Protokoll der Besprechung der BfArM-Verbnde-Arbeitsgruppe Qualittam 18. April 2005 im Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn

Teilnehmer:

Frau Dr. S. Keitel, BfArM Herr K. Reh, BfArM

Herr Dr. G. Auterhoff, Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) Frau Dr. C. Hey, Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA) Herr U. R. Klomann, Pro Generika e.V. Frau Dr. B. Steinhoff, Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH)

entschuldigt: Herr Dr. D. B uchberger, Deutscher Generikaverband e.V.

1. BegrungFrau Dr. Keitel begrt die Teilnehmer zu einem weiteren Gesprch der BfArMVerbnde-Arbeitsgruppe Qualitt. Herr Dr. Auterhoff dankt im Namen der Verbnde fr die Einladung. Frau Dr. Keitel erlutert zur Erstellung der Tagesordnung, dass die von den Verbnden eingereichten Fragen innerhalb der zustndigen Abteilungen im BfArM verteilt und diskutiert werden.

-2-

2. Chemisch definierte Stoffea) Wirkstoffdokumentationi) Akzeptanzkriterien fr Ergebnisse der Validierung von Prfverfahren

Fr die Akzeptanz von Validierungsergebnissen gibt es keine allgemeinen Anforderungen und auch keine internen Kriterien des BfArM. Die Validierungsergebnisse sind jeweils im Einzelfall in Abhngigkeit von Wirkstoff und Analysenverfahren zu beurteilen.

ii) Anforderungen an eine GMP-gerechte Wirkstoffherstellung

Derzeit wird auf EU-Ebene diskutiert, welche "Trigger" eine GMPInspektion der Wirkstoffherstellung auslsen knnen ("Guidance on the occasions when it is appropriate for competent authorities to conduct inspections at the premises of manufacturers of active substances used as starting materials" [EMEA/INS/GMP/50288/2005]). Mittelfristig ist davon auszugehen, dass keine Routineinspektionen stattfinden werden, sondern die Absicherung der GMP-Compliance der Wirkstoffherstellung durch die Sachkundige Person (QP) des Arzneimittelherstellers erfolgt, z.B. durch die Durchfhrung entsprechender Audits. Im vorliegenden Leitlinienentwurf ist vorgesehen, dass im Zulassungsantrag eine entsprechende Besttigung des Antragstellers zur GMP-konformen Wirkstoffherstellung vorgelegt werden muss. Aus Sicht des BfArM knnte dieses Thema ggf. auch im Rahmen einer zulassungsbezogenen Inspektion gem 25 Abs. 5 AMG angesprochen werden. Das BfArM wird sich in seinen Anforderungen an die Vereinbarungen auf EU-Ebene halten. Eine Forderung nach GMP-Zertifikaten fr die Wirkstoffherstellung ist dort derzeit nicht vorgesehen. b) Referenzstandards: Qualifizierung von Arbeitsstandards Standards sind grundstzlich nach der Methode zu qualifizieren, fr die sie vorgesehen sind. Wenn beispielsweise die Identittsprfung des Fertigarzneimittels per DC durchgefhrt wird, ist auch der Arbeitsstandard per DC zu qualifizieren. Fr den Arbeitsstandard wre dann eine einzige zustzliche Identittsprfung, z.B. IR-Spektrum oder HPLC-Retentionszeit, ausreichend. Das BfArM informierte, dass beim Europischen Arzneibuch eine Monographie zu Referenzstandards in Vorbereitung ist.

-3-

c) Hilfsstoffei) Analysenzertifikate

Analysenzertifikate fr (monographierte) Hilfsstoffe sind im CTD nicht vorgesehen. Hierbei sollte es sich aus Sicht des BfArM nicht um eine zwingende allgemeine Forderung handeln; sie sollte auf Ausnahmeflle beschrnkt bleiben.

ii) Spezifikationsanforderungen an Farbstoffe

Die Erfllung der Arzneibuchanforderungen fr dort monographierte Farbstoffe, z.B. Titandioxid, ist ausreichend; zustzliche Spezifikationen nach dem Lebensmittelrecht mssen nicht erfllt werden. Derzeit besteht noch eine Diskrepanz zwischen den europischen und den nationalen Anforderungen an Farbstoffe (Arzneimittel-Farbstoff-Verordnung). Das BfArM setzt sich fr eine Anpassung dieser Verordnung an die Richtlinien 94/36/EG und 94/45/EG ein.

iii) Gehaltsbestimmung von Antioxidantien in Hilfsstoffen

Bei Hilfsstoffen, die einen geringen Anteil an Antioxidantien enthalten, z.B. Wollwachsalkohol, weies oder gelbes Vaselin, ist es ausreichend, diese Antioxidantien im Hilfsstoff selbst zu bestimmen. Eine nochmalige Prfung im Fertigarzneimittel muss in diesem Fall nicht vorgenommen werden.

d) Fertigarzneimitteli) Anforderungen an die Beschreibung von IPCs und der jeweiligen Prf-

verfahren Eine nachvollziehbare Beschreibung des Herstellungsverfahrens erfordert auch die Angabe und Beschreibung von IPCs. Dabei ist der Detaillierungsgrad der Beschreibung von der Komplexizitt des Arzneimittels bzw. des Herstellungsverfahrens abhngig. In den meisten Fllen werden als IPCs Methoden eingesetzt, die auch im Arzneibuch beschrieben sind, so dass ein Bezug auf die entsprechende Arzneibuchmonographie ausreicht. Forderungen wie im konkreten Beispiel aufgefhrt sind auf den ersten Blick nicht nachvollziehbar, eine weitere Klrung wird zugesagt. Vor dem Hintergrund vermeidbarer nderungsanzeigen/ Variations sollte der Detaillierungsgrad angemessen gehalten werden.

-4-

ii) Identittsprfung des Wirkstoffes im Fertigarzneimittel

Nach der ICH-Leitlinie Q6A muss die Identittsprfung des Wirkstoffes im Fertigarzneimittel spezifisch sein. Ein einzelnes chromatographisches Verfahren ist daher nicht ausreichend. Bei chromatographischen Verfahren ist daher eine zweite Prfung erforderlich, da die Retentionszeit alleine nicht aussagekrftig ist. Es sollten zwei chromatographische Verfahren, in denen die Separation auf unterschiedlichen Prinzipien basiert, angewendet werden oder eine Kopplung eines chromatographischen mit einem anderen Verfahren (z.B. HPLC/UV, HPLC/MS oder GC/MS) durchgefhrt werden.

iii) Verunreinigungen

1. ICH-konforme Spezifikation in Vitaminprparaten/ sonstigen etablierten Arzneimitteln Bei Vitaminprparaten und anderen etablierten Produkten gelten die gleichen Anforderungen wie fr alle anderen Arzneimittel, d.h. Verunreinigungen sind analog der Arzneibuchmonographie "Substanzen fr die pharmazeutische Verwendung" bzw. der ICH-Leitlinie Q3 B (R ) zu spezifizieren. Dieses bedeutet jedoch nicht, dass zwingend eigene experimentelle Untersuchungen zur Qualifizierung von Verunreinigungen erforderlich sind, es kann jederzeit auf Literaturdaten zurckgegriffen werden. 2. "qualified by use"-Definition Der Begriff "qualified by use" bezeichnet die Anwendung eines Arzneimittels/ Wirkstoffes mit einem bestimmten Verunreinigungsprofil ber einen bestimmten Zeitraum. Als zeitliche Voraussetzung setzt das BfArM fr den Begriff des "qualified by use" einen Zeitraum von zehn Jahren an. Voraussetzung ist allerdings, dass sich innerhalb dieses Zeitraums das Verunreinigungsprofil nicht gendert hat und die Verunreinigungen zugeordnet werden knnen; eine Identifizierung ist nicht unbedingt notwendig. In diesem Zusammenhang wird die Schwierigkeit diskutiert, in der Stabilittsprfung von Fertigarzneimitteln bei den "einzelnen unspezifizierten Verunreinigungen" zwischen Synthese- und Abbauprodukten zu unterscheiden. Aus Sicht des BfArM spricht nichts dagegen, in solchen Fllen alle Verunreinigungen unterhalb des "identification threshold" als unspezifizierte Verunreinigungen auszuwerten und als Folge auch bei der Summe der Verunreinigungen zu bercksichtigen.

-5-

3. Anwendung der ICH Q3A/B fr semi-synthetisch und fermentativ hergestellte Wirkstoffe Es ist nicht bekannt, dass fr die von existierenden Leitlinien (z.B. "Impurities in new drug substances" [ICH Q3A] bzw. "...new drug products", [ICH Q3B]) ausgenommenen Produkte wie beispielsweise Antibiotika, die fermentativ oder semi-synthetisch hergestellt sind, eigene Leitlinien ber Verunreinigungen vorgesehen sind. Die existierenden Leitlinien werden in diesen Fllen sinngem angewendet.

iv) Forderung nach Angabe der quantitativen Spanne fr Hilfsstoffe, die der

pH-Wert-Einstellung dienen Das BfArM hlt derzeit an seiner Forderung fest, die Menge von pH-Werteinstellenden Substanzen und Wasser als exakten Wert bzw. als Spanne anzugeben. Da die einzelnen EU-Lnder hier aber unterschiedliche Auffassungen vertreten, bietet das BfArM an, diese Frage noch einmal in der Quality Working Party zu diskutieren, um eine EU-weite Harmonisierung zu initiieren.

v) Forderungen an den Nachweis der Qualitt von Dosieraerosolen in der

Nachzulassung Die Kommentare zu den Fragen des VFA Nr. 6a d wurden zur Kenntnis genommen, die Fragen aber nicht detailliert besprochen. Das BfArM wies darauf hin, dass es sich um Auflagen aus einem laufenden Klageverfahren handelt. Das BfArM legte nahe, solche Auflagen und offene Fragen im Verfahren bereits vor Klageeinreichung zeitnah im Dialog zu klren. Dieses kann telefonisch, schriftlich oder im Rahmen eines kurzfristig anberaumten Gesprches erfolgen.

e) Stabilittsprfungi) ICH-konforme Stabilittsdaten: Prffrequenz und Einlagerungszeitpunkt

Bei der Nachforderung ICH-konformer Stabilittsdaten in der Nachzulassung sind im Bezug auf Prffrequenz, Lagerungsbedingungen und Einlagerungszeitpunkt die Forderungen der Leitlinien einzuhalten, da die vorliegenden Daten oftmals unter unkontrollierter Feuchte oder bei "Raumtemperatur" generiert worden sind, was nicht die Realitt widerspiegelt. Die Beurteilung sollte allerdings fallspezifisch erfolgen, das Nichteinhalten eines Prfzeitpunktes oder die zeitversetzte Einlagerung der Chargen sollten kein Ablehnungsgrund sein. Einmal jhrliche Untersuchungen wer-

-6-

den jedoch nicht akzeptiert. Generell werden Daten bei 25C/60 % RF und 40C/75 % RF (bzw. intermediren Prfbedingungen) gefordert, um Temperatur-/ Feuchteabweichungen whrend Lagerung und Transport abzudecken. Ein Lagerungshinweis an Stelle der Untersuchungen bei hherer Temperatur/ rel. Feuchte ist generell nicht akzeptabel.

ii) Definition "Produktionscharge" bei Angabe einer Spanne von Chargen-

gren Die Frage, ob es bei Angabe einer Spanne fr die Routinechargengre ausreichend ist, Stabilittsdaten fr eine beliebige Produktionschargengre innerhalb der angegebenen Spanne vorzulegen, kann nicht pauschal beantwortet werden, da die Spanne in Abhngigkeit vom Produkt definiert werden muss. Die fr die Stabilittsprfung herangezogenen Chargen sollen jedoch reprsentativ in Bezug auf stabilittsrelevante Belastungen des Produktes whrend der Herstellung, z.B. Verweildauer in der Feuchtphase, sein.

iii) Verseifung von Estern whrend der Lagerungszeit - Konsequenzen fr die

Massebilanz Bei Estern in halbfesten oder flssigen Zubereitungen stellt sich im Normalfall ein Veresterungs-/ Verseifungsgleichgewicht ein. Wenn sich dieses Gleichgewicht relativ schnell einstellt und der Metabolit nachgewiesenermaen wirksam ist, ist es akzeptabel, diesen nicht als Abbauprodukt anzusehen, sondern in der Massebilanz zum Wirkstoff zu zhlen.

iv) Ableitung von Lagerungshinweisen gem Note for Guidance

Anstelle der Erhebung von Stabilittsdaten unter "accelerated conditions" einen entsprechenden Lagerungshinweis aufzunehmen, wird vom BfArM nicht akzeptiert. Es mssen zumindest orientierende Daten erhoben werden, die belegen, dass eine Prfung bei 40 bzw. 30C keinen Sinn macht. Der Wortlaut der Lagerungshinweise der entsprechenden Note for Guidance, der sich aus den Stabilittsuntersuchungen ergibt, soll eingehalten werden. Bei Abweichungen, z.B. bei "strenger" formulierten Lagerungshinweisen, weist das BfArM den Antragsteller auf die Einhaltung des Wortlauts hin - ein Versagungsgrund ist das aber nicht.

-7-

Zusatzfrage: Stabilittsuntersuchungen bei mehreren Herstellern desselben Wirkstoffs im Wirkstoff und Fertigarzneimittel Bei Wirkstoffen, die durch unterschiedliche Synthesen hergestellt werden, knnen Stabilittsuntersuchungen fr den einzelnen Wirkstoff bzw. das Fertigarzneimittel notwendig sein, wenn z.B. durch die unterschiedlichen Synthesen verschiedene Verunreinigungen auftreten knnen.

v) Definition "Ongoing"- und "Follow-up"-Stabilitt

Die Verwendung der Begriffe "ongoing stability" bzw. "follow-up stability" im Anhang 6 des GMP-Leitfadens bzw. der Leitlinie CPMP/QWP/122/02 Rev. 1) hat innerhalb der Fachkreise zu Unklarheiten gefhrt. Nunmehr ist vorgesehen, sowohl im Zulassungsbereich als auch in der zweiten Revision der Leitlinie CPMP/QWP/122/02 den Begriff "commitment batches" fr alle Chargen zu verwenden, deren Stabilittsprfung entweder nach Zulassung weitergefhrt wird oder die im Rahmen der Zulassung zustzlich eingelagert werden mssen, z.B. drei Produktionschargen. Damit soll zwischen den Anforderungen, die sich aus der Zulassung ableiten, und den zuknftigen GMP-Anforderungen an die jhrliche Einlagerung einer Charge differenziert werden.

-8-

3. Phytopharmakaa) Gehaltsbestimmung Bei einer HPLC-Bestimmung mit einem analytischen Marker ist es im Regelfall erforderlich, dass die Peaks basislinientief getrennt sind. Falls dies in Einzelfllen nicht erreicht werden kann, ist durch eine ausreichende Validierung zu belegen, dass dies keinen Einfluss auf die Gehaltsbestimmung hat. b) Qualittsbeschreibung von Geschmackskorrigenzien Bei der Qualittsbewertung eines therisch-l-haltigen Geschmackskorrigenz als Hilfsstoff soll belegt werden, dass eine thermische Belastung whrend des Herstellungsprozesses keinen qualittsmindernden Einfluss auf die therischen le hat. Das Erfordernis des Abgleichs exemplarischer Fingerprintchromatogramme einer reinen lmischung mit denen einer unter Simulation der Produktionsbedingungen hergestellten Mischung bezieht sich dabei auf die Angaben innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung, nicht auf eine routinemige Kontrolle. c) Stabilittsprfung Die Leitlinie "Quality of herbal medicinal products" fhrt aus, dass in der Stabilittsprfung bei Leitsubstanzen der Gehalt 10 % des Startwertes betragen darf, wenn dies entsprechend begrndet wird. Die Formulierung im Arbeitspapier "Compilation of general quality questions addressed by the HMPWP" vom Januar 2004 kann dagegen missverstanden werden. Nach diesem Arbeitspapier knnen grere Variationen als 10 % der Leitsubstanzen mit entsprechender Begrndung akzeptiert werden. Es handelt sich dabei um die absolute Spanne der Leitsubstanzen, die als Abweichung von Charge zu Charge auftreten knnen und nicht um die Abweichung vom Startwert innerhalb einer Charge. Die Dokumente der Herbal Medicinal Products Working Party (HMPWP) werden z.Z. vom Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) geprft und ggf. berarbeitet. Auch ist von Seiten dieses Ausschusses eine berarbeitung der Leitlinien "Quality of herbal medicinal products" und "Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal drugs, herbal drug preparations and herbal medicinal products" in Arbeit, die dann allerdings noch mit anderen Ausschssen der EMEA, dem CHMP und dem CVMP, abgestimmt werden muss.

-9-

d) Mykotoxine Seitens des BfArM wird in Mngelberichten nachgefragt, ob zustzliche Prfungen auf andere Mykotoxine als Aflatoxine durchgefhrt werden. Fr bestimmte Drogen, bei denen eine strkere Belastung mit anderen Mykotoxinen bekannt ist, fordert das BfArM deren Prfung. So wird beispielsweise bei Sholz ein Grenzwert von 10 ppb Ochratoxin A gefordert. Da kein eigener Grenzwert fr Sholz existiert, wird der im Lebensmittelrecht fr Cerealien vorgeschriebene Wert verwendet. berschreitungen von derartigen, ersatzweise herangezogenen, Lebensmittelgrenzwerten mssen im Einzelfall begrndet werden. Bei der Prfung von Aflatoxinen gilt nach wie vor, dass die Validierung der Aflatoxinbestimmung anhand von Gruppen durchgefhrt werden kann. Hierbei werden jeweils Radix- und Rhizom-Drogen, Fructus- und Semen-Drogen sowie Folium-, Herba- und Flos-Drogen in eine Gruppe gefasst. Die Validierung ist exemplarisch an einer Matrix fr die entsprechende Gruppe durchzufhren. e) therische le Auch fr therische le sind Unterlagen zu besonderen Verunreinigungen (mikrobiologische Reinheit, Schwermetalle, Aflatoxine, Pestizide) erforderlich. Eine Prfung kann dann entfallen, wenn dies anhand der Literatur oder aufgrund des Herstellungsverfahrens plausibel begrndet werden kann. Ein Beispiel ist die bergangsrate von Schwermetallen bei durch Wasserdampfdestillation gewonnenen therischen len. f) Primrpackmittel Zur Verwendung von Schraubkappen aus Kunststoff fr einen Badezusatz, der einen geringen Anteil an lipophilem therischen l enthlt, mssen geeignete Materialien eingesetzt werden. Dies ist vom Antragsteller entsprechend zu belegen. g) Bestimmung des Nativanteils an einer Zubereitung Fr ein Fertigarzneimittel mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil "Echinacea-Trockenpresssaft bestehend aus 88 % nativem Trockenpresssaft und Hilfsstoffen" wird neben der chargenspezifischen quantitativen Bestimmung der Leitsubstanz Cichoriensure der Nachweis gefordert, dass in der Zubereitung 88 % Trockenpresssaft enthalten sind. Dieser Nachweis ist allerdings lediglich innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung zu fhren und fr die

- 10 -

Routinekontrolle nicht relevant. Die entsprechende Zubereitung aus Echinacea stellt hierbei einen Sonderfall dar, da sich die Unterlagen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auf einen Frischpflanzenpresssaft beziehen. Bei anderen Drogen wird eine entsprechende Prfung innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung nicht gefordert. Zusatzfrage: Mischextrakte und Extraktmischungen Im Schreiben des (damaligen) BGA vom 23.09.1991 wird festgehalten, dass Mischextrakte bezglich der (damaligen) nderungsmglichkeiten und der medizinischen Bewertung wie fixe Kombinationen, also wie die korrespondierenden Mischungen der Einzelextrakte zu behandeln sind. Dies bedeutet auch, dass fr diese Arzneimittel die Kombinationsbegrndung nach 22 Abs. 3 AMG beizubringen ist. Konsequenzen hat dies auch fr die Prfung der Wirkstoffe im Fertigarzneimittel, wobei hier ggf. Gruppenbestimmungen mglich sind. Das BfArM erlutert, dass die Grundstze des Schreibens vom 23.09.1991 nach wie vor Gltigkeit haben und auch fr Mischdestillate anzuwenden sind.

- 11 -

4. Variations Regulationi) Einstufung von nderungstatbestnden - Notwendigkeit einer Anpassung der Verordnung Das BfArM weist darauf hin, dass dies eigentlich ein Thema fr die EUKommission darstellt. Die Guideline on Dossier Requirements for a Type IA/IB Variation, in der die Anforderungen an die Dokumentation im Rahmen von Typ IA/IB-Variations definiert werden, wurde nach Verabschiedung der Variation Regulations 1084/93/EG und 1085/93/EG von der Notice to Applicants Gruppe erarbeitet; die wissenschaftlichen Arbeitsgruppen bei der EMEA wurden nur am Rande beteiligt. Ein grundlegendes Problem der Verordnung scheint die Erstellung einer abschlieenden Liste, da somit alle nderungstatbestnde, die entweder nicht aufgefhrt sind oder nicht alle definierten Bedingungen erfllen, zwingend zur Type II Variations werden. Im letzten Treffen der Joint CHMP/CVMP-QWP mit Verbndevertretern Anfang April 2005 wurde durch die Kommissionsvertreterin die prinzipielle Bereitschaft signalisiert, zumindest geringfgige Anpassungen an der Verordnung durchzufhren. Ein Zeitplan fr dieses Vorhaben konnte angesichts der Vielzahl prioritrer Kommissionsaktivitten allerdings nicht genannt werden.

ii) Forderung nach Stabilittsdaten bei kleinen nderungen im Herstellungsverfahren Die Guideline on Dossier Requirements for a Type IA/IB Variation fordert bei geringfgigen nderungen am Herstellungsprozess vergleichende Stabilittsdaten. Aus Sicht des BfArM sollte das Herstellungsverfahren im Zulassungsdossier nachvollziehbar beschrieben, jedoch die Einreichung berflssiger Details vermieden werden (wie z.B. bei Einreichung eines Master Batch Records entsprechend FDA-Anforderungen). Um eine Bewertung des Einflusses von nderungen auf das Stabilittsprofil des Arzneimittels zu ermglichen, sind in den meisten Fllen zumindest kurzfristige Stabilittsprfungen erforderlich. Die Anforderung zur Erhebung von Stabilittsdaten bei allen geringfgigen nderungen im Herstellungsprozess wird nicht gestellt; wohl aber bei stabilittsrelevanten nderungen. Zumindest sollten Vorversuche zur Ableitung einer Prognose durchgefhrt werden, beispielhaft wurden 3-6 Monate Stabilittsdaten genannt. Das BfArM wies auch z.B. auf die Forderung der FDA nach Master Batch Records hin; solche werden vom BfArM nicht gefordert. Hierin finden sich oft unzhlige Details, deren nderung dann entsprechend angezeigt we rden muss.

- 12 -

iii) Verlngerung der Laufzeit Bei Type I-Variations muss fr die Genehmigung einer Laufzeitverlngerung die beantragte Laufzeit mit Echtzeitdaten von mindestens zwei Produktionschargen belegt werden. Dies kann dazu fhren, dass nach der Zulassungserteilung eine Laufzeitverlngerung erst nach Jahren mglich ist, da in der Regel erst bei Zulassungserhalt Chargen im Produktionsmastab hergestellt werden. Das BfArM fhrt hierzu aus, dass auch bei einer Laufzeitverlngerung grundstzlich zu jedem Zeitpunkt die Daten extrapolierbar sind, aber entsprechend der Variations -Verordnung ber den Zeitpunkt hinaus vorhanden sein mssen. Bei einer berarbeitung der Verordnung sollte dies bercksichtigt werden.

- 13 -

5. Sonstigesa) Mngelbescheide zu nderungsanzeigen Das BfArM bemht sich, seine Stellungnahmen mglichst innerhalb von drei Monaten nach Eingang der nderungsanzeige an die Firmen zu senden, dieser Zeitrahmen ist auch aus dem Verwaltungsverfahrensgesetz ableitbar. nderungsanzeigen zu noch in der Nachzulassung befindlichen Arzneimitteln werden in der Regel erst mit der Beurteilung der Nachzulassungsunterlagen inhaltlich bewertet. Dieses kann in der Vergangenheit Grund fr lange Fristen zwischen Eingang der nderungsanzeigen und Versendung der Stellungnahmen gewesen sein. (s. 5c). b) "Harmonisierung" von Mngelbescheiden Die Zuordnung von Antrgen erfolgt im Regelfall entweder nach Wirkstoff oder, falls dieses als relevanteres Kriterium betrachtet wird, nach Darreichungsform, um eine konsistente Bearbeitung vergleichbarer Vorgnge sicher zu stellen. Falls im Einzelfall dennoch inkonsistente Bewertungen erfolgen sollten, bittet das BfArM um entsprechende Mitteilung der betroffenen Firmen. c) Nachzulassung In Bezug auf die pharmazeutische Qualitt hat das BfArM die Nachzulassungsantrge zu mehr als 80 % mit Auflagen erledigt. Bei Nachzulassungsantrgen werden die Teile Toxikologie, Pharmakologie, Klinik und Qualitt sequentiell bearbeitet. Im Fall einer Freigabe mit Auflagen durch die Qualitt und Mngel in Toxikologie oder Klinik wurde zunchst ein Mngelschreiben fr die betroffenen Gebiete versandt, die Auflagen zur Qualitt werden erst mit dem Verlngerungsbescheid zugestellt. Bei Zulassungsantrgen werden die einzelnen Dossierteile parallel bearbeitet. Da in der Zulassung in der Regel keine Mglichkeit zur Erteilung von Auflagen besteht, wird ein Mngelschreiben erstellt, mit dem die Mngel in allen Dossierteilen gleichzeitig mitgeteilt werden. Ende des Jahres wird die Nachzulassung der von dem EUVerdikt betroffenen Antrge endgltig abgeschlossen sein.

Abschlieend dankt Herr Dr. Auterhoff dem BfArM im Namen der Verbnde fr das konstruktive Gesprch der Arbeitsgruppe Qualitt. Eine Beibehaltung dieses Vorgehens wird von allen Beteiligten befrwortet. Frau Dr. Keitel erlutert, dass das BfArM offen fr Diskussionen sei und bittet die Firmen in Zweifelsfllen um direkte Rckfragen, z.B. per E-Mail, Fax oder Telefon.