Aus der Strahlenklinik

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Fietkau

Downstaging des Pankreaskarzinoms

nach Neoadjuvanter Radiochemotherapie

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Dominik Tinkl

aus

Erlangen

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler

Referent: Priv.-Doz. Dr. Th. Brunner

Korreferent: Prof. Dr. Th. Meyer

Tag der mündlichen Prüfung: 17. Februar 2010

Für Gertrud, Otmar, und Fabian

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung ................................................................................. 1

1.1 Hintergrund und Ziele ....................................................................... 1

1.2 Material und Methoden ..................................................................... 1

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen....................................................... 1

1.4 Praktische Schlussfolgerungen ........................................................ 2

2. Summary ................................................................................................. 3

2.1 Background and Purpose ................................................................. 3

2.2 Material and Methods ....................................................................... 3

2.3 Results ............................................................................................. 3

2.4 Conclusions ...................................................................................... 3

3. Einleitung ................................................................................................ 4

4. Introduction ............................................................................................. 6

5. Veröffentlichung ..................................................................................... 7

6. Abkürzungsverzeichnis ....................................................................... 18

7. Danksagung .......................................................................................... 19

8. Curriculum vitae ................................................................................... 20

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1. Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Eine neoadjuvante Radiochemotherapie kann die Überlebenszeit von

Patienten, die an einem Pankreaskarzinom leiden, durch eine höhere R0-

Resektionsrate sowie eine niedrigere Rate von Lymphknotenmetastasen

(ypN) und Lokalrezidiven potentiell verlängern. Dazu wurde dieser Ansatz in

einer Kohorte von Patienten mit Pankreaskarzinomen untersucht.

1.2 Material und Methoden

Der Primärtumor (Dosis 55,8 Gy) und das Lymphabflussgebiet (Dosis 50,4

Gy) wurden dreidimensional konformal bestrahlt und mit simultaner

Chemotherapie behandelt.

Eine Resektion schloss sich sechs Wochen nach Komplettierung der

Radiochemotherapie an.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

38 von 120 Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, unterzogen

sich anschließend einer Tumorresektion. Drei Patienten (8%) zeigten eine

pathologisch komplette Remission. Die mediane tumorspezifische

Überlebenszeit betrug 29 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 25

Monate. Patienten mit R0-Resektion (35/38; 89%) wiesen eine

krankheitsspezifische 3-Jahres-Überlebensrate von 51% versus 0% nach

R1-Resektion (p= 0,008) auf.

Die Rate der befallenen Lymphknoten nahm von 50% in der prätherapeu-

tischen Bildgebung auf 32% zum Zeitpunkt der Resektion ab.

Bei Patienten mit ypN0-Status (n=26/38) fand sich eine krankheitsspezifische

3-Jahres-Überlebensrate von 50 % im Vergleich zu 31% bei Patienten mit

ypN1 Status.

In der multivariaten Analyse waren der Resektionsstatus und der

Lymphknotenbefall signifikante Prädiktoren des tumorspezifischen

Überlebens.

Die Radiochemotherapie wurde generell gut vertragen.

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1.4 Praktische Schlussfolgerungen

Die gegenwärtigen Ergebnisse unterstützen die randomisierte Prüfung der

neoadjuvanten Radiochemotherapie, um eine Überlebensverlängerung zu

bestätigen. Im Literaturvergleich scheint dieser Ansatz die Anzahl befallener

Lymphknoten zu reduzieren.

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2. Summary

2.1 Background and Purpose

Neoadjuvant chemoradiation could improve survival in patients with pancre-

atic cancer because of a higher rate of R0-resections, a lower rate of nodal

metastasis (ypN) and of local recurrence. We tested this approach in a cohort

to estimate its effect on survival.

2.2 Material and Methods

Three-dimensional, conformal radiation to the primary tumor (55.8 Gy) and

the lymphatics (50.4 Gy) was combined with chemotherapy. Resection was

performed six weeks after completion of chemoradiation.

2.3 Results

38 of 120 patients who received chemoradiation underwent tumor resection

thereafter. Three patients (8%) had pathological complete response. Median

tumor-specific survival was 29 months and overall survival 25 months.

Patients with clear margins (35/38; 89%) had a 3-year disease-specific

survival rate of 51% vs. 0% with positive margins (p=0.008).

Nodal disease rate decreased from 50% at pretherapeutic imaging to 32% at

resection. Patients with ypN0 status (n=26/38) had a 3-year-tumor-specific

survival rate of 50% compared to patients with ypN1 status 31%. At multi-

variate analysis resection status and lymphovascular spread significantly pre-

dicted tumor-specific survival. Chemoradiation was generally well tolerated.

2.4 Conclusions

The current results support randomized testing of neoadjuvant chemo-

radiation to prove survival prolongation. Compared to the literature this

approach seems to reduce the number of positive nodes.

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3. Einleitung

Obwohl in der Onkologie in den letzten beiden Jahrzehnten beeindruckende

Fortschritte erzielt wurden, konnten Patienten, die an einem duktalen Adeno-

karzinom des Pankreas leiden, von diesem Fortschritt nicht profitieren und

haben immer noch eine schlechte Prognose (22). Das duktale Adenokarzinom

des Pankreas rangiert nach wie vor auf Platz vier der Krebsletalität in den

USA und in Europa (18). Nur rund 20-30% dieser Karzinome sind zum

Zeitpunkt der Diagnosestellung resektabel und eine Operation mit eindeutig

tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) ist für eine potentielle Heilung

notwendig. Folglich wurde untersucht, ob der neoadjuvante Therapieansatz

die Rate der R0-Resektionen und die Anzahl von tumorfreien Lymphknoten

erhöhen, sowie die Zahl von regionalen Lokalrezidiven verringern kann (2, 17,

43, 51). Dies könnte neoadjuvanten Studien bei anderen Tumorerkrankungen

entsprechen, die günstige Effekte zeigten (14, 21, 40). Dies soll zu einem

Anstieg der Gesamtüberlebenszeit der Patienten führen.

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem duktalen Adenokarzinom des

Pankreas wurden kurative Resektionsraten von 10 bis 30% berichtet (22).

Diese Patienten sind für den neoadjuvanten Therapieansatz von

besonderem Interesse, weil sie von einer palliativen in eine potentiell kurative

Situation überführt werden können.

Es wurde gezeigt, dass die Prognose der Patienten mit duktalem Adeno-

karzinom des Pankreas, die sich einer primären operativen Resektion ohne

neoadjuvante Therapie unterziehen, eng mit dem Status der pathologischen

Lymphknotenmetastasierung (pN) gemäß UICC korreliert (1, 24, 26).

Typischerweise beträgt zum Zeitpunkt der Resektion die Rate der Lymph-

knotenmetastasen 60 bis 80% (30, 37, 44), wohingegen große neoadjuvante

Studien als Folge eines Tumordownstagings von Raten zwischen 30 und

48% berichten (2, 51). Es ist jedoch unklar, ob die prognostische Signifikanz

des Lymphknotenstatus beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas nach

einer neoadjuvanten Therapie verloren geht.

In der vorliegenden retrospektiven Analyse untersuchten wir, ob das Ausmaß

der Resektion (R0-Status versus R1-Status) oder bei der Resektion

eingeschlossene Lymphknoten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie

(ypN1-Status) das Überleben der Patienten mit Pankreaskarzinom

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beeinflussten. Eine Langzeitnachbeobachtung erlaubt es uns nun, die Effekte

der neoadjuvanten Therapie an unserer Institution abzuschätzen;

währenddessen konnten wir die erste bekannte multizentrische,

randomisierte Studie für neoadjuvante Radiochemotherapie aktivieren, die

die primäre Resektion mit der präoperativen Radiochemotherapie gefolgt von

Resektion, vergleicht (6).

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4. Introduction

Oncology has progressed impressively during the past two decades but

patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) have been left out

from this progress and still face a dismal prognosis (22). PDAC ranks fourth in

cancer related mortality both in Europe and the U.S.A. (18). Only about

20-30% of PDAC can be resected at diagnosis and clear resection (R0-

resection) is mandatory for a potential curative chance. As a consequence,

neoadjuvant treatment has been investigated to increase the rate of R0-

resections, the number of negative nodes as well as the freedom from

locoregional recurrence (2, 17, 43, 51). This could parallel neoadjuvant trials in

other tumor entities which have shown benefical effects (14, 21, 40). This is

supposed to result in an increase in overall survival (OS). In patients with

locally advanced PDAC (LAPC) rates of curative resections of 10-30% have

been reported (22). These patients are of special interest for the neoadjuvant

approach because they can be converted from a palliative to a potentially

curative situation.

The prognosis for patients with PDAC who undergo curative surgical resec-

tion but do not receive neoadjuvant therapy has been shown to be strongly

correlated with the status of pathologic tumor lymph node metastasis (pN)

according to UICC (1, 24, 26).

Typically, the rate of lymphatic metastasis is 60-80% at primary resection (30,

37, 44) whereas the largest neoadjuvant series reported a rate between only 30

and 48% (2, 51) as a consequence of downstaging. However, it is not clear if

prognostic significance is lost in PDAC after pretreatment.

In the current retrospective analysis, we investigated whether the extent of

resection (R0 vs. R1) or the presence of involved lymph nodes at resection

after CRT (ypN1) affected the survival of patients with carcinoma of pan-

creas.

Long-term follow-up now allows us to estimate the effects of neoadjuvant

treatment in our institution while we were able to activate the first known

multicenter, randomized trial for neoadjuvant CRT comparing primary resec-

tion with preoperative CRT followed by resection (6).

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5. Veröffentlichung

Originalartikel in “Strahlentherapie und Onkologie 2009;185: 557-66“

Downstaging of Pancreatic Carcinoma after

Neoadjuvant Chemoradiation

Dominik Tinkl 1, Gerhard G. Grabenbauer 1, Henriette Golcher 2, Thomas

Meyer 2, Thomas Papadopoulos 3, Werner Hohenberger 2, Rolf Sauer 1,

Thomas B. Brunner 1

1 Department of Radiation Oncology, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

2 Department of General Surgery, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

3 Department of Pathology, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

Key Words: Pancreatic cancer-Chemoradiotherapy-Neoadjuvant-Nodal Status-Prognosis

Corresponding author:

Thomas Brunner, M.D.

Radiation Oncology and Biology

University of Oxford

Churchill Hospital

Headington, Oxford OX3 7LJ, UK

Phone: 01144-(1865)-857126

Fax: 01144-(1865)-857127

e-mail: thomas.brunner@rob.ox.ac.uk

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6. Abkürzungsverzeichnis

CRT Chemo Radiation Therapy

CTC Common Toxicity Criteria

ECOG Eastern Cooperative Onkology Group

ERCP Endoskopic Retrograde Cholangiopancreaticographie

ESPAC European Study Group for Pancreatic Cancer

LAPC Local Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

MOS Median Overall Survival

MTSS Median Tumor Specific Survival

NCI National Cancer Institute

OS Overall Survival

OSR Overall Survival Rate

PDAC Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

PTV Planning Target Volume

RTOG Radiation Therapy Oncology Group

TSS Tumor Specific Survival

UICC Union Internationale Contre le Cancer

WBC White Blood Cells

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7. Danksagung

Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Rolf Sauer und Herrn Prof. Dr. med.

Rainer Fietkau für die Erlaubnis und die Möglichkeit, die Dissertation an der

Strahlenklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

anzufertigen.

Aufs Herzlichste bedanken möchte ich mich außerdem bei meinem

Doktorvater, Herrn Professor (MD) Thomas B. Brunner, für die Bereitstellung

des Dissertationsthemas und die stets hilfreiche, umfassende und geduldige

Betreuung meiner Arbeit.

Herzlich bedanken möchte ich mich außerdem bei Prof. Dr. med. Thomas

Meyer für die Erstellung des Koreferats.

Für Ihre Unterstützung bei der praktischen Durchführung dieser Arbeit danke

ich den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Strahlenklinik des

Universitätsklinikums Erlangen.

Besonders danken möchte ich meinen lieben Eltern Gertrud und Otmar,

sowie Fabian, Anton und Stefan, die mir immer wieder Antrieb waren und mir

mit ihren Ratschlägen zur Seite standen.

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8. Curriculum vitae

PERSÖNLICHE DATEN

Name: Tinkl

Vorname: Dominik

Geburtsdatum: 10.02.1980

Geburtsort: Erlangen

Staatsangehörigkeit: Deutsch

Eltern: Otmar Tinkl, Oberregierungsrat

Gertrud Tinkl, Oberstudienrätin

Geschwister: Fabian Tinkl, Dipl. Wirtschaftsmath. Univ.

SCHULBILDUNG

1986 - 1990: Besuch der Grundschule Hausen

1990 - 1999: Besuch des neusprachlichen Ausbildungszweiges

des Herder-Gymnasiums Forchheim

06/1999: Erwerb der Allgemeinen Hochschulreife mit den

Leistungsfächern Deutsch und Französisch und

Erwerb des großen Latinums

SPRACHEN

Deutsch: Muttersprache

Latein: 5 Jahre Gymnasium, Erwerb des großen Latinums

Englisch: 8 Jahre Gymnasium, fließend in Wort und Schrift

Französisch: 5 Jahre Gymnasium, fließend in Wort und Schrift

1996 und 1997: Schüleraustausch mit Biscarrosse (Frankreich)

WEHRDIENST

07/1999 - 04/2000: Wehrdienst im Panzeraufklärungsbataillon in Ebern

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HOCHSCHULBILDUNG

05/2000: Beginn des Studiums der Humanmedizin an der

Friedrich-Alexander Universität Erlangen/Nürnberg

04/2002: Ärztliche Vorprüfung

04/2003: Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung

04/2005: Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

11/2006: Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

11/2006: Erhalt der Approbation

PRAKTISCHES JAHR

10/2005 - 02/2006: 1. PJ-Tertial: Sanitätsbetrieb Bozen (Italien),

Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

02/2006 - 05/2006: 2. PJ-Tertial: Spital Dornach (Schweiz),

Klinik für Innere Medizin

05/2006 - 09/2006: 3. PJ- Tertial:

Chirurgische Universitätsklinik Erlangen

BERUFLICHER WERDEGANG

Seit 1/2007: Arzt in der Abteilung für Anästhesiologie, operative

Intensivmedizin und Schmerztherapie am Klinikum

Fürth

Juli 2009: Erwerb der Fachkunde Rettungsdienst

PROMOTION/ PUBLIKATIONEN

1/2006: Publikation: „Maintenance chemotherapy after

chemoradiaton improves survival of patients with

locally advanced pancreatic carcinoma.”

(Strahlenther Onkol 2006, 182: 210-5)

Promotion: „Downstaging des Pankreaskarzinoms

nach Neoadjuvanter Radiochemotherapie“

an der Strahlenklinik des Universitätsklinikums

Erlangen

9/2009: Erstautorschaft und Publikation in

„Strahlentherapie und Onkologie“

(Strahlenther Onkol 2009, 185: 557-66)