Claudia Denk, Steffen P. Luntz, Anja Sander

BMBF und DFG „Klinische Studien“ -Ausschreibungen und Verfahren

2

Ausschreibung BMBF „Klinische Studien mit hoher Relevanz für die Patientenversorgung“

Aktueller Antragsleitfaden*

• Prospektiv, interventionell, konfirmatorisch

• Neu: auch explorativ, monozentrisch

• Patientenbezogener Nutzen, inkl. Endpunkt

• Gesundheitspolitische Bedeutung

zusätzlich Systematic Reviews

Nicht:

• (potentiell) gewerbliche Projekte

*Version BMBF 26.02.2018

3

Ausrichtung

Zweck

• themenoffen– Wirksamkeitsnachweis von Therapiekonzepten

o interventionello Konfirmatorisch, ggf. auch explorativ o realistisch geplant o Patienten-bezogener Nutzen

Standard-Förderverfahren

Fördervolumen

• vermutlich ca. 15 (-20) Mio€ (je Förderer)

4

Klin. Studien - Verfahren

2-stufig, englisch

Stufe 1 (Vorantrag) – Antragsskizze, 6 (7) Seiten (+ 2 Anhänge) – elektronisch + PDF Dokument– Outline vorgegeben

o verbindlich, aktuelle Version verwenden (26.02.2018)

Stufe 2 (Hauptantrag)– 17 Seiten (Teil 1-8, inkl. Reviewerresponse)– zzgl. diverser Anlagen

o Finanzplano Zentrenzusageno Noch belastbarere Rekrutierungszahleno …

5

BMBF Infos & Formalia

Tagesaktuell unter google: „BMBF Klinische Studien“

Präzise Angaben zu

6

Outline (Vorantrag)

Präzise Angaben zu– Antragsteller– Titel– Indikation– Fragestellung– Intervention

o Experimentell & Kontrolle– Ein- /Ausschlusskriterien– Endpunkt(e)– Studientyp– Statistik– Fallzahl– Dauer– Zentren– ...

• Antragsteller• Titel• Indikation• Fragestellung• Intervention

– Experimentell & Kontrolle

• Ein- /Ausschlusskriterien• Endpunkt(e)• Studientyp• Statistik• Fallzahl• Dauer• Zentren• ...

7

Vorantrag

Tragfähige Angaben zu– Therapeutische

Relevanzo Klinischo Patient

– Design/ Endpunkte aus Sicht des Patienten

– Vermeidung von Bias– Glaubwürdigkeit der

Rekrutierung– Ethische Belange– Antragsteller & Partner

RESPONSE to REVIEWERS’ COMMENTS1. RELEVANCE1.1 PREVALENCE, INCIDENCE, MORTALITY

1.2 BURDEN OF THE DISEASE

1.3 IMPROVEMENT OF THERAPY / IMPACT OF THE TRIAL

1.4 PATIENT INVOLVEMENT

2. EVIDENCE

3. JUSTIFICATION OF DESIGN ASPECTS1.CONTROL(S) / COMPARATOR(S)

1.INCLUSION / EXCLUSION CRITERIA

1.INTERVENTION(S)

3.4 OUTCOME MEASURES

3.5 METHODS AGAINST BIAS

3.6 PROPOSED SAMPLE SIZE / POWER CALCULATIONS

3.7 FEASIBILITY OF RECRUITMENT

Biometrische Aspekte bei der

Erstellung einer Projektskizze

Anja Sander

Institut für Medizinische Biometrie und Informatik

9

Wo kommt Biometrie in der Skizze vor?

10

Titel 11

12

Welche Bedeutung hat die Fallzahlplanung?

13

Zentrale Rolle der Fallzahlplanung

Fallzahl ist abhängig von…

• Vergleichsintervention(en) ���� 3.1 Control(s) / Comparator(s)

• Population ���� 3.2 Inclusion /exclusion criteria

• Zielgröße ���� 3.4 Outcome measures

• Design ���� 3.5 Methods against bias

• Erwarteter Interventionseffekt u. Streuung

���� 3.6 Proposed sample size / Power calculations

• Auswertungsverfahren ���� 4. Statistical Analysis

14

Zentrale Rolle der Fallzahlplanung

Fallzahl hat erheblichen Einfluss auf …

• Durchführbarkeit der Studie ���� 3.7 Feasibility of recruitment

• Nutzen-Risiko-Abwägung ���� 5. Ethical considerations

• Kosten ���� 7. Financial Summary

���� Ist in fast allen Kapiteln der Skizze relevant involviert!

15

Fallzahlplanung – Beiträge des Klinikers

Wahl der Zielgrößen• In anderen Studien verwendet?• Durch Guideline empfohlen?• Relevant für Fragestellung und Population?• Validiert?

Erwarteter Interventionseffekt• Welcher Effekt ist klinisch relevant?• Beobachtete Effekte aus vorangegangenen Studien?

Erwartete Drop-Out Raten• Screening failures?• Non-Compliers?• Lost to follow-ups?

���� Jeweils mit Begründung (Literaturreferenz, Guideline, …)!

16

Fallzahlplanung – Beiträge des Biometrikers

Konkrete Fallzahlberechnung

− anhand der o.g. Angaben

− für optimale Auswertungsstrategie

Bei Exploratory Trials: selbe Vorgaben, mit Einschränkung

„If the proposed sample size is not based on statistical calculation, please

justify why another approach has been chosen and why the proposed

sample size will be adequate to answer the objective of the trial.”

17

Welche weiteren Aufgaben übernimmt der Biometriker?

18

Sonstige Aufgaben des Biometrikers

• Für die Fragestellung optimales Design (z.B. mit Zwischenauswertung, mit datengesteuerter Fallzahladaption, …)���� 3. Justification of Design Aspects und 4. Statistical Analysis

• Statistische Hypothesen u. Auswertungsstrategie ���� 4. Statistical Analysis

• Randomisierungsverfahren ���� 3.5 Methods against bias

• Kostenschätzung ���� 7. Financial Summary, Teile „Data management“ und „Biostatistics“

Übernimmt Ihr(e) Biometriker(In) gerne für Sie!Kontaktieren Sie uns!

19

Fallzahlplanung sowie optimale Wahl des Designs und der Auswertungsstrategie

erfordern die enge Zusammenarbeit zwischenKliniker und Biometriker!

20

Es unterstützt Sie gerne: die

AG Klinische Studien des IMBImeinhard.kieser@imbi.uni-heidelberg.de

sander@imbi.uni-heidelberg.de

21

„Systematische Übersichtsarbeiten von klinischen Studien nach internationalen Standards“ (vgl. hierzu The PRISMA Statement)

• Eigenes Template, maximal 13 Seiten

• Einstufiges Verfahren

• Auch hier gilt: Aufwand nicht zuunterschätzen (Vor-Recherche)

Es unterstützt Sie gerne die

AG Systematische Reviews /

Meta-Analysen des Instituts für

Medizinische Biometrie und Informatik

jensen@imbi.uni-heidelberg.de

22

Vorantrag Finanzplan

Vollständige Kalkulation von– Klinik-Management– Projekt-Management– Fallgeld– Daten-Management– Statistik– Qualitätssicherung/

Monitoring– Material, Medikation– Reisen, Treffen– ...

für die gesamte Laufzeit!

Item Costs (€)

Clinical Project Management

Project Management: (e.g. Statistical Planning, Protocol, Case Report Form (CRF), Informed Consent, CRF printing)

Case Payment Data management (e.g. Database Set-up and Validation Data Entry, Coding, Query Management)

Biostatistics Quality Assurance (e.g. Pre-Study Visits, On-Site Monitoring, Data Monitoring and Safety Committee)

Travel (e.g. Trial Committees, Meetings)

Materials Trial Drug

Fees, Insurance Other

TOTAL

23

Finanzplan

• Aufwand realistisch ermitteln– Fallzahl, Laufzeit, Umfang– Eigenbedarf– Beteiligte (Zentren, Dokumentation etc.)

• versteckte Kosten bedenken– Logistik, Material, Medikation, Reisekosten, Pharmakovigilanz,

Gebühren

• Vorgaben berücksichtigen– DFG/ BMBF Personalkostenansätze– TV-UK, TV-L, TV-Ä– oder konkrete Person benennen

24

Finanzvolumen

• ∅ € 1,9 Mio.

• Starke Diskrepanz – zwischen Skizze und Hauptantrag

• Mittel wurden bislang oft nicht ausgeschüttet

• Kürzungen allenfalls abwendbar mit transparenter Budgetplanung

25

Begutachtung*

Gutachter:Fachgutachter, klinisch und BiometrieClinical Trials Review Panel

Skizze:

• Relevanz dargestellt mit Beteiligung der Patienten– Gesundheitspolitische Bedeutung– Patientenbezogener Nutzen

Hauptantrag

• Wiss. Qualität und Expertise

• Durchführbarkeit

• Kosten

*BMBF / DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen

26

Klinische Gutachter: Kernaspekte

1. Hypothese evident, relevant, aktuell?

2. Umsetzung/ Design

3. Expertise der Antragsteller und Strukturen

4. Kommerzielle Aspekte

BMBF / DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen

27

Biometrischer Gutachter: Kernaspekte

1. Studiendesign

2. Hypothese

3. Randomisierung, Strata

4. Fallzahl

5. Analyse

BMBF / DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen

28

Panel: Kernfragen

1. Wie relevant ist die Fragestellung?

2. Was ist der neue Aspekt?

3. Wäre die Bedeutung der Studienergebnisse hoch?

4. Würde sich die Patientenversorgung (unmittelbar) verändern?

5. Würde die Studie international beachtet?

6. Ist die Studie durchführbar?

BMBF / DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen

29

Hauptantrag

Herausforderungen ab ca. Herbst 2018:

• Eingehen auf Gutachter

• Zentren-Zusagen und Informationen

• Belastbare Rekrutierungszahlen und Zeitplanung

• Detaillierter, tragfähiger Finanzplan

30

Unterlagen

• Leitfaden (auch der DFG)– erörtert viele Details, Inhalte etc.

• Templates– für Skizze und Hauptantrag, verbindlich

• Links zu allen Infos, Unterlagen etc.

immer aktuell über Suchbegriffe: „BMBF“ bzw. „DFG“ „Klinische Studie“

Curriculum Klinische Forschung Heidelberg

Ergänzend 2 Wahlpflichtmodule 1T (8 UE)Regelmäßiges Training/ Refresher/ Schulungen aus aktuellem Anlass

Version: 20151023_V1.1_final_simple

Wiss. / Ärztliches Studienteam

Modul Ä1

Einführung in die Kli Fo

Ärztliche Mitglieder der Prüfgruppe

1 Tag (8 UE) gemäß BÄK

Zertifikat Prüfarzt

Modul Ä2

Auftragsforschung

(exkl. Phase I/ FIM)

Prüfer und Stellvertreter

1 T (8 UE) gemäß BÄK

Prüfer / Stellvertreter

Modul Ä3

Eigeninitiierte Studien (IIT)

Wiss. Studienleiter / LKP

3 T (24 UE)

Klinischer Forscher

Modul Ä4

Phase I / FIM

Auftragsforschung & IIT

Wiss. Studienleiter (Sponsor)

3 T (24 UE)

Klin. Forscher PLUS

Nicht-ärztliches Studienteam

Modul ASS1

Einführung in die Kli Fo

Modul ASS2

Kompetente Studienassistenz

Modul ASS3

Studienkoordination/ Projektmanagement

Modul ASS4

QM / QS

Nicht-ärztliche Mitglieder der Prüfgruppe

1 Tag (8 UE)

Nicht-ärztliche Mitglieder der Prüfgruppe

15 T (120 UE)

Study Nurses / Studienassistenten

5 T (40 UE)

Studienkoordinatoren

3 T (24 UE)

Teilnahmebescheid KliFo AssistentStudienkoordinatorZertifikat Study Nurse

32

Wir unterstützen Sie gerne,...

... brauchen aber (auch) Zeit!

Nächste Deadline (BMBF)

28.05.2018

Die DFG hat keine offizielle Deadline, begutachtet aber zweimal jährlich

Im Rahmen dieser Ausschreibung übernehmen wir folgende Aufgaben:

Institut für Medizinische Biometrie und Informatik (IMBI)

BiometrieDatenmanagement

Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)

ProjektmanagementMonitoring

Pharmakovigilanz

33

Quelle etc.

Institut für Medizinische Biometrieund Informatik (IMBI)INF 130.3, 69120 HeidelbergTel. 06221/ 56-5859sander@imbi.uni-heidelberg.demeinhard.kieser@imbi.uni-heidelberg.de

Richten Sie Ihre Anfragen bitte rechtzeitig an:

Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)INF 130.3, 69120 HDTel.: 06221 / 56-34500 Steffen.Luntz@med.uni-heidelberg.dewww.kks-hd.de