Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt...

25
Pharm akologie des autonom en N ervensystem s B lock 3,K V 9 H. Porzig Institut für Pharmakologie

Transcript of Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt...

Page 1: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

 

Pharmakologie des autonomen Nervensystems

Block 3, KV 9

H. Porzig Institut für Pharmakologie

Page 2: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Pharmakologie des autonomen (spez. sympathischen) Nervensystems

Lernziele

1. Adrenozeptoren : Klassifikation, Verteilung und Signaltransduktion,

Regulation (Wiederholung 2. Jahr)

2. Angriffspunkte von Pharmaka mit Wirkungen im sympathischen oder parasympathischen System

3. Wichtigste Wirkungen und Nebenwirkungen von

Adrenozeptoragonisten

4. Inhibitoren der adrenergen Signalübertragung

5. Therapeutische Verwendung und Nebenwirkungen sympathischer Inhibitoren

Page 3: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

nik o tinis c h m us k a rinis c h N O , P e ptide D 1 - D 5

c ho line rg c ho line rg (no r)a dre ne rg do pa m ine rg

E ffe re n te R e ize im A N S

pa ra s ym pa this c h s ym pa this c h

N M N N M 1 - M 5 1 2 1 2 3

(A, B , D ) (A, B , C )

Anato m i e

po s tg ang l i o när eTr ans m i s s i o n

R e ze pto r e n

S tim u la tio n d e s a u to n o m e n N e rv e n s ys te m s k a n n zu r A k tiv ie ru n g e in e r V ie lza h lu n te rs c h ie d lic h e r R e ze p to re n fü h re n .

Page 4: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation

Rezeptortyp Molekularer PrimäreffektTypische

Lokalisation

Adrenerg 1Stimulation Phospholipase C, Bildung von

IP3 und DAG, Anstieg [Ca2+]ipostsynaptisch

Adrenerg 2Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung

von K+-Kanälenpräsynaptisch

Adrenerg 1Aktivierung Adenylatzyklase, Anstieg

cAMPPostsynaptisch

(Stim: NA)

Adrenerg 2Aktivierung Adenylatzyklase, Anstieg

cAMP

Gewebe ohne sympath. Innervation

(Stim: Adr.)

Muskarinisch M1, M3Stimulation PLC, Bildung^von IP3, Anstieg

[Ca2+]i, Aktivierung PLA2 (PG)ZNS, Drüsen

Gefässe (End. Musk)

Muskarinisch M2Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung von K-Kanälen, Hemmung Ca2+ Einstrom

Herz, glatter Muskel

Page 5: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Ca2+

Ca2+

T yrosin

Na+

T yr DOPA

Dopamin

NAAT PCo-T

NAATPCo-T

NA

Na+

1

1

NA

2

7

1211

9

3

Ca2+

4

Auto-rezeptor

Hetero-rezeptor

postsynaptische Zelle

Sym pathische Nervenendigung

Na+

Na+

5

2

MAO

COMT

6

10

Am in-T ransporter

uptake 2

Die Zahlen 2-12 entsprechen Angriffspunkten von Pharmaka im ANS

Page 6: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Wichtige Schritte und pharmakologische Angriffspunkte bei der neurohumoralen

Transmission (1)

1. Aufnahme der Transmitterbausteine

A: kein brauchbares Medikament Ch: verfügbar

2. Synthese des Transmitters

A: Carbidopa

3. Speicherung des Transmitters in Vesikeln

A: Reserpin

4. Abbau von über schüssigem Transmitter

A: MAO-Hemmer Ch: Ach-Esterase-Hemmer

5. Depolarisation der Nervenendigung durch AP

A+Ch: Lokalanästhetika

6. Einstrom von Ca2+

A+Ch: Ca2+-Kanal-Blocker

7. Transmitterfreisetzung durch Exozytose

A: Guanethidin Ch: Botulinustoxin

Page 7: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Wichtige Schritte und pharmakologische Angriffspunkte bei der neurohumoralen Transmission

(2)

8. Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran

9. Wechselwirkung des Transmitters mit der post- Synaptischen Membran

A: Isoprenalin, Propranolol Ch: Atropin

10. Inaktivierung des Transmitters

A: MAO- Hemmer COMT-Hemmer Ch: Neostigmin

11. Wiederaufnahme von Transmitter oder seiner Abbauprodukte

A: Kokain, Imipramin

12. Wechselwirkung des Transmitters an prä- Synaptischen Rezeptoren

A: Clonidin Ch: Atropin

Page 8: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

F r e ise tzung vo n N e ur o tr a nsm itte r n a us syna ptisc he n V e s ike lnW ir kung sm e c ha n ism us vo n B o tu linusto x in

s yna ptis c he sV e s ik e l

S yna pto bre v inS yna pto ta g m in

S ynta xin

prä syna ptisc heM e m bra n

S N A P -2 5

N e ure xin

B o tulinumE ndo pe ptida se n e B

C a lc ium ka na l

spa nnung s-a bhä ng ig e r

N e rv e ne ndig ungm it S pe ic he rv e sike n

po stsyna ptisc heM e m bra n

Tra ns-m itte r

R e ze pto r

-L atrotox in

C a 2 +

Page 9: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Abbauwege für endogene Katecholamine

HO

HO

CH

CH2

OH

NH2

O

HO CH

OH

CH2 NH2

H3C

HO

HO CH

OH

CH O

HO

HO CH

CH2

OH

OH

HO CH

CH2

OH

OH

OH3C

HO

HO CH

OH

C OH

O

HO CH

OH

C

OH3C

OH

O

MAO

COMT

3,4-Dihydoxymandelsäure

(DOMA)

3,4-Dihydroxyphenylethylglycol

(DOPEG)

3-Methoxy-4-hydroxy-

phenylethylenglycol

(MOPEG)

3-Methoxy-4-hydroxy-

mandelsäure

(Vanillinmandelsäure, VMA)

Hauptmetabolit im Urinaus peripherem Abbau(2-4 mg/d)

Hauptmetabolit im Urin aus synaptischem Abbau(1.2-1.8 mg/d)

Noradrenalin

COMT COMT

Normetanephrin

Aldehyd derDihydroxymandelsäure

Vanilinmandelsäure

Page 10: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Therapeutisch genutzte Pharmaka mit Angriff im ANS

wirken meistens an den Rezeptoren der

postsynaptischen Membran.

haben häufig antagonistische Wirkungen an spezifischen

Rezeptor-Subtypen.

werden meistens wegen ihrer Wirkung auf die glatte

Muskulatur oder das Herz eingesetzt.

Page 11: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

indirektwirkenddirekt

wirkend

Cholinerge Agonisten

M uskarin ische

Rezeptoren

Nikotin ische

NervHerzGlatter M uskel

DrüsenEndothel

Neurom uskuläre EndplatteSkelettm uskel

Autonom e Ganglien

ACh

Cholinesterase-inhibitoren

Page 12: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Anticholinerge Pharmaka

Antim uskarinischeSubstanzen

AntinikotinischeSubstanzen

M1-selektiv nicht selektiv:Atropin

G ang lienb lockerNeurom uskuläreBlocker:M uskelrelaxantien

Page 13: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

(P h o s p h od ie s te ra s eH e m m s to ffe )

H e m m e rd e s A b b a u s

S y m p a th o m im etika

D ire k t w irk e n dI n d ire k t w irk e n d

F re is e tze r H e m m e r d e rW ie d e ra u f-n a h m e

-A g o n is te n A g o n is te n

N ic h ts e le k tiv e

1 -S e le k tiv e

2 -S e le k tiv e2 -S e le k tiv e

N ic h ts e le k tiv e

1 -S e le k tiv e

D o p a m ina g o n is te n

Page 14: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

S V

MAO

N a +

T yrN A dr

N A drT yr

D O P E G

T yrN A dr

T yr

M IT O

C o c a inIm ipra m in

C l-

N a +

C l-

2 H

W irkung sm echanism us ind irekter S ym p atho m im etika

Page 15: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Wichtige Wirkungen adrenerger Agonisten -agonistische Wirkungen

Stimulation der glatten Muskulatur einiger Gefässgebiete (1)

Stimulation von Speichel- und Schweissdrüsen (1)

Präsynaptische Hemmung der Freisetzung von Ach und NA (2)

Endokrine Effekte (Hemmung von Insulin- und Reninsekretion) (2)

-agonistische Wirkungen Hemmende Wirkung auf die glatte Muskulatur (Darm, Bronchien, Muskelgefässe) (2)

Kardiale Stimulation (1) Metabolische Wirkungen () (Fettstoffwechsel, Glykogenstoffwechsel, anabole Effekte) Endokrine Effekte (Stimulation von Insulin-und Reninsekretion) (1)

ZNS Effekte (Psychomotorische Aktivierung, Appetithemmung Respiratorische Stimulation) ()

Page 16: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Hauptwirkungen Subtyp-spezifischer Adrenozeptoragonisten

1-Agonisten: Gefässkontraktion Blutdrucksteigerung 2-Agonisten: Blutdrucksenkung 1-Agonisten: Kardiale Stimulation (Cave Rhythmusstörungen) 2-Agonisten: Bronchdilatation Dopaminerge wie 1, aber zusätzlich Agonisten: renale Vasodilatation

Page 17: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Adrenerge Inhibitoren (Sympathikolytika)

I. ‚Neuronenblocker’

Reserpin

6-Hydroxydopamin

II. Rezeptorblocker

1 Prazosin

Phentolamin 2 Yohimbin Phenoxybenzamin

1 Atenolol, Metoprolol Propranolol 2 Butoxamin Timolol

III. Hemmstoffe des zentralen adrenergen Tonus

Clonidin 2 Stimulatoren im

- Methyldopa ZNS

Page 18: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.
Page 19: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

A d renozep tor A ntag onisten

-B lo cker -B lo cker

1-S elektive

2-S elektive

N ichtselektive

1-S elektive2-S elektive

D o p am in-R ezep to rb lo cker

N ichtselektive

Irrevers ib le

R evers ib le

Page 20: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Wirkungen von -Rezeptorenblockern

Senkung des peripheren Gefässwiderstands (1)

Abnahme des Venentonus (1)

Zunahme der Noradrenalinfreisetzung (2)

Page 21: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Wirkungen von -Rezeptorenblockern      Negativ inotrop, chronotrop, bathmotrop und dromotrop (1)

      Tonuszunahme der Bronchialmuskulatur (2)

        Verminderung des peripheren Gefässwiderstands (bei chronischer Anwendung)

        Hemmung der Reninfreisetzung (1)

        Kontraktion von Uterus- und Darmmuskulatur (1, 2)

        Hemmung von Lipolyse und Glykogenolyse (1, 2, 3)

        Hemmung der Insulinausschüttung (2) 

      Verminderung der Kammerwasserproduktion

 

Page 22: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Nebenwirkungen nur von -adrenergen Inhibitoren

reflektorische Tachykardie

‚first dose effect’ (1-Blocker)

lageabhängiger Blutdruckabfall

Potenzstörungen

Page 23: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Nebenwirkungen nur von -adrenergen Inhibitoren 

 

       Bradykardie, negativ inotroper Effekt        Hypoglykämie        Bronchokonstriktion (2-Blocker)        kalte Extremitäten        Alpträume

Page 24: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Therapeutische Verwendung adrenerger Inhibitoren

1. -adrenerge Blocker Hypertonie (nicht als Basistherapie) Pheochromocytom Periphere Durchblutungsstörungen Benigne Prostatahypertrophie

-adrenerge Blocker

Hypertonie Herzinsuffizienz Ventrikuläre und supraventrikuläre

Arrhythmien Angina pectoris, Infarktprophylaxe Hyperthyreose Migräneprophylaxe Glaukom Lampenfieber

Page 25: Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation RezeptortypMolekularer Primäreffekt Typische Lokalisation Adrenerg 1 Stimulation Phospholipase.

Zusammenfassung: Pharmakologie des ANS

Pharmaka können die Wirkungen endogener Transmittersubstanzen im ANS imitieren oder blockieren. Als Angriffspunkte kommen in Frage (1) Mechanismen, die den zentralen autonomen Tonus beeinflussen; (2) Mechanismen die Speicherung, Freisetzung oder Abbau der Überträgersubstanzen in der Nervenendgung regulieren oder (3)die postsynaptischen Cholinozeptoren und Adrenozeptoren.

Generell können Pharmaka, die an den verschiedenen Rezeptortypen angreifen, spezifischere

Wirkungen entfalten als solche, die den Transmitterzyklus der Nervenendigungen beeinflussen oder in die zentrale Regulation des ANS eingreifen.

Die Effekte rezeptorspezifischer Pharmaka hängen von der Verteilung der Rezeptoren im

Gewebe und von Regulationsmechanismen der Zelle ab, die die Empfindlichkeit der Rezeptoren verändern.

Die Selektivität cholinerger Agonisten und Antagonisten ist im Wesentlichen auf die

Unterscheidung zwischen muskarinischen und nikotinischen Effekten beschränkt. Das Indikationsgebiet ist eng. Cholinesterasehemmstoffe sind von grossem toxikologischem Interesse.

Adrenerge Agonisten und Antagonisten können zwischen wenigstens 4 Rezeptorsubtypen

(1, 2, 1, 2) unterscheiden und werden vor allem wegen ihrer Wirkungen im Herz-Kreislaufsystem (Herzfunktion, Gefässtonus) und an der Bronchialmuskulatur eingesetzt.

Die Selektivität von Pharmaka für Subtyp-spezifische Rezeptoren ist immer nur relativ

(‚Prävalenz’), nie absolut.