Berlin, 06-11-2010

Behandlung der Schlafstš rung beiPatienten mit AbhŠ ngigkeitserkrankungen

G. MayerHephata Klinik, Schwalmstadt-Treysa

Philipps-UniversitŠ t Marburg/Neurologie

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• Wachsysteme• Hypocretin• Adenosin• Medikamente

Ð ModafinilÐ GHB

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Neurotransmitter: Wachzustand

BF = Basales Frontalhirn; TMN = TuberomammillŠ rer Nucleus; VTA = VentralesTegmentum; LC = Locus coeruleus; PPT = Pedunculopontiner Nucleus; LDT =Laterodorsaler tegmentaler Nucleus. Espana and Scammell. Sleep. 2004;27:811-820.

Acetylcholin(BF)

Histamine(TMN)

Serotonin(Raphe)

Dopamine(VTA) Motoneurone

Acetylcholin(PPT; LDT)

Norepinephrin(Locus coeruleus)

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Hypocretin

Einfluss auf Reward System:• † ber Verbindungen zum VTA und NAc

Ð Direkte Aktivierung des VTA durch dopaminerge Stimulation mittels Hcrt-1 RÐ Drogen stimulieren Verbindung VTA-NAc

• PharmakologischÐ ICV Injektionen oder direkte Hcrt Injektionen verstŠ rkten drug- und food-

seeking behaviour bei NagetierenÐ Injektion von Hcrt Antagonisten blockiert Hyperlokomotion und Morphin

induzierte Platz PrŠ ferenzÐ Hcrt-1 Input in den VTA verstŠ rkt NMDAR vermittelte Neurotransmission in

dopaminergen neuronalen Synapsen in vitroÐ In vivo Injektion von Hcrt-1 hemmt die Cocain induzierte Potenzierung

exzitatorischer Strš me in dopaminergen Neuronen

• KO TiereÐ Hcrt-1 ko MŠ use sind nicht anfŠ llig fŸ r Cocain induzierte Morphin

AbhŠ ngigkeit

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Hypocretinerge Neurone spielen eineHauptrolle fŸ r Suchtentwicklung

Harris et al. 2005

A: PrŠ ferenz fŸ r BelohnungskammerB: cfos Expression (schwarz)

A: Aktivierung durch OrexingabeB: effektive Orexingabe (schwarz), ineffektiv (Quadrate)

Orexingabe aktiviert morphinhaltiger Konditionierung

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Hypocretine spielen ein Rolle beinmŠ nnlichem Sexualverhalten

Muschamp et al. 2007

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Die hypocretinergen Neurone stehenunter limbischer Kontrolle der Emotionen

20% hypocretinerge ProjektionenHcrt: vermehrtes Feuern dopaminerger Neuroneim VTA

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Hypocretinerge Neurone spielen eine SchlŸ sselrolle beiden motivierten Verhaltensweisen

MCH

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Eine Theorie der Schlafregulation

• Adenosinanstieg durchSchlafdeprivation (Mikrodialyse beiKatzen, Porkka-Heiskanen, Science1997)

[Quelle: Porkka-Heiskanen,Neuroscience2000]

Hypothese: € nderung der A1AR Dichte durch Schlafentzug auch beim Menschen

[Quelle:BorbŽ ly, HumanNeurobiology1982]

- Schlaffaktor-Theorie- Koffein / Theophyllin

! Adenosin A1 Rezeptor (A1AR)Antagonisten

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A1 Adenosin Rezeptoren Ð Funktion undVerteilung

• homš ostatische Wirkung• UbiquitŠ re Verteilung• AusschŸ ttung gekoppelt an neuronale AktivitŠ t /

Energiever-brauch

[Quelle: Cunha, Neurochemistry Int. 2001]

Energiever-brauch

fmol

/mg

prot

ein

0

903

1806

[Quelle: Bauer, Neuroimage 2003]

fmol

/mg

prot

ein

0

581

1162

[Quelle: Cunha, Neurochemistry Int. 2001]

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Hypothesen zur NikotinverbindungCorrigal et al. Psychopharmacology, 2008

• Nikotin lš st Arousal aus, das hcrt vermittelt seinkš nnte Ÿ ber Nucleus paraventrikularis des dorsalenHypothalamus

• Hcrt-1 Antagonisten vermindern Nikotinkonsum• Tierexperimentell: Bei Nikotinselbstadministration

erhš hte Hcrt-1 RNA

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Praxisrelevante PunkteÐ Schlafstš rungen bei jŸ ngeren Individuen kš nnen durch den

Gebrauch von Substanzen verursacht seinNachfragen!!Ð Cocain/Cannabis AbhŠ ngigkeit: Schlafstš rungen mit

unangenehmen TrŠ umen: Entzugssymptomatik.In Therapieplan integrieren

Ð Bei geringen subjektiven Beschwerden:PSG: kann deutliche Schlafstš rungen aufweisen

erhebliche Verschlechterung kognitiver Leistung mš glich

Ð Therapien: spez. schlafkonsolidierend, bei Cocain evtl.Modafinil zur Besserung kognitiver Defizite

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Diese Eigenschaften von Modafiniltragen nicht zur Mi§ brauchsneigung bei

Contreras, P et al: A comparison of the preclinical pharmacology of modafinil and amphetamine like drugs.Poster presentation, CPDD, Nashville, TN, June 1997.

• Niedrige Wasserlš slichkeit (Voraussetzung fŸ r iv Injektion)

• Instabil bei hohen Temperaturen (nicht rauchbar)

• Kein VorlŠ ufer von mi§ brauchten Drogen

• Keine strukturelle € hnlichkeit mit mi§ brauchten Substanzen(z.B. Cocain, Amphetamine)

• Pharmakologisches Profil unterscheidet sich vonZNS Stimulanzien (keine dopaminerge Stimulation)

• Niedrigere Potenz im Vergleich mit ZNS Stimulanzien

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Modafinil verursacht keineDopaminfreisetzung im Nucleus accumbens

(prŠ klinisches Modell)

Controld-Amphetamine 1 mg/kgNomifensine 5 mg/kg

GBR 12909 10 mg/kg

Modafinil 100 mg/kgModafinil 300 mg/kg

Dop

amin

e R

elea

se(a

rbitr

ary

AU

C u

nits

/103 )

0

10

20

30

40

100

120*

*p<0.05 vs. control andmodafinil

*

*

Ferraro L et al: Biological Psychiatry. 1997

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ModafinilMethylphenidatAmphetaminPlacebo

ACC = nucleus accumbens CA = caudate nucleus OLT = olfactory tubercle PrF = prefrontal cortex

Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1996.

Vigil zeigt wenig AktivitŠ t in Hirnregionen, diemit Belohnung/Mi§ brauch assoziiert sind

PrF

CA

ACC

OLT

PrF

CA

ACC

OLT

PrF

CA

ACC

OLT

PrF

CA

ACC

OLT

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Subjektive Wirkungen vonModafinil, Amphetamin und Coffein

(RCT 10 nicht abhŠ ngige Patienten)

Stunden nach Dosierung

ARCI:Amphetamin

Skala

Warot D. Eur Psychiatry. 1993

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 81

2

3

4

5

6 Amphetamin 15 mgModafinil 300 mgCoffein 300 mgPlacebo

Modafinil: keine WohlfŸ hl-, keine eurphorisierenden Effekte

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Haight Ashbury Free Clinics:Erfahrungen mit Modafinil

• Extensives Postmarketing Programm in den USA mitvierteljŠ hrlichen Berichten seit 2002•Die Erfahrung

Ð Limitierte Bericht von euphorischen EffektenÐ Keine Berichte Ÿ ber Ò verstŠ rkende EffekteÓÐ Aufmerksamkeit fŸ r Modafinil fŸ r bestimmte Berufsgruppen

(z. B. MilitŠ r, BŸ roarbeit)Ð Vermehrte InternetbeitrŠ ge Ÿ ber Off-label Gebrauch von

ModafinilÐ Berichte Ÿ ber Modafinil Pulver Ÿ ber Internet oder Stra§ enverkauf

Ð Deckt sich mit eigenen Erfahrungen

Haight Ashbury Free Clinics, Inc; 2001.

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Modafinil hat kein signifikantesMissbrauchspotential

1. Myrick H, Malcolm R, Taylor B, LaRowe S. Modafinil: preclinical, clinical, andpost-marketing surveillance Ð a review of abuse liability issues. Ann ClinPsychiatry. 2004 Apr-Jun;16(2):101-9.ã ... limited potential for large-scale abuseÒ

2. Malcolm R, Book SW, Moak D, DeVane L, Czepowicz V. Clinical applicationsof modafinil in stimulant abusers. Am J Addict. 2002 Summer;11(3):247-9.ã É low abuse potentialÒ

3. Jasinski DR, Kovacevic-Ristanovic R. Evaluation of the abuse liability ofmodafinil and other drugs for excessive daytime sleepiness associated withnarcolepsy. Clin Neuropharmacol. 2000 May-Jun;23(3):149-56.ã ... much lower potential for abuse and dependency than amphetaminelike stimulantsÒ

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• Dose-related increases in subjective ratings of sedative-like,stimulant-like, positive mood, and dissociative effects.

• No changes in psychomotor performance measures or bloodpressure.

• Dose-related increases in ratings: Indicator for sedative-like,dissociative, and drug liking

• These initial findings suggest that GHB at doses of 0.32Ð 3.2 g/70kg produces dissociative, sedating and some stimulant-likeeffects in humans without a history of sedative abuse.

Behavioral Pharmacology 2010

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Subjektive Skalen

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Dualer Effekt von GHB auf das ventraletegmentale Gebiet

Crunelli et al., Curr Opin Pharmacol 2006

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Dualer Effekt auf das ventraletegmentale Gebiet

Crunelli et al., Curr Opin Pharmacol 2006

• In hš heren Konzentrationen hyperpolarisiert GHB diedopaminergen VTA Neurone mit dem Effekt einer DopaminOutput Verminderung

• In niedrigeren Dosierungen hemmt GHB vorzugsweise lokaleGABAerge Neurone im VTA, wodurch der Dopamin Releaseim Nucleus accumbens gesteigert wird:Ð typischer VerstŠ rker Effekt vieler Medikamente, die sich zum

Mi§ brauch eignen.

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Angst vor GHB?

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TodesfŠ lle

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Mehr € rger auf dem freien Markt:Wie verkauft sich GHB?

• Date rape drug• Liquid ecstasy• Liquid X Abuse potential via dopaminergic• Salty water mechanisms?• Soap• Scoop etc.

• Monitoring in the US: low risk for narcoleptics

• Deliberate Overdosing: withdrawal in emergency rooms:Insomnia, anxiousness, tremor, hallucinations, delirant andepilepsy like states

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UmstŠ nde

• Zwischen Okt 2005 und 2008 45 TodesfŠ lle gemeldet• 43 in USA/Kanada, 2 in Europa• In 6 FŠ llen: † berdosierung, mehrfach Medikation mit

Beteiligung von (possibly) Xyrem¨ in 4 FŠ llen, Clonazepamund Opiaten in je 1 Fall

• Andere Todesursachen:Ð Kardial (5), Selbstmord (2),Ð (1) COPD Verschlimmerung, Nierenversagen, Krebs,

Leberversagen, Blutung, Ertrinken, Trauma, natŸ rliche Ursachen

• HŠ ufiger Einsatz mit fehlender Indikation: Insomnie

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Mi§ brauch, † berdosierung

• 88 FŠ lleÐ 39 FŠ lle NarkolepsieÐ Rest: Insomnie, unspezifisch, Fibromyalgie

• Hš chstdosen bis 20 g

In den meisten FŠ llen wurde die Aufdosierung von € rztenempfohlen!!

• In wenigen FŠ llen fŠ lschliche Einnahme oder weil niedrigeDosierungen keinen Effekt zeigten

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Clinical safety trial of SXB in OSAÐ SXB-231,2 Phase 1 Ð SaO2

Phase 1, completed patientsN = 42

TREATMENT Baseline Placebo SXB SXB +modafinil Zolpidem

Mean (SD) 95.1(1.3)

94.6(2.5)

94.8 *(1.4)

94.5(2.6)

94.3(1.5)

p < 0.02 SXB vs zolpidem

1Feldman NT, George CF. CHEST 2006; 130 (4)(Suppl):130S2Jazz Pharmaceuticals, Data on file

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RelapsesBrower & Peron, Medical Hypothesis 2009

• Given common neurobiological and psychosocial processesin sleep and addictive behaviors, we hypothesize that the linkbetween sleep disturbance and relapse risk observed amongalcohol addiction generalizes to all other types ofpsychoactive substances.

• This hypothesis has the potential for helping develop moreeffective and targeted treatment approaches for persons withaddiction.

• Evidence on common neurobiological processes amongvarious types of psychoactive substances suggests

sleep is a universal risk factor for relapse.

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Belege

• AlkoholÐ 12 Publikationen belegen Beziehung Schlafstš rungen-

RŸ ckfallgefahrÐ UngŸ nstig: kurze SL und erhš hter REM Druck

• Kokain, AmphetaminÐ Im Entzug unangenehme TrŠ umeÐ Unangenehme TrŠ ume assoziiert mit Entzug, schwerer Depression

und Tausch von Kokain vs. SexÐ Vermehrter REM Druck = erhš hte RŸ ckfallgefahr

• NikotinÐ Vermehrte Ereignisse im Schlaf im Entzug geht mit erhš htem

RŸ ckfallrisiko einher

Gemeinsamer Risikofaktor: Insomnien sind assoziiert mitpsychiatrischen Erkrankungen, die bei Suchtkranken gehŠ uft

auftreten

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AlkoholabhŠ ngigkeit und SchlafBrower Alcohol Clin Exp Res 2008

• Doppel-blinde, randomisierte Placebo kontrollierte Studie mitGabapentin: AlkoholabhŠ ngigkeit und komorbide Insomnie

• N: 10 vs. 10, 1500 mg Gabapentin zur Bettzeit, 6 Wo

• Gabapentin verbesserte Schlaf, hatte aber keinen differenziellenEffekt auf Schlaf

• Latenz bis RŸ ckfall verzš gert

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Pharmakologische BehandlungArnedt, J Addict Dis 2007

• HypnotikaÐ BZRAs: nur im Akutfall

• AntidepressivaÐ Trazodon: doppel-blinde Studien: Verbesserung Schlaf auf

subjektiven SkalenÐ Trizyklika und SSRI: widersprŸ chliche Daten

• AntiepileptikaÐ CBZ: Besser als LorazepamÐ Gabapentin (s. dort)

• NeuroleptikaÐ Quetiapin (Cave Akathisie)

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QuetiapinTerˆ n et al., Substance Use & Misuse 2008;43

• Systematische Quetiapin Gabe (50-100 mg) beiPolytoxikomanen mit Insomnie als Leitsymptom im Entzug(N:52, retrospektiv)

• Signifikante Besserung des Gesamtscore des SSQ (p<0.001)Ÿ ber 60 Tage

• Grš § te € nderung in 1. Woche nach abendl. Gabe• Grš § te € nderung in Items:

Ð Overall quality of sleepÐ Time falling asleep

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Melatonin fŸ r BDZ EntzugPeles et al, Addiction 2007

• BZD abhŠ ngige Pt.Ð BZD Entzug,Ð danach 6 Wochen Plazebo oder Melatonin 5mg,Ð 1 Woche Washout,Ð Placebo Ð Melatonin vice versaÐ PSQI Woche 6, 7, 13Ð CES-D Fragebogen

• ErgebnisseÐ N:80, nach 6 W: 61, nach 12 W: 44Ð Nach 6 und 12 W kein Unterschied PSQI und CES-D, aberÐ Sign. Unterschied fŸ r nicht BZD pos. Pat.Ð 1. Mel Gabe sign. besser als 2. Gabe

• Mel. Verbessert SchlafqualitŠ t bei Pat., die noch unter BZD sind

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Der Ausblick: OrexinantagonistenScammel & Saper, Nat Med 2007

• Orexinantagnoisten sind schnell hirngŠ ngig• Blockade von hcrt-1 und hcrt-2• Zunahme von NREM und REM Schlaf• Kaum NW• Wirken vorwiegend nur in Schlafphase, kaum in Wachphase• Blockade von Orexin kann Reward System blockieren

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M, 37 J, Bodyrocking, Insomnie, frŸ hererCannabis und Marihuana Abusus

• Seit 32 LJ Zappeln der Beine mit abendlichen DysŠ sthesien.Einschlafen erschwert

• Seit 34. LJ TagesschlŠ frigkeit• Bettzeit 22 Uhr, SL 2 h, 2xiges Erwachen (je 30 Min.), Aufstehen

6 Uhr• Selbstbehandlung mit Amphetaminen: FŸ hrerscheinentzug• EA: 25-30 j. Konsum von Cannabis und Amphetaminen• PSG: SL 50 Min., SE 87%, Serien von Bodyrocking, einmalig

kurzes Aufschrecken, PLM in der gesamten Nacht, kein OSA• MSLT: mittlere SL 18 Min.• IRLS 30• ESS 13• Diagnose: RLS und Bodyrocking• Therapie: bei Versagen von Dopa und Dopaagonisten:

Opiate

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M, 62 J, RLS

• Beginn RLS 50 j. Initial nur Nachts in US, jetzt 24 h und amganzen Kš rper

• Beginn nach Aortenklappenersatz 1996: Š rztlich verordneteEinnahme von Tilidin. Steigerung z.T. bis auf 50-80 Tr. stŸ ndlich.Mehrfacher Selbstentzug

• Bei Erstvorstellung 57j. Medikation aus Tilidin und Temgesic b.B.• IRLS: 38, initiale Response of Ropinirol 1.5 mg• Nachlassen der EffektivitŠ t, Selbstumstellung auf Tilidin Ð

Selbstentzug• Rotigotin Pflaster und andere Dopaminagonisten ohne Effekte

Berlin, 06-11-2010

New Age Drugs?

RUB È Pressestelle È Presseinformationen È Kategorie Allgemeines ÈPresseinformation 222Nummer 222 - Bochum, 08.07.2010

BetŠ ubender Duft: Jasmin als Valiumersatz

RUB-Forscher entdecken unerwartete Wirkung von DŸ ften

Effekt ist vergleichbar mit potenten PsychopharmakaStatt Schlaftablette oder Stimmungsaufheller kš nnte auch eine Nase Jasminduft ausGardenia jasminoides helfen: Bochumer Forscher um Prof. Dr. Dr. Dr. Hanns Hatthaben in Kooperation mit Dr. Olga Sergeeva und Prof. Helmut Hass von der HeinrichHeine UniversitŠ t DŸ sseldorf entdeckt, dass die beiden Duftstoffe Vertacetal-coeur(VC) und die chemische Variante (PI24513)den gleichen molekularenWirkmechanismus haben und genauso stark wirken wie die hŠ ufig verschriebenenBarbiturate oder das Propofol. Sie beruhigen, lš sen Angst und fš rdern Schlaf. DieForscher bekamen fŸ r ihre Entdeckung inzwischen das Patent erteilt. Sie berichten inder aktuellen Ausgabe des Journal of Biological Chemistry (online).

Berlin, 06-11-2010

Zusammenfassung

• Hypocretin spielt eine zentrale Rolle in derSuchtentwicklung Ÿ ber dopaminergeMechanismen im VTA

• Schlafstš rungen sind indikativ fŸ r RŸ ckfallgefahr• Nicht amphetaminhaltige Substanzen kš nnen fŸ r

Schlafstš rungen bei Suchtkranken eingesetztwerdenÐ Sie haben ein gŸ nstiges NW ProfilÐ Sie verursachen keine AbhŠ ngigkeitÐ Sie sind sicher