Bipolare Störungen –

Depression und Manie.

Neue Verfahren in

Diagnose und Therapie

Hans Jörgen Grabe Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ernst-Moritz-Arndt

Universität im Klinikum der Hansestadt Stralsund

Rostock, 14.11.2003

Bipolare Störungen- Epidemiologie I

Erste Symptome mit 15,5 Jahren

Volle Kriterien mit 18 Jahren

Erste Behandlung mit 22 Jahren

Erste Hospitalisierung mit 26 Jahren

1-2% Lebenszeitprävalenz

Männer = Frauen

Lebenszeitverläufe: 8 mani. bzw. depress. Episoden

Hypomanische Episode (ICD-10)

Klassifizierung ( F 30.0, F 31.0)

wenigstens „einige Tage“ folgende Symptome

– anhaltende leicht gehobene Stimmung

– gesteigerter Antrieb und Aktivität

– auffallendes Gefühl von Wohlbefinden, körperlicher und seelischer Leistungsfähigkeit

– häufig zusätzlich: gesteigerte Geselligkeit, Gesprächigkeit, Vertraulichkeit, Libidosteigerung, vermindertes Schlafbedürfnis

– Alternativ: Reizbarkeit, Selbstüberschätzung, „flegelhaftes“ Verhalten statt Euphorie

– In der Regel kein Abbruch der Berufstätigkeit, keine soziale Ablehnung

Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 5: Behandlungsleitlinie Affektive Störungen, Steinkopff-Verlag Darmstadt

Manische Episode (ICD-10) „wenigstens“ 1 Woche folgende Symptome bei F 30.1, F 31.1

– situationsinadäquat gehobene Stimmung– vermehrter Antrieb, Rededrang und Überaktivität– Vermindertes Schlafbedürfnis– starke Ablenkbarkeit– Größenideen und übertriebener Optimismus

„wenigstens“ 1 Woche folgende Symptome bei F 30.2, F 31.2– Selbstüberschätzung/Größenideen wahnhaften Ausmaßes– Ideenflucht und Rededrang bis zur sprachlichen

Unverständlichkeit– evtl. Verfolgungswahn– Körperl. Aktivität bis zu Aggressivität/Gewalttätigkeit– evtl. weitere psychotische Symptome (z.B. Wahngedanken,

Halluzinationen)Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 5: Behandlungsleitlinie Affektive Störungen, Steinkopff-Verlag Darmstadt

Depressive Episoden (ICD-10)

Hauptsymptome– depressive Stimmung– Interessenverlust,

Freudlosigkeit– Antriebsmangel, erhöhte

Ermüdbarkeit

Zusatzsymptome– verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit– vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen– Gefühl von Schuld/Wertlosigkeit– negative und pessimistische Zukunftsperspektiven– Suizidgedanken und - handlungen– Schlafstörungen– verminderter Appetit

• Klassifizierung:• leicht (F32.0), mind. 2 Haupt- und 2 Zusatzsymptome• mittel (F32.1), mind. 2 Haupt- und 3-4 Zusatzsymptome

• schwer; ohne/mit psychotischen Symptome (F32.2./F32.3) alle drei Haupt, und mind. 4 Zusatzsymptome, davon einige schwer

• Mindestdauer der Episode: etwa 2 Wochen

Beispiel zum zeitlichen Verlauf einer bipolaren Erkrankung

ersteDepression

19,319,3 23,1

1. Arzt-besuch

28,4

ersteManie

28,8

erste Behandlung mit AD

34,1

ersteBehandlung

mit STS

36,1

Diagnose:BipolareStörung

1 Ghaemi SN et al. ; APA Anual Meeting Abstracts 1998:151, NR 136; 2 Bergmann A; Neuro-Psychiatrische Nachrichten 01/2001: 9

Alter

• sehr langer Zeitraum zwischen dem Auftreten der ersten Symptome (z.B. depressive Phase) und der Diagnose „bipolare Störung“ (Beispiel unten) 1

• laut epidemiologischer Studien sind ca. 50% der Patienten nach der ersten Phase noch unbehandelt und ca. 30% erhalten nach 10 Jahren noch keine angemessene Therapie 2

Persönlichkeiten mit bipolaren Erkrankungen

Vincent van Gogh Virginia Woolf Robert Schumann

1853 – 1890 1882 – 1941 1810 - 1856

DEPRESSION

NORMALE STIMMUNG

MANIE

HYPOMANIE

GEMISCHTE EPISODE

Stahl SM, Essential Psychopharmacology;Cambridge University Press (2000)

Verlauf einer Bipolar I - und II-Erkrankung

Langzeitprognose bipolarer Erkrankungen

Bei ca. 2/3 der Patienten wird die berufliche und soziale Mobilität nicht gestört.

Ca. 1/3 der Patienten entwickeln persistierende Alterationen

–Asthenisches Insuffizienzsyndrom

–Chronifiziertes subdepressives Syndrom

–Chronifiziertes hyperthymes Syndrom

Marneros A., in: Manisch-depressive und andere bipolare Erkrankungen, Thieme-Verlag 2000

Langzeitprognose bipolarer Erkrankungen

Faktoren, die die Entstehung persisitierender Alterationen beeinflussen:

–Anzahl der Episoden

–Prämorbide Persönlichkeit

–Ansprechen auf Akuttherapie und Phasenprophylaxe

–Substanzmissbrauch

–Komorbidität

Der Langzeitverlauf bipolarer Erkrankungen ist insgesamt ungünstiger

Komorbidität des Spektrums bipolarer Erkrankungen

Komorbidität mit anderen psychischen Erkrankungen ist bei bipolaren Patienten sehr hoch, z.B.

- Angsterkrankung bis zu ca. 93%1

- Panikstörungen zwischen 16 bis 37%2

- Zwangsstörungen bis ca. 21%3

- Substanzmißbrauch (Alkohol) bis ca. 61%4

- Drogen bis ca. 46%1

Komorbiditäten haben Auswirkungen auf die Response und die Prognose

1 Kessler RC et al.; Psychol Med 1997;(27):1079-1089; 2Pini S et al.;J Affect Disord 1997(42):145-153; 3Chen YW et al.; Psychiatry Res1995(59):57-64; 4 Kessler RC et al.;J Affect Disord 1997(45):19-30

Ursachen bipolarer Erkankungen

multifaktorielle Entstehung der Krankheit nach demVulnerabilitätskonzept

bei späteren Episoden verlieren Auslöser an Bedeutung (Kindling-Modell)

genetische Disposition auf Grund familiärer Häufung und des frühen Erkrankungsbeginns sehr wahrscheinlichweitere Forschungsansätze sind in der Signalweiterleitung zu suchen, da hier der Angriffspunkt der Stimmungsstabilisatoren liegt

25 bis 50 % der Patienten unternehmen einmal in ihrem Leben einen Suizidversuch

15 %(-30 %) der Bipolaren Pat. versterben an Suizid (Risko x 30 der Bevölkerung) (Goodwin & Jamison, 1990)

In einer schottischen Studie war die Suizidrate bei bipolare Erkrankten 23mal höher als im Bevölkerungsdurchschnitt (10-Jahresbeobachtung; die meisten Suizide in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung)

Suizidalität liegt vor bei 79.3 % der bipolar depressiven und 56.3% der Patienten mit Mischzustand (Dilsaver et al., 1997)

Pharmakotherapie bipolarer Störungen

Akuttherapie– Medikamente, die zur Behandlung einer akuten affektiven Episode

neu angesetzt werden

Erhaltungstherapie– Medikamente, die zur Akutbehandlung angesetzt wurden, werden

nach Erholung so lange weitergegeben, bis die Phase ohne Behandlung abgeklungen wäre (wenigstens über 6 Monate).

Rezidivprophylaxe – Medikamente, die als Stimmungsstabilisierer wirken und so den

Ausbruch einer neuen affektiven Episode verhindern oder verzögern

Therapie bipolarer Störungen

Therapieziele:

- Verkürzung der akuten Episode um Wochen bis einige Monate

- Verzögerung des nächsten affektiven Rezidivs um Wochen bis einige Monate

- Verringerung des Schweregrades des Rezidivs

Erhaltung der psychosozialen Funktionsfähigkeit

Therapie mit Lithium u. Antikonvulsiva

Lithium– eher geringe antidepressive Wirksamkeit, steigert

aber Wirksamkeit der Antidepressiva (Augmentation)– 1. Wahl, wenn bisher kein SS gegeben wurde

Antikonvulsiva– Carbamazepin: wenig antidepressiv wirksam (günstig

bei wahnhafter Symptomatik)

– Valproat: wenig antidepressiv wirksam

– Lamotrigin: gute antidepressive Wirksamkeit

Lithium-Therapie zugelassen zur Behandlung bipolarer Störungen

Vorteile:– Gute Datenlage (nachgewiesene antimanische Wirksamkeit)– antisuizidale Wirkung

Nachteile:– stark toxisch– umständliche Therapieeinstellung u. -kontrolle– regelmäßige Gesundheitskontrollen – nebenwirkungsreich: Schilddrüse, Blutbild, Niere, Gewichts-

zunahme

Carbamazepin-Therapiezugelassen bei Li-Unwirksamkeit/-Unverträglichkeit

Vorteile– Alternative bei Lithium-Unwirksamkeit, bzw.. Unverträglichkeit– nachgewiesene antimanische Wirksamkeit; wirksam bei

wahnhafter Symptomatik

Nachteile– Einstellung unter Blutspiegelkontrollen– regelmäßige Gesundheitskontrollen notwendig (Blutbild, EKG,

Leberfunktion, Elektrolyte)

– teratogen– induziert die Aktivität von Leberenzymen

Valproat-Therapie

Vorteile– Alternative zu Li, CBZ– gilt als gut verträglich– keine Blutspiegel und Gesundheitskontrollen– nachgewiesene akut-antimanische Wirksamkeit

Nachteile– prophylaktische Wirksamkeit nicht nachgewiesen– teratogen (Rückenmarkschäden)– Hemmer der Aktivität von Leberenzymen

Lamotrigin vs. Placebo bei Bipolarer Depression

n=66 - PBO 47 (71%)

n=66 - 50mg LTG 43 (65%)

n=63 - 200mg LTG 45 (71%)200 mg

100 mg50 mg

25 mg

n=195 50 mg25 mg

0 1 2 3 4 5 6 7Study Week

Calabrese et al., J. Clin. Psychiatry 1999; 60:79-88

Lamotrigine vs placebo in bipolar I depression (MADRS)

LOCF Observed

*p<0.1; **p<0.05

0

–5

–10

–15

–20

PBO (n=65)

LTG 50 mg/day (n=64)

LTG 200 mg/day (n=63)

**

** ** ***

*

****

**

**

**

**

****

**

0

–5

–10

–15

–20

Ch

ang

e fr

om

bas

elin

e

Ch

ang

e fr

om

bas

elin

e

0 1 2 3 4 5 6 7Time (weeks)

0 1 2 3 4 5 6 7 Time (weeks)

Calabrese JR et al. J Clin Psychiatry 1999;60(2):79–88

Lamictal Studies 605/606

2 Weeks

OPEN-LABELLTG 100-200 mg

DOUBLE-BLIND

Lamotrigine 50-400mg n=280

8-16 weeks 76 weeks

BPI recently depressedor manic

Stable pts. randomized

Concomitant Psychotropics

Placebo n=191

Lithium 0.8-1.1mEq/L n=167

Screen

Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Median = 12 weeks

Median = 26 weeks

Median = 28 weeks

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Episode

LTG v. PBO, p = 0.002*Li v. PBO, p < 0.001*LTG v. Li, p = 0.644*

* analysis stratified by study

Bowden et al., Calabrese et al. - in press

LTG v. PBO, p = 0.004*Li v. PBO, p = 0.076*LTG v. Li, p = 0.281*

* analysis stratified by study

Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Depression

LTG v. PBO, p = 0.149*Li v. PBO, p < 0.001*LTG v. Li, p = 0.023*

* analysis stratified by study, unstratified LTG vs. PBO, p=0.034

Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Manie/Hypomanie

Lamotrigin-Therapie

Vorteile– einziges antidepressives Prophylaktikum– validierte Wirkungsnachweise (Do.-Blindstudien)– keine Blutspiegel- /Gesundheitskontrollen– gut verträglich– nicht/wenig teratogen– keine Wechselwirkung

Nachteile– langsames Aufdosieren notwendig (wg Rash)– 1.+2. Wo 25 mg; 3.+4. Wo 50 mg, Dauer: 200-400mg– cave: Valproat hemmt Metabolismus– in seltenen Fällen: schwerwiegender Rash (Lyell-Syndr.)

Wirksamkeit einer Kombinationstherapie

von Olanzapin plus Valproat oder Lithium zur

Rezidivprophylaxe über 18 Monate

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Manie oder Depression

0 100 200 300 400 500

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Olanzapin plus Lithium oder Valproat, n=30Lithium oder Valproat, n=38

p=0.023

Zeit bis zum Rückfall in die Manie oder Depression (Tage)

p=0.023

Die Zeit bis zum Rückfall in eine der beiden Phasen nach einer symptomatischen Re-mission der Manie (YMRS 12) und der Depression (HAMD-21 8) war für die Olanzapin-Kotherapiegruppe signifikant länger als in derMonotherapiegruppe(25% Percentile: 124 vs.15 Tage)

Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Manie

100 200 300 400 500

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Olanzapin plus Lithium oder Valproat, n = 46Lithium oder Valproat, n = 48

Zeit bis zum Rückfall in die Manie (Tage)

p=0.005

0

Von den Patienten mitsymptomatischer Re-Mission der Manie(YMRS 12) betrug dieZeit bei den mit derOlanzapin-Kotherapie behandelten Patienten bis zum Rückfall in dieManie signifikant länger(25% Percentile: 362 vs. 63 Tage)

Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Depression

Zeit bis zum Rückfall in die Depression (Tage)

0 100 200 300 400 500

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Olanzapin plus Lithium oder Valproat, n=30Lithium oder Valproat, n=38

p=.071

Die Zeit bis zum Rückfallin eine Depression nach einer symptomatischen Remission der Manie (YMRS 12) und der De-pression (HAMD-21 8)war für die Olanzapin-Kotherapiegruppe längerals in der Monotherapie-Gruppe (25% Percentile:155 vs.27 Tage)

Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Nebenwirkungen

Ereignis Olanzapin-Kotherapie Monotherapie mit Li+/Val p-Wert Depression 37.3% 29.2% .523 Müdigkeit 19.6% 8.3% .150 Gewichtszunahme 19.6% 6.3% .073 Angst 13.7% 14.6% .999 Tremor 13.7% 8.3% .527 Teilnahmslosigkeit 9.8% 16.7% .380 Schwäche 9.8% 12.5% .755 Durchfall 9.8% 16.7% .380 *Schlaflosigkeit 3.9% 27.1% .002 Abnormales Denken 2.0% 10.4% .105

Nur Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% bzw.statistischer Signifikanz zwischen den Gruppen

*signifikant häufiger in der Monotherapiegruppe mit Li+/Val

Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Olanzapin zur Behandlung der Manie

Bei Manie rasch wirksam

Wirkt auf psychotische Symptome der Manie

Breite Wirksamkeit (gemischte Episode, Rapid

Cycling)

Langfristiger Nutzen

Sicher in der Anwendung

Gute Verträglichkeit

Einfache Einnahme

Modifiziert nach Keck Jr. PE, McElroy SL. In: Nathan PE, Gorman JM, eds.A Guide to Treatment that Works. New York: Oxford University Press, 1997

Aktuelle Probleme der Therapieforschung:

1. Depressive Phasen

2. Rapid cycling

3. Kombinationstherapien

4. Non-compliance

Psychoedukation - Patient/Familie

Psychotherapie/Psychoedukation

– Verständnis der Krankheit

– Änderung der Therapieerwartungen

– Freunde, Familie als Unterstützung sichern

– Akzeptanz der beschränkten Therapiemöglichkeiten

Psychoedukation - Patient/Familie

bei bipolaren Störungen zielt hauptsächlich auf eine Verbesserung der Mitarbeit und der Selbsthilfe ab

Selbstbeobachtung Auf Rückfall-Anzeichen achten Einen Plan für Problemsituation machen Auf Schlaf achten

Spezifische Ziele Auf Lebensrhythmus/Lebensgewohnheiten achten

(ggf. umstellen) Alkohol-/Drogenabstinenz Compliance

Zusammenfassung:

Bessere Therapiestudien

Verzicht auf klassische Neuroleptika

Medikamente sind in der Akut- und Langzeittherapie unentbehrlich

Medikamente können nur wirken, wenn sie eingenommen werden

Krankheitsverständnis bei Patienten und Angehörigen ist unentbehrlich

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!