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KardiologieJournal für

Austrian Journal of CardiologyÖsterreichische Zeitschrift für Herz-Kreislauferkrankungen

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Kongreßbericht: Vasoprotektion

beim Diabetiker - Utopie oder

Realität

Journal für Kardiologie - Austrian

Journal of Cardiology 2001; 8 (3)

VeranstaltungsortMedizinische Universität Wien I Van Swieten SaalVan Swieten - Gasse 1a I 1090 Wien

Anmeldung bis zum 10. April 2018Vollständiges Programm und Anmeldung:www.cardiomd.info

AUFTAKT | KARDIOLOGIE 2018Intervention, Innovation, Interaktion

14. April 2018, 9:00-13:00 UhrIntervention oder Operation?Hauptstammstenose als interdisziplinäre Fragestellung- Ich operiere!- Ich interveniere!- Pro und Contra „Rebattle“

KontroverseNeue Herzklappen für alle?- Fortschritte der Mitral-/und Aortenklappentherapie- Fallpräsentation

StrategieSekundärprophylaxe kardiovaskulärer Risikopatienten- Modernes Lipidmanagement- Fallpräsentation

1-2-3 Prinzipien der antithrombotischen Therapie- Duale Plättchenhemmung, Triple, NOAK- Fallpräsentation

Kandidat gesucht !Wer ist geeignet für die Vorhofflimmer-Ablation?- Kriterien für die Vorhofflimmer-Ablation- Fallpräsentation

Schwaches Herz – was tun?Herzinsuffizienz im Fokus- Stadienadaptierte Therapie der Herzinsuffizienz- Fallpräsentation

Wiss. Leitung Univ.-Prof. Dr. Christian Hengstenberg

Veranstalter Kooperationspartner

82 J KARDIOL 2001; 8 (3)

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

EINLEITUNG

Am 20. Jänner 2001 fand diesesSymposium in Salzburg statt. DenVorsitz hatten Prof. Dr. M. Pichler(Salzburg) und Prof. Dr. G. Schern-thaner (Wien) inne.

DIE VORTRÄGE

In der Einführung zeigte Prof. Dr.Pichler den Status quo auf: InDeutschland leben geschätzte 5 Mil-lionen Diabetiker. Von diesen sind30 % zufriedenstellend versorgt, 2Millionen sind noch gar nicht dia-gnostiziert. Die Diabetiker erleidenjährlich 27.000 Myokardinfarkte(MCIs), 44.000 Schlaganfälle, 8.300werden dialysepflichtig, 6.000 er-blinden, 27.900 Amputationen müs-sen durchgeführt werden. Das MCI-Risiko des Diabetikers ist 4mal (Män-ner) bis 6mal (Frauen) so hoch wiedas der übrigen Bevölkerung undentspricht dem eines 20 Jahre älterenNichtdiabetikers. Der Postinfarkt-verlauf ist schwerer, die Revasku-larisierung durch den ausgedehnte-ren Befall der Koronarien bis in diePeripherie schwieriger.

Das Referat von Prof. Dr. Schern-thaner trug den Titel „Diabetes –eine Hochrisikoerkrankung“. Nichtzuletzt aufgrund der steigenden Le-benserwartung sowie der körperli-chen Inaktivität schätzt man, daß dieGesamtzahl der Patienten mit Typ 2-Diabetes von 120 Millionen weltweitim Jahr 1998 auf 215 Millionen imJahr 2010 ansteigen wird. In denUSA leiden 15–20 % der über 60jäh-rigen an Diabetes. Pathogenetischkommt es – ausgehend vom Normal-zustand – zunächst zu einer Zunah-me der Insulinresistenz, dann auchzu einer Einschränkung der Insulin-sekretion („eingeschränkte Glukose-toleranz“), zuletzt zur Ausbildungdes Vollbildes Diabetes. Schon in der

Phase der eingeschränkten Glukose-toleranz ist bei 40 % der Patienteneine makrovaskuläre Erkrankungvorhanden. Dies ist dadurch zu er-klären, daß bei diesen Patientenmeist multiple Risikofaktoren imSinne des sog. „metabolischen Syn-droms“ kombiniert auftreten:

• Insulinresistenz• Androide Adipositas• Hyperinsulinismus• Lipidstoffwechselstörung: VLDL-

Triglyzeride �, HDL-Cholesterin�, LDL-Cholesterin abnorm(oxidiert)

• Essentielle Hypertonie• Körperliche Inaktivität• Gestörte Hämostase• Glukosetoleranz �• Typ 2-Diabetes

Der Anteil der Diabetiker beträgt beiMCI-Patienten 1/4 (Männer) bzw. 1/3(Frauen) bei nur 5 % Anteil an derGesamtbevölkerung. Die 5-Jahres-Mortalität nach einem MCI ist dop-pelt so hoch wie die der Nichtdia-betiker. Diabetiker erleiden auch4mal (Männer) bis 8mal (Frauen)häufiger eine Herzinsuffizienz (HI),wobei ein Anstieg des HbA1c um1 % das HI-Risiko um 15 % erhöht.Umgekehrt entwickeln Patienten mitHI innerhalb von 3 Jahren in 29 %einen Diabetes, was teilweise aufden HI-bedingten Katecholamin-anstieg mit konsekutiver Insulin-resistenz zurückgeführt wird. Mög-licherweise durch Umkehrung die-ses Mechanismus konnte in rezen-ten Studien (HOPE, CAPPP) dieManifestationsrate eines Diabetesdurch ACE-Hemmung reduziertwerden.

Im Spätstadium ist die Prognoseder diabetischen Patienten leiderschlecht und durchaus mit einermalignen Erkrankung vergleichbar:So überleben dialysepflichtige Typ 2-Diabetiker laut rezenten Daten ausdem österreichischen Dialyseregisternur zu 13 % über 5 Jahre, wobei esin den letzten 10 Jahren zu keiner

Verbesserung gekommen ist. Die5-Jahres-Überlebensrate nach Fuß-amputation ist mit 27 % ähnlichkatastrophal.

Als Konsequenz ergibt sich die drin-gende Notwendigkeit einer umfas-senden Modifikation aller Risikofak-toren möglichst frühzeitig im Krank-heitsverlauf: Eine ideale Blutzucker-einstellung würde neben der bekann-ten Reduktion mikrovaskulärer Kom-plikationen auch die koronare Mor-talität drastisch senken, ist aber lang-fristig schwer aufrechtzuerhalten,wie die UKPDS-Daten belegen. Eineadäquate (s.u.) antihypertensive The-rapie kann die kardiovaskuläre Mor-talität um bis zu 60 % reduzieren.Hinsichtlich der Lipide gilt, daß diekoronare Mortalität der Diabetikermit den niedrigsten Cholesterinspie-geln immer noch doppelt so hoch istwie die der Nichtdiabetiker mit denhöchsten Cholesterinspiegeln. EineStatin-Therapie kann diese Mortalitätaber signifikant verringern (CARE-Studie, 4S-Studie).

In der Folge sprach Prof. Dr. Pilger(Graz) über „Die Gefäße der Diabeti-ker: das Endothel – Zielorgan für einStatin?“ Das Endothel ist eines dergrößten menschlichen Organe. Esdient der Aufrechterhaltung des dy-namischen Gleichgewichts zwischenVasodilatation und -konstriktion,Wachstumshemmung und -förderung,Antithrombose und Prothrombose,Inflammationshemmung und -förde-rung sowie Antioxidation und Pro-oxidation.

Ob die diabetische Angiopathie eineeigenständige Erkrankung (periphereLokalisation, Kombination mit derMikroangiopathie) oder eine auf-grund der multiplen Risikofaktorenfrühzeitig auftretende „gewöhnliche“Atherosklerose darstellt, ist derzeitnoch ungelöst. Sie ist durch eineVermehrung der Proliferation glatterMuskelzellen, der Matrixsynthese,der Bindegewebssynthese, vonWachstumsfaktoren, der VLDL-Syn-

Th. Weber

VASOPROTEKTION BEIM DIABETIKER –UTOPIE ODER REALITÄT

KONGRESS-BERICHT

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these sowie der LDL-Rezeptorakti-vität gekennzeichnet. Ebenso ist dieThrombozytenfunktion gesteigert.Die Hyperglykämie erhöht auchdurch Vermehrung zirkulierenderfreier Radikale den oxidativen Streßmit der Folge einer vermehrten NO-Inaktivierung, einer Induktion desZellwachstums und einer Lipidper-oxidation. Letztlich resultiert einemeßbare Endotheldysfunktion, d. h.,anstelle der normalen über die Endo-thelzelle vermittelten Vasodilatationauf Scherstreß oder Azetylcholinkommt es zu einer paradoxen Vaso-konstriktion) lange vor dem Auftretenmorphologischer Gefäßverände-rungen. Der Nutzen einer Statin-Therapie liegt nun einerseits in einerstarken Absenkung des LDL-Spiegels,andererseits in einer lipidunabhän-gigen Verbesserung der Endothel-funktion, auf die der folgende Red-ner, Prof. Dr. März (Freiburg), unterdem Titel „Andere Mechanismen derStatine – Utopie oder Realität“ nähereinging.

Eine Subgruppenanalyse der WOS-Studie hatte gezeigt, daß im Über-lappungsbereich der On-treatmentLDL-Cholesterinspiegel (etwa 140–180 mg/dl) die Häufigkeit kardio-vaskulärer Ereignisse trotz vergleich-barer LDL-Spiegel bei Patienten inder Pravachol-Gruppe signifikantgeringer als bei Patienten in der Pla-cebo-Gruppe war. Prof. März stellte3 mögliche Mechanismen zur Erklä-rung vor:

Plaquestabilisierung: Bekannterma-ßen entstehen MCIs meist auf demBoden primär nicht flußlimitierender(< 50%iger) Stenosen mit allerdingsinstabiler Plaque. Diese ist durcheine dünne Kappe mit hohem Gehaltan Entzündungszellen und wenigglatten Muskelzellen rupturgefährdet.In-vitro-Experimente weisen daraufhin, daß Pravachol im Gegensatz zuden übrigen Statinen die Proliferationglatter Muskelzellen nicht hemmt.Im Tierversuch führt Pravastatin imVergleich zu Placebo zu einer Ab-nahme des Makrophagengehalts, der

Verkalkungen sowie der Neovasku-larisation von Karotisplaques. AmMenschen wurde an Karotisend-arteriektomie-Präparaten ebenfallseine Abnahme von Entzündungs-zellen sowie von oxidiertem LDLund eine Zunahme von glattenMuskelzellen durch Pravastatin imGegensatz zu Placebo gezeigt.

Verbesserung der Endotheldysfunk-tion: Aus In-vitro-Untersuchungenweiß man, daß alle Statine die NO-Synthese in Endothelzellen erhöhenkönnen. Aufgrund seiner Hydrophilieübt Pravastatin den geringsten Effektauf die Cholesterinsynthese und so-mit die Zellproliferation von Endo-thelzellen und glatten Muskelzellenaus. Im Tierversuch konnte durchPravastatin im Gegensatz zu Simva-statin und Placebo die paradoxeVasokonstriktion auf Acetylcholinhintangehalten werden.

Antiinflammatorische Effekte: Ausepidemiologischen Studien ist ein

starker Zusammenhang zwischenkardiovaskulären Ereignissen undEntzündungsmarkern, z. B. dem C-reaktiven Protein, bekannt. In einerSubgruppenanalyse der CARE-Studiekonnte gezeigt werden, daß die Wir-kung von Pravastatin bei erhöhtenInflammationszeichen besondersausgeprägt war (Abbildung 1).

Als nächster berichtete Prof. Dr.Singer (Wien) über „Interaktionen –auch ein Thema beim Diabetiker“. Erwies zunächst darauf hin, daß sichdie klinischen Vorteile von Prava-statin in der CARE-Studie (Post-infarktpatienten mit einem Gesamt-cholesterin < 240 mg/dl) erst nach 3Jahren Behandlung zeigten und eineStatin-Therapie somit langfristig ein-genommen werden muß.

Es steigt somit die Gefahr von un-günstigen Wechselwirkungen mitanderen Medikamenten. Die wesent-lichsten dieser Effekte entstehendurch den Abbau der meisten Statine

Abbildung 1: Pravastatin-Effekte in der CARE-Studie je nach Entzündungsaktivität(CRP = C-reaktives Protein, SAA = Serum-Amyloid A) (nach Ridker et al.Circulation 1998; 98: 839–44)

KONGRESS-BERICHT

84 J KARDIOL 2001; 8 (3)

über die hepatische Cytochrom P450-Enzymfamilie (CYP 450). Diesemischfunktionellen Oxygenasendienen primär dazu, die Wasser-löslichkeit einer Substanz zu erhö-hen, um deren renale Ausscheidungzu erleichtern. Pravastatin hat hierVorteile zu den anderen Statinen, daes aufgrund seiner Hydrophilie nichtwie diese über CYP 450-3A4 (Fluva-statin via CYP 450 2C9) metabolisiertwerden muß und somit keine Blut-spiegelerhöhungen bei gleichzeitigerGabe anderer Medikamente zu er-warten sind (Tabelle 1).

Im Anschluß referierte Doz. Dr.Weitgasser (Salzburg): „Fokus Praxis –Wie sollte der Diabetiker therapiertwerden?“ Beim Typ 2-Diabetes isteine multifaktorielle Therapie nötig,die meist aus mehreren Medikamen-ten besteht, die noch dazu jahrelangeingenommen werden müssen. Umdie Patienten dazu zu motivieren,sollten die erwiesenen Vorteile derMedikation betont werden, die da sind:

• Blutzuckereinstellung: Reduktiondes HbA1c um 1 % senkt dasRisiko mikrovaskulärer Komplika-tionen um 30 %.

• Blutdruckeinstellung: Senkung dessystolischen Blutdrucks um10 mm Hg reduziert das Auftretenmikro-und makrovaskulärer Kom-plikationen um 35 %.

• Lipidsenkung: Adäquate Lipid-senkung reduziert das Auftretenvon MCIs um 25–55 %, die Mor-talität um 43 %.

• Aspirin: Die Gabe von 75–325 mgASS tgl. reduziert die Häufigkeit

von MCIs um 28 %, von Schlag-anfällen um 18 %.

• ACE-Hemmer: Die Gabe vonACE-Hemmern vermindert diabe-tische Nierenschäden um 42 %,MCI und Tod um 22 %.

• Augenfunduskontrollen: DieDurchführung regelmäßiger Kon-trolluntersuchungen reduziert dasAuftreten von schweren Visus-einschränkungen um 60–70 %.

• Fußpflege: Regelmäßige Inspektionund korrekte Pflege verminderndiabetische Fußschäden um 50–60 %.

RELEVANTE ASPEKTE FÜR DIEPRAXIS

Aufgrund der UKPDS-Daten ist beimübergewichtigen Typ 2-Diabetiker alserstes Medikament nach der DiätMetformin einzusetzen, wenn keineKontraindikationen bestehen. Überdie Jahre kommt es allerdings mitjeglicher Therapie zu einer Ver-schlechterung der Zuckereinstellung,sodaß Kombinationstherapien nötigsind. Die neuen Gruppen derGlinide und der Glitazone wurdenpositiv bewertet, letztere sind in derKombination mit Metformin zugelas-sen. Langzeitdaten mit diesen Medi-kamenten existieren aber noch nicht.

In der Blutdrucktherapie des Diabeti-kers waren die Daten der Beta-blocker und der ACE-Hemmer hin-sichtlich klinischer Endpunkte inmehreren Studien (CAPPP, UKPDS)gleich gut, in der HOPE-Studie profi-tierten Diabetiker besonders vonRamipril. Positive Endpunktstudienkönnen außerdem noch Kalzium-antagonisten (SYST-EUR) sowie Di-uretika (SHEP) aufweisen.

Zur Lipidsenkung bei Diabetikernexistieren 2 größere Studien: dabeiwurde die diabetische Subgruppe derCARE- sowie der 4S-Studie unter-sucht. Die erzielten Senkungen des

Tabelle 1: Medikamente, die via CYP450-3A4 metabolisiert werden• Atorvastatin, Cerivastatin, Lovastatin,

Simvastatin• Ketokonazol, Itrakonazol• Clarithromycin, Erythromycin• Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,

(Mibefradil)• Cyclosporin• Äthinylöstradiol

LDL-Cholesterins waren zwischenDiabetikern und Nichtdiabetikernvergleichbar, der absolute klinischeNutzen bei den Diabetikern auf-grund des höheren Ausgangsrisikosgrößer.

Acetylsalicylsäure wird laut derAmerikanischen Diabetesgesellschaftfür alle Diabetiker empfohlen, diemindestens einen der folgendenRisikofaktoren aufweisen: familiäreKHK-Belastung, Rauchen, Hyperto-nie, Adipositas, Albuminurie,Hyperlipidämie.

Die anzustrebenden Idealwerte fürTyp 2-Diabetiker sind:

• Nüchternblutzucker 80–120 mg/dl• Präprandialer Blutzucker 90–

130 mg/dl• HbA1c < 7 %• Body Mass Index < 25 kg/m2

• Gesamtcholesterin < 200 mg/dl• LDL-Cholesterin < 100–115 mg/dl• HDL-Cholesterin > 55 mg/dl

(Frauen) bzw. > 45 mg/dl (Männer)• Triglyzeride < 200 mg/dl• Blutdruck < 130/85 mmHg

Jüngst konnte in der ersten Studie mitmultifaktoriellem Ansatz (Blutzucker-einstellung, Blutdruckeinstellung,Lipidsenkung, Aspirin, ACE-Hemmer) eine Reduktion diabetes-spezifischer Endpunkte gezeigt wer-den (STENOTYP 2).

In der abschließenden Zusammen-fassung hob Prof. Dr. Pichler noch-mals die Wichtigkeit einer umfassen-den Behandlung aller kardiovasku-lärer Risikofaktoren des Diabetikershervor.

Korrespondenzadresse:Dr. med. Thomas WeberII. Interne Abteilung mit Kardiologieund IntensivstationAllgemeines Krankenhus derBarmherzigen SchwesternA-4600 Wels, Grieskirchnerstraße 42

KONGRESS-BERICHT

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