Biosimilars nicht gleich aber ähnlich · 2020. 10. 6. · Die Herausforderungen für den...

25.03.2015

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Dozent: Professor Dr. Theo Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie – Goethe-Universität

Frankfurt/M

[email protected]

Willkommen beim Highlight-Webinar

Biosimilars – nicht gleich aber ähnlichProfessor Dr. Theo Dingermann

pharma4u-Highlight-

Webinar

Mit freundliche Unterstützung von

Prof. Dr. Theodor Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie

[email protected]

BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE

25.03.2015

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Biosimilars sind „erwachsen“ geworden!

Biosimilars have come of age

BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann

Undenkbar, dass es generische Versionen

von Biologicals geben kann!

Zwei Standpunkte zu generischen Biologicals

Natürlich kann es generische Versionen von

Biologicals geben. Wo ist das Problem?

ALLES SPRICHT FÜR BIOSIMILARS Prof. Theo Dingermann

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Zwei Standpunkte zu generischen Biologicals

Natürlich kann es generische Versionen von

Biologicals geben. Wo ist das Problem?


DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte

Das Problem aus pharmazeutischer Sicht

Definition

DNA-rekombinationstechnisch hergestellte

Produkte werden durch genetische Modifikation

hergestellt, bei der die kodierende DNA für das

benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines

Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten

Mikroorganismus oder eine geeignete Zelllinie

eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und

in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt

wird dann durch Extraktion und Reinigung

gewonnen.


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Ein detailliert strukturierter Herstellungsprozess ist von höchster

Wichtigkeit …

Der Wirkstoff resultiert aus einen detailliert

strukturierten Herstellungsprozess

… denn Kontrolle garantiert Gleichförmigkeit und Gleichförmigkeit

garantiert Sicherheit und Wirksamkeit, wenn es um Biologicals geht.

Das Produkt ist der Prozess!!


Was sind Biosimilars?

- Biosimilars sind Folgeprodukte von rekombinanten Wirkstoffen, die

unter genauer Kenntnis der molekularen und klinischen

Eigenschaften entwickelt wurden und nach einem strengen

Überprüfungs- und Zulassungsprozess von der EMA für den

klinischen Einsatz zugelassen wurden.


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Worin besteht der Unterschied zwischen Originalprodukten und Biosimilars?

- Biosimilars sind so entwickelt, dass sie ein analoges

Spezifikationsspektrum aufweisen, wie die Referenzprodukte. Sie

unterscheiden sich nicht klinisch relevant von den

Originalprodukten.

- Dies ist durch die EMA-Zulassung verbrieft und man kann und sollte

sich darauf verlassen!


• „first in man“-Moleküle

• therapeutische Wirksamkeit noch nicht belegt

• physiologische Verträglichkeit unbekannt

• molekulare Verträglichkeit unbekannt

Fünf Gruppen gentechnisch hergestellter Arzneimittel

1. Innovative Biologicals

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• therapeutische Wirksamkeit noch nicht belegt




1. Innovative Biologicals


• therapeutische Wirksamkeit belegt

• physiologische Verträglichkeit bekannt


2. Innovative Nachahmerprodukte

• jahrelange klinische Erfahrung mit dem Wirkstoff


• physiologische Verträglichkeit bekannt

• gefordert ist der Beleg der molekularen Verträglichkeit


3. Biosimilars

• identisch mit einem innovativen Biological, einem Biosimilar oder

einem Biobetter (stammt aus dem gleichen Herstellungsprozess)

5. Bioidenticals





4. Biobetter (entspricht einem innovative Biological)

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Die Herausforderungen für den Hersteller eines Biosimilars

1. Charakterisierung verschiedener Chargen der Referenzarznei.

Referenzarznei

Purification process

development

Bioprocess development

Recombinant cell line development

Drug product

development

Target range

Nutzung der biologischen Variabilität

Process-

entwicklung

Analytik

3. Iterative Entwicklung

eines Herstellungs-

prozesses, aus dem

ein Produkt resultiert,

das alle Zielspezifika-

tionen trifft.

2. Festlegung relevanter Spezifika-

tionen, die den Charakteristika der

Referenzarznei möglichst nahe

kommen (Target range).


Die Analytik hat sich radikal weiterentwickelt

Proteine können heute in einem Maße

charakterisiert werden, wie das noch

bis vor Kurzem undenkbar war.

Die Sequenz der Proteine lässt sich exakt

vorhersagen anhand der DNA-Sequenz

und lässt sich anschließend protein-

chemisch verifizieren.

Ein Set orthogonaler analytischer

Methoden erlaubt es, die Identität und die

Menge relevanter Varianten hoch sensitiv

zu ermitteln.

Das Glycosylierungsprofil kann detailliert

analysiert werden hinsichtlich der Identität

und der Quantität individueller

Zuckerkomponenten.

Relevante und genaue Bioassays sind

verfügbar, um die kritischen Funktionen

der Proteine zu messen.

Parameter:

Primärstruktur

Mol-Masse

Disulfidbrücken

Freie Cysteine

Thioether

Tertiärstruktur

N- und C-terminale

Heterogenität

Glycosylation

(isoformen,

Sialinsäuren, NGNA,

Fucosylierung, alpha-

Galaktosen,

Glykosylierungs-

stellen)

Zuckeraddukte

(Glycation)

Fragmentation

Oxidation

Deamidanierung

Aggregation

Methoden z.B.:

MS (ESI, MALDI-

TOF/TOF, MS/MS)

Peptid-Mapping

Ellman‘s

CGE

SDS-PAGE

CD

1H-2D-exchange

Fourier-Transform-IR

(FT-IR)

HPLC

High-pH anion-

exchange chroma-

tography (HPAEC)

IEF

2AB NP-HPLC

SE-HPLC

FFF

AUC

DLS

MALLS


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Unterschiede der Entwicklung eines innovativen

Biologicals und eines Biosimilars


Überprüfung der Biosimilarität

Referenzarznei

Purification process

development

Bioprocess development

Recombinant cell line development

Drug product

development

Target range

Nutzung der biologischen Varibilität

Process-

entwicklung

Analytik


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Das Biosimilar-Prinzip


Process-

entwicklung

Analytik

Das Biosimilar-Prinzip beruht auf reversed engineering und einem

reversed body of evidence

• Similarity wird analytisch

belegt und in nur kleinen

klinischen Studien bestätigt.

• Die Evidenz kommt aus dem

Labor und nicht aus klinischen

Studien.

• Klinische Studien sind

immanent sehr insensitiv

hinsichtlich kleiner

Therapieunterschiede.

Die Herausforderung besteht darin, einen geeigneten Prozess

hinsichtlich seiner Spezifikationen so zu entwickeln, dass aus diesem

Prozess ein Produkt resultiert, das einem Referenzprodukt ausreichend

ähnlich ist.

Es gibt keinen Grund mehr, einen Prozess zu

kopieren


Die Forderung, einen Prozess exakt zu kopieren, um ein sicheres

Biological herzustellen, war nachvollziehbar zu Zeiten, als Biologicals die

Wirkstoffszene aufzumischen begannen.

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Da Strukturvariationen in Grenzen “typisch” sind, können sie kein

prinzipielles Problem darstellen.

Strukturvariationen sind biologisch “typisch”

Die Herausforderung besteht darin, die Variationen konstant zu halten.


Es gibt keinen Grund (mehr), einen Prozess zu kopieren …

Es gibt keinen Grund (mehr), einen Prozess zu

kopieren

… denn heute ist es möglich, Strukturheterogenität bis ins Detail zu

charakterisieren.


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Mit moderner Analytik kann man nachweisen:

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20

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01.2007 02.2008 03.2009 05.2010 06.2011

EU Lyo

0

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01.2007 02.2008 03.2009 05.2010 06.2011

EU Lyo

EU Liq

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01.2007 02.2008 03.2009 05.2010 06.2011

US Liq

EU Lyo

EU Liq

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01.2007 02.2008 03.2009 05.2010 06.2011

US Lyo

US Liq

EU Lyo

EU Liq

Originator-Produkt-Batches

- G2F-Menge

Expiry date

% G2F

Manufacturing

process

change

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Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche

Chargen

Batch-to-batch-Variationen

Batches vor und nach einer

Modifikation des

Herstellungsprozesses

Batches von verschiedenen

Standorten

Variabilität ist auch ein

Thema bei Innovator-

Produkten


Aranesp® (Darbepoetin alfa)


Chargen

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MabThera® (Rituximab)


Chargen



Chargen


MabThera® (Rituximab)

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Chargen


Enbrel® (Etanercept)

Das Kopieren der molekularen Spezifikation garantiert Wirksamkeit und

Verträglichkeit …

Die Konsequenz des Kopierens der

molekularen Spezifikation

… und dies über das gesamte Indikationsspektrum des

Referenzprodukts!

Auf Basis der hohen molekularen Spezifikationsübereinstimmung

zwischen Biosimilar und Referenzprodukt ließ sich in der klinischen

Praxis selbst das Killerargument „Immunogenität“ als Papiertiger

entlarven.


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Eine neue Qualität der Souveränität bestimmt die Prüfung von

Biosimilars im Rahmen eines Zulassungsverfahrens.

Die neue Souveränität der Regulatoren

Zur Beurteilung werden zum einen natürlich die eingereichten

Produktdaten, zum anderen aber auch das komplexe Wissen um die

Tolerierbarkeit struktureller Variationen hinsichtlich Wirksamkeit und –

ganz besonders – hinsichtlich Verträglichkeit herangezogen.


Die Zulassung von Biosimilars „funktioniert“Handelsname/Hersteller INN Referenzprodukt Entscheidung Datum der Entscheidung

Omnitrope®/Sandoz Somatropin Genotropin

® zugelassen 12.4.2006

Valtropin®/BioPartners Somatropin Humatrope

® vom Markt genommen 24.4.2006

Biferonex®/BioPartners Interferon beta-1a Avonex® zurückgezogen 28.5.2009

Alpheon®/BioPartners Interferon alfa-2a Roferon-A

® abgelehnt 5.9.2006

Binocrit®/Sandoz

Epoetin alfa Hexal®/Hexal Abseamed®/Medice

Epoetin alfa Eprex® zugelassen

zugelassen zugelassen

28.8.2007

Retacrit®/Hospira

Silapo®/STADA

Epoetin zeta Eprex® zugelassen

zugelassen

18.12.2007

Epostim®/Reliance GeneMedix Epoetin alfa Eprex® zurückgezogen 15.03.2011

Insulin Human Rapid Marvel

Insulin Human Long Marvel Insulin Human 30/70 Mix Marvel

Insulin Humulin® zurückgezogen

zurückgezogen

zurückgezogen

20.12.2007

Solumarv®/Marvel

Isomarv®/Marvel

Combimarv®/Marvel

Insulin Humulin® zurückgezogen

zurückgezogen

zurückgezogen

15.11.2012

Biograstim®/CT Arzneimittel Filgrastim Ratiopharm®/Ratiopharm

Ratiograstim®/Ratiopharm

Tevagrastim®/Teva Generics

Filgrastim Neupogen® zugelassen vom Markt genommen

zugelassen

zugelassen

15.9.2008

Zarzio®/Sandoz Filgrastim Hexal®/Hexal

Filgrastim Neupogen® zugelassen zugelassen

6.2.2009

Grastofil Filgrastim Neupogen® zugelassen 18.10.2013

Nivestim®/Hospira Filgrastim Neupogen


Inflectra®/Hospira

Remsima®/Celltrion

Infliximab Remicade® zugelassen

zugelassen

10.09.2013

Ovaleap®/Teva Follitropin alfa GONAL-f


Bemfola®/Finox Biotech Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.03.2014

Basaglar® Insulin glargine Lantus


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Kopien rekombinanter Wirkstoffe lassen

sich herstellen, und sie sind sicher…

Lassen sich Kopien rekombinanter Wirkstoffe

sicher herstellen?

… vorausgesetzt, sie haben einen streng strukturierten

Zulassungsprozess durchlaufen, der speziell für dieses Problem

entwickelt wurde:

Die Zulassung einer Kopie eines in allen Details bekannten Biomoleküls

mit einer langen Historie zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Irgendwelche bio-questionables, die in irgendwelchen Ländern im

Markt sind, die jedoch dieses strikte Zulassungsverfahren nicht

durchlaufen haben, sind keine Biosimilars. Bezugnahmen auf derartige

Präparate, um Biosimilars zu diskreditieren, sind nicht gestattet.


Leider hat man sich nicht darauf einigen können, Biosimilars auch durch

den INN eindeutig identifizierbar zu machen.

Nachverfolgbarkeit

Daher muss in den Patientenakten nicht nur der Wirkstoff, sondern auch

der Handelsname angegeben sein, um eine Nachverfolgbarkeit zu

ermöglichen.


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Aus pharmazeutischer Sicht sind Biosimilars echte Alternativen zu

Originatorprodukten.

Sind Biosimilars eine echte Alternative zu

Originatorprodukten?

Sie bewegen sich in einem molekularen Variationskorridor, der von den

Originatorprodukten vorgegeben ist.


Nichts spricht mehr gegen Biosimilars – nicht einmal gegen Biosimilars

mit einer Komplexität eines monoklonalen Antikörpers –, wenn ein in

allen Details spezifizierter Prozess entwickelt wurde, der ein Produkt

liefert, das hinsichtlich seiner Struktur und damit hinsichtlich Wirksamkeit

und Verträglichkeit vergleichbar ist mit dem Referenzprodukt.

There is no magic hinsichtlich eines

Herstellungsprozesses für Biologicals

Kleine Unterschiede können akzeptabel sein, falls diese sich klinisch

neutral verhalten.

Die Überprüfung übernimmt eine extrem souverän und sorgfältig

agierende Zulassungsbehörde.


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Prinzipiell sind Referenzarznei und Biosimilar

untereinander austauschbar.

Austauschbarkeit

Aus pharmazeutischer Sicht ist ein Austausch zwischen

wirkstoffähnlichen Biosimilars und/oder der relevanten

Referenzarznei bei therapie-naiven Patienten möglich.

Bei Patienten in der Dauermedikation ist jedoch ein

Austausch problematisch.

Die „Gute Substitutionsleitlinie“ der DPhG empfiehlt folgende

Handlungsoptionen:


Bioidenticals sind untereinander austauschbar.

Austauschbarkeit

Keinerlei pharmazeutische Bedenken bestehen hinsicht-

lich der Austauschbarkeit bei Bioidenticals.

Allerdings empfiehlt die DPhG, auch bei Bioidenticals nur

dann einen Präparateaustausch vorzunehmen, wenn das

Arzneimittel für einen therapie-naiven Patienten bestimmt

ist.

Die „Gute Substitutionsleitlinie“ der DPhG empfiehlt folgende

Handlungsoptionen:


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Prof. Dr. Theodor Dingermann

Institut für Pharmazeutische Biologie

[email protected]

Das Potential von Biosimilars ist riesig – ähnlich dem Potential der

Generika.

Aus diesem Grund haben auch nahezu alle Hersteller von Innovator-

Produkten entschieden, sich an diesem Wettbewerb zu beteiligen.


BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE

Nächster Termin:

26. Mai 2015 um 20:00: WebCollege Rezeptur

Teil VIII – Waagen und Korrekturfaktor – über den richtigen Umgang mit Waage und Co

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