Individualisierte Therapie

Rupert BartschUniversitätsklinik für Innere Medizin 1, Klinische Abteilung für OnkologieComprehensive Cancer Center ViennaMedizinische Universität Wien

RCC LCC

All radiographs courtesy to Katja Pinker, Department of Radiology

T2

ADC DWI

T1

T2

Operation +/- Radiatio

HER2+(15%)

Hormonrezeptor +(60-70 %)

Triple negativ(15%)

Chemotherapie

Trastuzumab

Chemotherapie bei höherem

Rückfallsrisiko andenken

Hormontherapie

Chemotherapie

Subtyp, Prognose und Therapie

Luminal A B Her2 Basal-like Claudin-low

Biologisches Verhalten

Ansprechen auf endokrine Therapie

Targeted therapy

1

1 Perou CM, et al. Nature 2000;406:747-752.

1 O´Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3:207-213 4 Rayter Z. In: Medical Therapy of Breast Cancer. Editors: Rayter Z 2 Carlson RW et al. JNCCN 2003;1:148-188. and Mansi J. Cambridge University Press 2003.pp 1-7.3 Wilcken N et al. Cochrane Database Syst Rev CD002747, 2003. 5 Nunn TW. In: On cancer of the breast. London (U.K.). J & A

Churchill 1882.p 71.

Die Rolle der endokrinen Therapie

2/3 aller Mammakarzinome hormonabhängig

Endokrine Therapie als Basis der Behandlung

Tamoxifen reduziert Rückfallsrisiko und Mortalität im adjuvanten Setting 1

Durch sequentiellen Einsatz nicht-kreuzresistenter Substanzen kann die Notwendigkeit zu einer zytotoxischen Chemotherapie im palliativen Setting hinausgezögert werden ohne negativen Effekt auf OS 2,3

Erste Gedanken zur endokrinen Therapie im 19. Jhdt. 4,5

1 Beatson GT. On the treatment of inoperable causes of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;ii:104-107.

Sir George Thomas Beatson

Erstpublikation einesTumoransprechens auf Chirurgische Ovarektomie 1896 1

Response Rate 30% (im publizierten Sample)

Endokrine Regulation

Nebenniere Hypothalamus (GnRH)

Hypophyse (LH, FSH)

Ovarien

Androgene Aromatase Östrogen Tumorwachstum(lokal und systemisch)

Adrenalektomie

Hyphophysektomie, GnRH-Analoga

Ovarektomie, Radiation

AISERMs, Fulvestrant

Tamoxifen – klinische Daten

MBCAnsprechrate: 30% (unselektionierte Population) 1,2

Ansprechrate: 40-60% (ER-positive Population) 1,2

Früher BrustkrebsTamoxifen in der adjuvanten Therapie:Medikament mit dem größten Einfluss in Hinblick auf Reduktion von Rückfallsrate und Mortalität 1

3 4

1 O´Reagan RM and Jordan CV. Lancet Oncol 2002;3:207-213.2 Osborne CK. N Engl J Med 1998;339:1609-1618.3 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 1998;381:805-816.4 EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717.

Die Entwicklung von TamoxifenOf mice and men…

Antikontrazeptive Wirkung im Tiermodell 1

Tamoxifen blockiert ER (wirkt als partieller Antagonist)

Induziert die Ovulation bei Menschen 2-4

Schwangerschaften bei weiblichen Testpersonen 2

1 Harper MJ and Walpole AL. J Reprod Fertil 1967;13:101-119. 3 Jordan VC et al. Eur J Cancer 1975;11:205-206.2 Williamson JG et al. J Obstet Gynaecol Br Commonwealth 4 Jordan VC et al. J Steroid Biochem 1974;5:354.1973;80:844-847

ONMe2

1 Berg J et al. J Clin Oncol 2012;30:1919-1925.2 Howell A, et al. J Clin Oncol 2002;20:3396-2403.3 Chia S et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.

Endokrine Therapie: Resistenzentwicklung

Verkürzung des medianen PFS mit jeder weiteren endokrinen Therapielinie als Zeichen der Resistenzentwicklung

AI first-line: 10,2 Monate 1

AI second-line: 5,1 Monate 2

AI third-line: 3,7 Monate 3

1 Citri A and Yarden Y. Nat Rev Moll Cell Biol 2006; 327:115-129.

Netzwerkbiologie 1

Die Ursache: Crosstalk 1,2

1 Osborne CK et al. Clin Cancer Res 2005;11:865-870.2 Wakeling AE. Endocr Relat Cancer 2000;7:17-28.

ERE

ras

MAPK

Proliferation, Growth

pAKT

PTEN

mTOR

Survival

Growth factorreceptor (e.g. EGFR, Her2,IL-GF, FGF,...)

Co-activators

ER

ER

Transcription

RNA-Polymerase

PI3-Kraf

S6K1

Der erste Schritt: mTOR 1

724 vorbehandelte Pat., Her2-negativer / HR-positiver metastasierter Brustkrebs, Vortherapie mit NSAI

Exemestane versus Exemestan plus Everolimus

Primärer Endpunkt:PFS 6,9 versus 2,8 Monate (HR 0,43; 95% CI 0,35-0,54)

Anstieg der Grad 3/4 Toxizität:Stomatitis (8% vs. 1%)Anämie (7% vs. 1%)Hyperglykämia (5% vs. <1%)Dyspnoe (4% vs. 1%)Fatigue (4% vs. 1%)

1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:520-529.

mTOR-Blockade: Toxizität 1-4

Stomatitis aphtosa 1-4

Risikofaktoren: Dosis, Kombination mit Zytostatika, ECOG Performance Score 1, vorangegangene Chemotherapie

Pneumonitis unter mTor-Inhibitor

1 Boers-Doets CB et al. Oncologist 2012;17:135-144. 4 Ferté C et al. Eur J Cancer 2011;47:2249-2255. 2 Sonis S et al. Cancer 2010;116:210-215. 5 White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:396-403.3 de Oliveira MA et al. Oral Oncol 2011;47:998-1003.

CDK-Inhibitoren 1-3

Cyclin D1 / CDK4/6 phosphoryliert Retinoblastoma

Ermöglicht über weitere Schritte übertritt G1 / S Phase

p16 (INK4A) fungiert als CDK 4/6 Inhibitor

1 Caldon CE et al. J Cell Biochem 2006;97:261-274.2 Sherr CJ and Rpberts JM. Genes Dev 2004;18:2699-2711.3 Tlsty TD et al. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2004;9:263-274.

PALOMA-3 1

Klinische Daten, Phase III

Fulvestrant plus/minus PD0332991 (Palbociclib)

Grad 3/4 Neutropenie 62%FN Rate 0,6%

1 Turner NC et al. New Engl J Med 2015;Epub ahead of print.

ras

1 Bargmann CI et al. Nature 1986;319:226-230. 4 Slamon DJ et al. Science (Wash. DC)1987;235:177-182.2 Nahta R et al. Nat Clin Pract Oncol 2006;3:269-280. 5 Paik S et al. J Clin Oncol 1990;8:103-112. 3 Chen FL et al. Clin Cancer Res 2008;14:6730-6734. 6 Kallioniemi OP et al. Int J Cancer 1991;4:650-655.

Her2 und Trastuzumab

Her2: Transmembraner Wachstumsfaktorrezeptor der EGFR/Her-Familie 1-4

Gibt Her2-positiven Tumoren den entscheidenden Wachstumsimpuls 4

Her2-Subtyp: Aggressive Biologie mit schlechter Prognose 4-6

ras

pAKT

PTEN

mTOR

Survival

ER

PI3-K

ERK

Proliferation

Membran

Her2 Her3IL1-REGFR VEGFR

Zellkern

Trastuzumab adjuvant

Unbestrittener Standard im adjuvanten Setting 1-4

Optimale Dauer 1 Jahr 5

pT1b: Nicht Größe sondern Her2 Status bestimmt das Risiko! 6,7

Retrospektive Auswertung; 1.000 Patientinnen, TU <1 cmRezidivrisiko: HR 5,09 (95% CI, 2,56-10,14; p<0,0001) Risiko für Fernmetastasen:HR 7,81 (95% CI, 3,17-19,22; p<0,0001)

Paclitaxel weekly x12 + T bei niedrigem Risiko als Option 4

1 Piccart-Gebhart M et al. N Engl J Med 2005;353:1659-1672. 5 Goldhirsch A et al. Lancet 2013;382:1021-1028.2 Romond HE et al. N Engl J Med 2005;353:1673-1684. 6 Joerger M et al. Ann Oncol 2011;22:17-23.3 Slamon D et al. N Engl J Med 2011;365:1273-1283. 7 Rakkhit R et al. Cancer Res 2008;69(Suppl. 2):97S.4 Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015;372:134-141.

Neoadjuvante Chemotherapie

Erstmals 1973 bei inoperablen Tumoren beschrieben 1

Heute ein Standard auch bei operablem Brustkrebs 2

Indikation:Primäre Brusterhaltung nicht möglichSuboptimales Ergebnis einer primären Brusterhaltung zu erwartenPrinzipielle Indikation zur Chemotherapie 2

1 Bonadonna. G. J Clin Oncol 1998;7:1380-1397.2 Kaufmann M et al. Ann Oncol 2007;18:1927-1934.

Neoadjuvante Chemotherapie

Breites Spektrum unterschiedlicher Therapieregime

NSABP-B27: 1

2.411 Patientinnen3 Gruppen:ACAC D OPAC OP D

pCR-Rate durch Docetaxel verdoppelt (p=0,0034)

pCR als positiver Prädiktor für OS (HR 0,33; 95% CI 0,23-0,47) 1

1 Bear HD et al. J Clin Oncol 1999;24:2019-2027.

Tryphaena 1

Randomisierte Phase II

225 Pat., Her2-positiv, neoadjuvante Therapie, primärer Endpunkt: Kardiotoxizität

Duale Blockade konkomitant oder sequentiell zu Anthrazykline, dritter Arm mit Anthrazyklin-freiem Regime

pCR ypT0/is ypT0 ypN0FEC-T+P+H 61,6% 50,7%FEC+T+P-T+P+H 57,3% 45,3%TC+P+H 66,2% 51,9%

Effekt dominant bei non-luminal Her21 Schneeweiss A et al. Ann Oncol 2013;24:2278-2284.

Baseline

Nach 3 Behandlungszyklen

Nach 6 Behandlungszyklen

CLEOPATRA: PFS und OS 1-3

OS 37,6 Monate vs. nicht erreichtHR=0,66; 95% CI 0,52−0,84; p=0,0008

50 Monaten medianes Follow-UpD+TP 56,5 versus D+T 40,8 MonateHR 0,68; 95% CI 0,56–0,84; p=0,0002

1 Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-119.2 Swain SM et al. Lancet Oncol 2013;14:461-471.3 Swain S et al. N Engl J Med 2015;372:724-734.

T-DM1 (Trastuzumab Emtansine)

„Anti-Her2 drug delivery system“

Konjugat aus Trastuzumab und Maytansine – Spindelgift dessen Entwicklung als Chemotherapie auf Grund ausgeprägter Toxizität eingestellt wurde 1

Durch Trastuzumab wird ein Molekül von Maytansine direkt zur Tumorzelle transportiert und durch Endozytose freigesetzt

Phase II Studie vorbehandelte Pat.: RR 25,9% 2

Vorherige Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib: RR 24,2% 2 1 Lewis Phillips GD et al. Cancer Res 2008;68:9280-9290.2 Burris III HA et al. J Clin Oncol 201;29:398-405.

T-DM1: antibody-drug Konjugat

EMILIA: Phase III, randomisiert, T-DM1 versus Capecitabine + Lapatinib 1

991 Pat., MBC, großteils second-linePFS 9,6 versus 6,4 Monate(HR 0,65; 95% CI 0,55-0,77)

TH3RESA: Randomisierte Phase III 2

602 Pat., massiv vorbehandelt, 75% viszerale SBLT-DM1 versus TPC (>80% Trastuzumab)PFS 6,2 versus 3,3 Monate (HR 0,53; 95% CI 0,42-0,66)

1 Verma S et al. H Engl J Med 2012;367:1783-1791. 2 Krop IE et al. Lancet Oncol 2014;15:689-699.

Andere Beispiele: CML

Chronisch myeloische Leukämie

Wachstumsantrieb: BCR-ABL Fusionprotein

1 Nowell PC and Hungerford DA. J Natl Cancer Inst 1960;25:85-109.

Andere Beispiele: CML

Aktivität einer BCR-ABL Blockade

Wachstumsantrieb: BCR-ABL Fusionprotein

1 O´Brien FG et al. N Engl J Med 2003; 348:994-1004.2 Druker BJ et al. N Engl J Med 2006; 355:2408-2417.

Bronchialkarzinom

Bei fortgeschrittenem NSCLC hat die Wirksamkeit einer konventionellen Chemotherapie ein Plateau erreicht 1

Median Überleben bei Stadium IV mit 10 Monaten relativ niedrig 2

50-80% der NSCLs exprimieren den EGFR Rezeptor 2

EGFR – der optimale Ausweg?

1 Azim HA and Ganti AK. Cancer Treat Rev 2006;32:630-636. 3 Reade CA and Ganti AK. Biologics 2009;3:215-224.2 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;346:92-98.

1 Giaccone G et al. J Clin Oncol 2004;22:777-784.2 Herbst RS et al. J Clin Oncol 2004;22:785-794.

.

Bronchialkarzinom

Intact-1 1

Intact-2 2

Gefitinib revisited 1

1217 Patientinnen mit NSCLC261 mit EGFR MutationGefitinib versus Carboplatin/Paclitaxel

Mutiert: HR (Progression oder Tod) 0,48; 95% CI 0,36-0,64Wildtyp: HR 2,85; 95% CI2,05-3,98

1 Mok T et al. N Engl J Med 2009;361:1018-1020.

1 Cunningham D et al. N Engl J Med 2004;351:337-345. 3 Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.2 Fearon FR and Vogelstein B. Cell 1990;61:759-767. 4 Karpetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765.

.

Prädiktive Marker

Anti-EGFR Therapie bei CRC ist aktiv 1

Kras Mutationen führen zu einer Aktivierung des MAP-KinasePathways unabhängig von Rezeptor-Manipulationen 2

Cetuximab und Panitumumab sind nur bei Tumoren mit krasWildtyp aktiv 3,4

Tumor und Immunsystem

T-Lymphozyten können eine wirksame Antwort des Immunsystems gegen Tumore generieren

Für Wachstum und Überleben von Tumoren ist es notwendig dem Immunsystem zu entkommen bzw. es im Bereich des Tumors zu schwächen

Effektiver Weg: Hemmung der T-Zell Aktivierung!

T-Zell Aktivierung 1

Wechselspiel von T-Zell Aktivierungund Hemmung –Komplexe Interaktion zwischen Co-Aktivatoren und Co-Repressoren

CTLA4 – reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und memory T-Zellen nach TCR Bindung

CTLA4-defiziente Mäuse zeigen dramatische lymphoproliferative Erkrankungen und AI-Erkrankungen

1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.

T-Zell Aktivierung 1

PD-1/PD-L1Interaktion hemmtProliferation, Überleben und Effektorfunktion (Zytotoxizität, Zytokin-release) von T-Lymphozyten

PD-1/PD-L1 Interaktion induziert Apoptose von Tumor-spezifischen T-Zellen und die Differenzierung von CD4+ Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen

PD-1 Defizienz resultiert in deutlich verminderten Autoimmunreaktionen im Vergeich zu CTLA-4 Defizienz

1 Zitvogel L and Kroemer G. Oncoimmunology 2012;1:1223-1225.

CTL-A4 als Ziel 1

Prospektiv randomisierte Phase III StudieIpilimumab (vollhumaner Ak gegen CTLA-4) plus gp100 versus gp100

676 vorbehandelte Patienten, Melanom Stadium III (inoperabel) und Stadium IV

Grad 3/4 Toxizität Ipilumumab ~15% (v.a. autoimmunologische Phänomene)

1 Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.

PD-1 / PD-L1 als Ziel 1

Prospektiv randomisierte Phase III StudiePD-1 Ak (vollhumaner IgG4 Ak gegen Programmed Death 1; PD-1) versus Dacarbazin

418 unbehandelte Patienten, Melanom Stadium IV, BRAF wt

Ein Jahres OS 72,9% versus 42,1% HR 0,42; 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001Medianes PFS 5,1 versus 2,2 Monate RR 40% versus 13,9%

Vorteil bei Tumoren mit PD-L1 Expression? HR 0,30 und 0,48

Grad 3/4 Toxizität 11,7% Nivo, 17,6% Dacarbazin1 Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:320-330.

Immuncheckpoint-Modulatoren bei Brustkrebs 1

Tumore können durch Hemmung der T-Zell Aktivierung dem Immunsystem „entkommen“

Aktivierung von T-Zellen über Antikörper gegen CTLA-4 / PD-1/ PD-L1 sind etablierte Therapieansätze bei Melanom 2,3

Verzögerte Entwicklung bei Brustkrebs

PD-L1 Expression bei ~20% der TNBC

1 Nanda R et al. SABCS 2015;S1-09.2 Ribas A et al. J Clin Oncol 2005;23:8968-8977.3 Weber JS et al. J Clin Oncol 2013;31:4311-4318.4 Mittendorf EA et al. Cancer Immunol Res 2014;2:361-370.

Kombination nab-Paclitaxel und Atezolizumab

Efficacy analysis 1

Phase III Entwicklung laufend – Impassion 3

1 Adams S et at. P2-11-06; presented at the 2015 SABCS.2 Adams S et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009).3 Available at: www.clinicaltrials.gov; last accessed August 28th 2016.

42% 2

AcknowledgementsClaudia BartschElisabeth BergenDoris PoschAnna BerghoffThorsten FürederUrsula PluschnigMatthias PreusserPeter DubskyFlorian FitzalSonja HolzerMichael KnauerKarin DieckmannRobert MaderWerner HaslikThomas Hofmann-BachleitnerZsuzsanna Bago-HorvathMarharetha RudasCatharina de VriesUrsula VoglLeopold ÖhlerArik GalidRaimund JakeszAlexander de VriesGünther G. StegerMichael GnantChristoph C. Zielinski