert kontrollierbar) und als Glaukom-Früherkennungsmethode

Anwendung zu finden. Wenn MRT-DTI-Bilder von Patienten vorliegen, können

die FA-Werte berechnet und damit Hinweise auf eine sich entwickelnde

Glaukomerkrankung abgeleitet werden.

Auf schnelle und zuverlässige Art und Weise kann es für den Arzt möglich

sein, eine zerebrale Schädigung der Sehbahn frühzeitig zu erkennen und

entsprechende medizinische Maßnahmen in die Wege zu leiten. Allerdings

35

erscheint die MRT-basierte Diffusionsmessung aus ökonomischen Gründen

nicht als Methode zur Standard-Vorsorgeuntersuchung auf Glaukom geeignet.

In diesem Zusammenhang können die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit als

ein wichtiger Schritt zur Verbesserung und Erweiterung der

Diagnosemöglichkeiten in Richtung Glaukom-Erkennung angesehen werden.

36

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42

7 Abkürzungsverzeichnis

bzw.: beziehungsweise

CGL: Corpus geniculatum laterale

DTI: Diffusions – Tensor – Imaging

FA: Fraktionelle Anisotropie

FDT: Frequenzverdopplungstest

FLAIR: fluid – attenuated inversion recovery

FOV: Field of View

HF-Impuls: Hochfrequenzimpuls

HRT: Heidelberger Retinotomographie

mm: Millimeter

MPRage: Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo

MRT: Magnetresonanztomographie

OC: Chiasma opticum

o.g. oben genannt

ON: Nervus opticus

r : Korrelationskoeffizient

RO: Radiatio optica

ROI: Region of interest

SPSS: Statistical Package for the Social Sciences

TE: Echozeit

TR: Repetitionszeit

u.a.: unter anderem

Voxel: dreidimensionales Bilddatensatzelement

WML: White Matter Lesions

X°: X Grad

43

8 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Neurodegeneration:

Neurodegeneration; Graumann, Sasse: Anatomie Compact

Lehrbuch, Sinnessysteme, Haut, ZNS, Periphere Leitungs-

bahnen. Schattauer Verlag.Stuttgart,2005.203

Abbildung 2: Sehbahn:

Prof. Dr. J. Funke; Universität Heidelberg; Psychologisches

Institut; Allgemeine und Theoretische Psychologie;

Weiterleitung visueller Signale

Abbildung 3: FDT:

PD. Dr.T. Engelhorn & Dr. G. Michelson; Diffusion Tensor

Imaging Detects Rarefaction of Optic Radiation in Glaucoma

Patients; Erlangen; Nov.2010; Seite 3

Abbildung 4: HRT - Reflexionsbild des Sehnervkopfes:

Askin & Co; Technik für das Sehen; Diagnosegeräte; Retina

Tomograph; Heidelberg HRT 3-Retina/Glaukom Modul

Abbildung 5: Isotropie:

Segmentation and Quantification of the visual pathway for

finding associations between degeneration of retinal ganglion

cells and cerebral ganglion cells in the fourth neuron.

Sultan Haider, Erlangen, Juli 2008

Abbildung 6: Anisotropie:

Segmentation and Quantification of the visual pathway for

finding associations between degeneration of retinal

ganglion cells and cerebral ganglion cells in the fourth

neuron, Sultan Haider, Erlangen, Juli 2008

Abbildung 7a: Beispiel für einen Tensorellipsoid:

PD.Dr.T.Engelhorn; Veränderung der fraktionellen

Anisotropie in Sehnerv und Sehstrahlung bei

Glaukompatienten. Eine Untersuchung am 3 Tesla MRT; 07.-

09.Oktober 2010; Köln; Folie 13

44

Abbildung 7b: Beispiel für die Richtungsabhängigkeit der Wasserdiffusion

im Gehirn:





Abbildung 8: ROI 1: re. intraorbitaler N. opticus:

PD.Dr.T.Engelhorn; Veränderung der fraktionellen Anisotropie

in Sehnerv und Sehstrahlung bei Glaukompatienten. Eine

Untersuchung am 3 Tesla MRT; 07.-09.Oktober 2010; Köln;

Folie 14

Abbildung 9: ROI 2: re. intrakranieller N. opticus:





Abbildung 10: ROI 3: Im Chiasma opticum:





Abbildung 11: ROI 4: CGL:

PD.Dr.T. Engelhorn; Veränderung der fraktionellen




Abbildung 12 ROI 5&6: proximal und Mitte Seitenventrikel:





Abbildung 13: ROI 7: Hinterhorn

Seitenventrikel:



45



Tabelle 1: Normalwerte der stereometrischen HRT-Parameter:

Reinhard O.W. Burk, ZPA, Juli 2002; HRT-Untersuchung von

743Augen; http://www.heidelbergengineering.com/germany/

wp-content/uploads/2010/02/HRT-Den-Ausdruck-verstehen.

pdf ; Datum 16.04.2012

Tabelle 2: Diffusionsparameter im menschlichen Gehirn:

Le Bihan D., Mangin J.-F., Poupon C., Clark C. A., Pappata

S., Molko N., Chabriat H., Journal of Magnetic Resonance

Imaging 13, S. 539 (2001)

Tabelle 3: FA-Auswertung

Tabelle 4: Korrelation mit ophthalmologischen Tests

http://www.heidelbergengineering.com/germany/%20wp-content/uploads/2010/02/HRT-Den-Ausdruck-verstehen.%20pdfhttp://www.heidelbergengineering.com/germany/%20wp-content/uploads/2010/02/HRT-Den-Ausdruck-verstehen.%20pdfhttp://www.heidelbergengineering.com/germany/%20wp-content/uploads/2010/02/HRT-Den-Ausdruck-verstehen.%20pdf

46

9 Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Tobias Engelhorn für die

Überlassung dieses interessanten Themas und die hervorragende

Betreuung.

Bedanken möchte ich mich auch bei Herrn Prof. Dr. med. G. Michelson für

das stete Interesse, viele Hilfestellungen und Anregungen.

Ein großes Dankeschön geht an Frau Dr. med. S. Waerntges, für die

Durchführung und zur Verfügung gestellten statistischen Ergebnisse.

Des Weiteren geht mein Dank an Marlen Otto, für die Unterstützung, bei der

Durchführung der Messungen.

Zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie, ganz besonders bei meinen

Eltern und meinem Bruder, für ihre wunderbare, beständige Unterstützung

und Beratung bedanken.

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