Albrecht Bufe

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Spezielle

Infektionsimmunologie

Grundlagen der Immunologie

5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr

Ruhr-Universität Bochum, HMA 20

Sepsis

Blutvergiftung

Massive

Bakteriämie

Übermittelte Fälle ausgewählter meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland im Jahr 2010

Anzahl übermittelter Fälle

Übermittelte Fälle meldepflichtiger Infektionskrankheiten Deutschland

RKI, Länderbehörden, gbe-bund.de

140447

54053

25307

5846

5291

4318

3468

3332

918

780

390

260

65

0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000

Norovirus

Rotavirus

Salmonellose

E.coli-Enteritis

Hepatitis C

Tuberkulose

Influenza

MRSA

EHEC

Masern

Listeriose

FSME

HUS

Quelle: *Multi-Resistenter Staphylokokkus aureus

*

In Deutschland:

150.000 erkranken an Sepsis

56.000 sterben daran

• Sepsisdefinition und Diagnose 1

– Komplexe systemische Reaktion auf Infektion

• Lokales Geschehen löst Kettenreaktion aus

– Sepsis => septischer Schock =

Krankheitskontinuum

– Schwere Sepsis Letalität 40%

– Septischer Schock Letalität 60%

– Diagnose

• anhand klinischer und laborchemischer Parameter

• Sepsisdefinition und Diagnose 2

– I. Nachweis einer Infektion

• klinisch und/oder mikrobiologisch

– II. SIRS (severe inflammatory response syndrom)

• < 36 / > 38oC, HF > 90/min, Tachypnoe > 20/min,

Leuko < 4000 / > 12000

– III. akute Organdysfunktion

• Encephalopathie, Hypoxämie, renale Dysfunktion,

Azidose

• Sepsisdefinition und Diagnose 3

– Sepsis:

• Kriterien I und II

– Schwere Sepsis:

• Kriterien I, II und III

– Septischer Schock:

• Kriterien I, II und III

• > 1h RR syst.< 90 oder MAD < 65 mm Hg

• Vasopressor notwendig trotz adäquater Volumentherapie (ZVD 8 – 12 mm Hg)

Ursachen der Sepsis:

-Trauma, Behandlung auf der

Intensivstation

-Systemerkrankung und lokale Infektion

-Chronisch-lokale Entzündungen der Haut

und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen

Keimen

Patientin mit

schwerer Cellulitis

LPS

IL-1 IL-12 IL-6 TNF-a IL-8

TNF-a

Lokale Effekte Systemische Effekte

Gefäßerweiterung,

Flüssigkeitseinstrom

Adhäsion von

Blutplättchen,

Verschluß der

Blutgefäße

Lokale

Entzündungsreaktion

Gefäßerweiterung,

Ödem, Hypotonie

Intravasale

Blutgerinnung,

Multiorganversagen

Systemische

Entzündungsreaktion,

erst Neutropenie,

dann Neutophilie

Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis

LPS IL-1

TNF-a

IL-8

Adhäsion

Monozyten

Neutrophile

Leakage Ödem, Blutung

Erys

Thrombus

TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12

Platelet aktivierender Faktor

Prostaglandine

O2 & NO Radikale

Proteasen

Bradikinine

Frühe Ereignisse in der Sepsis

Schock,

intravasale

Gerinnung und

Einblutungen

Purpura mit

septischen

Absiedlungen

TUBERKULOSE

Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium

Quelle: OMS-WHO (2007)

Inzidenz der Tuberkulose in der BRD

0

50

100

150

200

250

300

350

1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995

Inzidenz/100.000

Einwohner

Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999

Anzahl jährlich registrierter Tuberkulosefälle in Deutschland in den Jahren 2001 bis 2010

Anzahl registrierter Tuberkulosefälle

Robert Koch-Institut, Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2010

Tuberkulose in Deutschland: Entwicklung seit 2001 Deutschland

7566 7702

7192

6549

6022

54045016

4536 4445 4302

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Quelle:

Die Tuberkelosebakterien gelangen

durch Inhalation des Hustenaerosols

eines infektiösen Patienten innerhalb

kleinster Tröpfchen (sogenannte

„dropletnuclei“) in die Alveolen

(aerogene Infektion).

T-Zell-Peptide

MHC-Moleküle

T-Zelle

APZ

Phagosome Tuberkulose-

bakterien

Makrophagen in der Lunge

CD4/Th1

T-Zell-Antwort und Makrophagenaktivierung

TNF-a, IFN-g

Mykobakterium

Tuberkulose

IL-12

CD4/Th1

CD8 Zellen bei der Tuberkulose

Mykobakterium

Tuberkulose

Perforin 1

Granzym

Fas-Ligand

CD8/Tc1

Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13:417-428

( a ) Reaktive Sauerstoff-

(ROI) und

Stickstoffintermediate

(RNI) aktivieren

Phagozyten NADPH-

Oxidase (phox) und

induzierbare

Stickstoffoxidsynthase

(iNOS). iNOS mehr als

phox inhibieren TBB-

Wachstum.

( C ): genannte Gene und

Substanzen für Enzyme,

Enzyminhibitoren aus den

Bakterien verhindern

Wachstumshemmung und

Zerstörung der Bakterien.

Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate

phox Phagozyten NADPH-Oxidase

iNOS Induzierbare Stickstoffoxidsynthase

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Phagozytose der Tuberkelbakterien

Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12:432-436

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Granulombildung

Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung

von tuberkulösen Granulomen

Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141

Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion

Unkomplizierte Form

der TB:

1. Primärkomplex mit:

- P Primärherd

- L Lymphangitis

- LK regionalem LK

2. Paratracheale LK-TB

3. Bronchial-LK-TB

2

3 1

LK

L

P

LK

Komplizierte Form der TB:

Bronchiale Kompression

durch LK

Komplizierte Form der TB:

Pleuritis tuberkulosa

Erguß

LK

Komplizierte Form der TB:

LK Einbruch mit

Segmentatelektase

LK

Postprimäre TB (Erwachsene):

Aussaat über Lungenkreislauf

mit Spitzenherd od. Kaverne

Komplizierte Form der TB:

Miliar-TB, dissiminierte

hämatogene Streuung

Diagnose der Tuberkulose

• Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose,

nicht geimpft)

• Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose)

• Tuberkulinhauttest

• Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen

und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur:

„Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium)

• Molekularbiologische Diagnose mit PCR

• Serologie ?

Miliartuberkulose

Primärkomplex

Hauttestung bei Tuberkulose

Gereinigtes Tuberkulin

Pos. Reaktion =

Induration > 5mm

Tuberkulin

• Antigengemisch von Tuberkulo-

proteinen, die aus Überständen von

TB-Kulturen durch fraktionierte

Fällung gewonnen werden.

• GT = gereinigtes Tuberkulin

Intrakutantest nach Mendel-Mantoux

• FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin

(Chiron Behring

1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] )

• HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU)

gereinigters Tuberkulin (2TU RT23,

Staatliches Seruminstitut Kopenhagen),

das entspricht der früheren GT10 Dosis.

Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion)

Lokale

Entzündungsreaktion

Antigenspezifische

Th1-Zellen

IFN-g, Chemokine,

TNF-a, IL-3, GM-CSF

Zytokine

CD40 TNF-Rezeptor

Beispiel:

QuantiFERON-TB Gold In-Tube

• Jeweils 1 ml heparinisiertes Vollblut in ein Röhrchen mit und eins ohne Tb7.7 (Tuberkulinextrakt)

• 16-25 Std. Inkubation bei 37°C.

• Bestimmung des Interferon-g im Überstand.

• Erhöhung des IFN-g spricht für Infektion (Nachweis aktivierbarer T-Zellen)

• Sensitivität des IFN-g Test höher als TST (tuberculin skin test)

Lyse des

Pathogens

Persistenz

und

Granulom

Apoptose der

APZ

Dissemination

Aktive

Tuberkulose

Granulom,

Starke T-Zell-

Immunität

Transmission

Reaktivierung

Spätreaktion der

Haut

Zusammenfassung

Masern

Anzahl jährlich registrierter Masernerkrankungen in Deutschland in den Jahren 2001 bis 2010

Anzahl registrierter Masernerkrankungen

Robert Koch-Institut, Infektionsepidemiologisches Jahrbuch

meldepflichtiger Krankheiten für 2010

Masernerkrankungen in Deuschland seit 2001 Deutschland

6034

4657

777

122

780

2307

566915

571780

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Quelle:

RNA-virus

Attachment

Fusion

Transfection

Primary transcription and

translation

Replication

Production of virus

Release of particles

(Lysis of cells)

Life circle of a

respiratory virus

Pathogenese

• Primäre Infektion der Epithelzellen im

Respirationstrakt, 9-11 Tage Inkubation

• Infektion der Monozyten und Vermehrung

vermutlich in den Lymphknoten und der

Milz

• Virämie, Transport in Monozyten, Infektion

der Haut und des ganzen Körpers.

Verlauf mit zwei Fiebergipfeln

Grobfleckiges Exanthem

Kopliksche Flecken HENRY K., 1858–1927, Kinderarzt, New York

Das Exanthem beginnt 13 Tage nach Infektion

hinter dem Ohr, verbreitet sich über das

Gesicht, den Stamm und schließlich über die

Beine und Arme. Es ist zunächst

wegdrückbar, später konfluierend.

Immunpathogenese 1

• Bildung von neutralisierenden, schützenden Antikörpern.

• Eigentliche Elimination der Viren durch CD8+ Tc-Zellen.

• Funktionell Blockade der DZ- and T-Zellproliferation

• Masernviren regulieren CD4-Th1 Zytokinsynthese, besonders IL-12 herunter.

• Blockade der Antikörpersynthese durch Bindung an FcgRII

Immunpathogenese 2

• Herabsetzung der antibakteriellen

Resistenz

(Komplikation: eitrige Otitis und

bakterielle Pneumonie)

• Autoimmunphenomen induziert durch

Masernantigene und Aktivierung von

CD46, Infiltration von T-Zellen

(Komplikation: Masernencephalopathie)

Komplikationen