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Bochum
28.05.2013
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Infektionsimmunologie
Block: Infektionen, Entzündungen,
Autoimmunerkrankungen
08.04. - 07.06.2013
Bochum
28.05.2013
Infektion
Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von
Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen
u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch)
und Vermehrung in ihm.
Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer
Infektionskrankheit
und wird von den infektiösen (Übertragbarkeit bzw.
Kontagiosität, Haftfähigkeit bzw Tenazität,
Eindringungsvermögen bzw. Invasivität,
Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität) und pathogenen
Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität)
wesentlich bestimmt.
Bochum
28.05.2013
Infektion Erkennen durch
unspezifische
Effektoren Beseitigung des Erregers
Infektion Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion Erkennen durch
naive B-
und T-Zellen
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Anti-
körper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch B-
Gedächniszellen
und T-Zellen
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion
Bochum
28.05.2013
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Lokale Infektion
des Gewebes
Ausbreitung im
Lymphsystem
Adaptive
Immunantwort
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
g-d T-Zellen
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
Bochum
28.05.2013
B Zell Differenzierung
Keimzentrum
Memory
B Zelle
Langlebig
Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
Hochaffine
Plasma Zelle
Bochum
28.05.2013
Adaptive Immunität bei einer Infektion
Erste
Immunreaktion
Schützende
Immunität
Immunologisches
Gedächnis
Erste Infektion Symptomlose
Reinfektion Leicht
verlaufende
oder
symptomlose
Reinfektion
Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4
T-Zellen
und
Antikörper
Bochum
28.05.2013
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IgG
IgM
Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen
1st immunisation 2nd immunisation
Tit
er
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
1st immunisation 2nd immunisation
Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen
Aff
init
ät
Bochum
28.05.2013
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IgM
IgG
Weeks after immunisation
Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen
Tit
er
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen
Weeks after immunisation
Aff
init
ät
Bochum
28.05.2013
Thymus-unabhängige Antigene
TI-I
Antigen-spezifisches Signal
Kostimulatorisches Signal
Toll-Like Receptors (TLR)
Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4
Flagellin – TLR-5
CpG DNA – TLR-9
B Zellrezeptor Ligation
TI-II
extreme B Zellrezeptor
Vernetzung
–
Bochum
28.05.2013
Thymus unabhängige B Zell
Differenzierung
Keimzentrum
Memory
B Zelle
Langlebig
Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
Hochaffine
Plasma Zelle Aktivierte
T Zelle
Bochum
28.05.2013
TUBERKULOSE
Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium
Bochum
28.05.2013
Bochum
28.05.2013
Inzidenz der Tuberkulose in der BRD
0
50
100
150
200
250
300
350
1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995
Inzidenz/100.000
Einwohner
Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999
Bochum
28.05.2013
Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123
Bochum
28.05.2013
Die Tuberkelosebakterien gelangen
durch Inhalation des Hustenaerosols
eines infektiösen Patienten innerhalb
kleinster Tröpfchen (sogenannte
„dropletnuclei“) in die Alveolen
(aerogene Infektion).
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
Phagozytose der Tuberkelbakterien
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
Granulombildung
Bochum
28.05.2013
Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung
von tuberkulösen Granulomen
Bochum
28.05.2013
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion
Bochum
28.05.2013
Unkomplizierte Form
der TB:
1. Primärkomplex mit:
- P Primärherd
- L Lymphangitis
- LK regionalem LK
2. Paratracheale LK-TB
3. Bronchial-LK-TB
2
3 1
LK
L
P
LK
Komplizierte Form der TB:
Bronchiale Kompression
durch LK
Komplizierte Form der TB:
Pleuritis tuberkulosa
Erguß
LK
Komplizierte Form der TB:
LK Einbruch mit
Segmentatelektase
LK
Postprimäre TB (Erwachsene):
Aussaat über Lungenkreislauf
mit Spitzenherd od. Kaverne
Komplizierte Form der TB:
Miliar-TB, dissiminierte
hämatogene Streuung
Bochum
28.05.2013
Diagnose der Tuberkulose
• Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose,
nicht geimpft)
• Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose)
• Tuberkulinhauttest
• Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen
und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur:
„Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium)
• Molekularbiologische Diagnose mit PCR
• Serologie ?
Bochum
28.05.2013
Miliartuberkulose
Primärkomplex
Bochum
28.05.2013
Hauttestung bei Tuberkulose
Bochum
28.05.2013
Gereinigtes Tuberkulin
Pos. Reaktion =
Induration > 5mm
Bochum
28.05.2013
Tuberkulin
• Antigengemisch von Tuberkulo-
proteinen, die aus Überständen von
TB-Kulturen durch fraktionierte
Fällung gewonnen werden.
• GT = gereinigtes Tuberkulin
Bochum
28.05.2013
Intrakutantest nach Mendel-Mantoux
• FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin
(Chiron Behring
1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] )
• HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU)
gereinigters Tuberkulin (2TU RT23,
Staatliches Seruminstitut Kopenhagen),
das entspricht der früheren GT10 Dosis.
Bochum
28.05.2013
Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion)
Lokale
Entzündungsreaktion
Antigenspezifische
Th1-Zellen
IFN-g, Chemokine,
TNF-a, IL-3, GM-CSF
Zytokine
CD40 TNF-Rezeptor
Bochum
28.05.2013
Lyse des
Pathogens
Persistenz
und
Granulom
Apoptose der
APZ
Dissemination
Aktive
Tuberkulose
Granulom,
Starke T-Zell-
Immunität
Transmission
Reaktivierung
Spätreaktion der
Haut
Zusammenfassung
Bochum
28.05.2013
Sepsis
Blutvergiftung
Massive
Bakteriämie
Bochum
28.05.2013
Übermittelte Fälle ausgewählter meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland im Jahr 2010
Anzahl übermittelter Fälle
Übermittelte Fälle meldepflichtiger Infektionskrankheiten Deutschland
RKI, Länderbehörden, gbe-bund.de
140447
54053
25307
5846
5291
4318
3468
3332
918
780
390
260
65
0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000
Norovirus
Rotavirus
Salmonellose
E.coli-Enteritis
Hepatitis C
Tuberkulose
Influenza
MRSA
EHEC
Masern
Listeriose
FSME
HUS
Quelle: *Multi-Resistenter Staphylokokkus aureus
*
In Deutschland:
150.000 erkranken an Sepsis
56.000 sterben daran
Bochum
28.05.2013
• Sepsisdefinition und Diagnose 1
– Komplexe systemische Reaktion auf Infektion
• Lokales Geschehen löst Kettenreaktion aus
– Sepsis => septischer Schock =
Krankheitskontinuum
– Schwere Sepsis Letalität 40%
– Septischer Schock Letalität 60%
– Diagnose
• anhand klinischer und laborchemischer Parameter
Bochum
28.05.2013
• Sepsisdefinition und Diagnose 2
– I. Nachweis einer Infektion
• klinisch und/oder mikrobiologisch
– II. SIRS (severe inflammatory response syndrom)
• < 36 / > 38oC, HF > 90/min, Tachypnoe > 20/min,
Leuko < 4000 / > 12000
– III. akute Organdysfunktion
• Encephalopathie, Hypoxämie, renale Dysfunktion,
Azidose
Bochum
28.05.2013
• Sepsisdefinition und Diagnose 3
– Sepsis:
• Kriterien I und II
– Schwere Sepsis:
• Kriterien I, II und III
– Septischer Schock:
• Kriterien I, II und III
• > 1h RR syst.< 90 oder MAD < 65 mm Hg
• Vasopressor notwendig trotz adäquater Volumentherapie (ZVD 8 – 12 mm Hg)
Bochum
28.05.2013
Ursachen der Sepsis:
-Trauma, Behandlung auf der
Intensivstation
-Systemerkrankung und lokale Infektion
-Chronisch-lokale Entzündungen der Haut
und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen
Keimen
Patientin mit
schwerer Cellulitis
Bochum
28.05.2013
LPS
IL-1 IL-12 IL-6 TNF-a IL-8
Bochum
28.05.2013
TNF-a
Lokale Effekte Systemische Effekte
Gefäßerweiterung,
Flüssigkeitseinstrom
Adhäsion von
Blutplättchen,
Verschluß der
Blutgefäße
Lokale
Entzündungsreaktion
Gefäßerweiterung,
Ödem, Hypotonie
Intravasale
Blutgerinnung,
Multiorganversagen
Systemische
Entzündungsreaktion,
erst Neutropenie,
dann Neutophilie
Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis
Bochum
28.05.2013
LPS IL-1
TNF-a
IL-8
Adhäsion
Monozyten
Neutrophile
Leakage Ödem, Blutung
Erys
Thrombus
TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12
Platelet aktivierender Faktor
Prostaglandine
O2 & NO Radikale
Proteasen
Bradikinine
Frühe Ereignisse in der Sepsis
Bochum
28.05.2013
Schock,
intravasale
Gerinnung und
Einblutungen
Purpura mit
septischen
Absiedlungen
Bochum
28.05.2013
Infektion Erkennen durch
unspezifische
Effektoren Beseitigung des Erregers
Infektion Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion Erkennen durch
naive B-
und T-Zellen
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Anti-
körper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch B-
Gedächniszellen
und T-Zellen
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion
