Dr. Henning Burmeister, Medizinische Onkologie, Spital Thun

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis(CINV)

1. Einleitung

2. Physiologie von Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie

3. Therapeutische Strategien

4. Beispiele

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis(CINV)

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis (CINV)1. Einleitung

Wahrnehmung der Ärzte/Pflegende versus Patienten-Realität

Grunberg SM, et al. Cancer. 2004;100:2261-8

% d

er P

atie

nten

MD/RN PrognosePatientenerfahrung

34

17

39

22

33

12

60

50

0

10

20

30

40

50

60

70

AkuteNausea

AkutesErbrechen

VerzögerteNausea

VerzögertesErbrechen

Hoch emetogene Chemotherapie Mässig emetogene Chemotherapie

24

13

24

15

37

13

52

28

0

10

20

30

40

50

60

70

AkuteNausea

AkutesErbrechen

VerzögerteNausea

VerzögertesErbrechen

The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European EmesisRegistry (PEER)

M. Aapro1,*, A. Molassiotis2, M. Dicato3, I. Peláez4, Á. Rodríguez-Lescure5, D. Pastorelli6, L. Ma7,*, T. Burke7, A. Gu7, P. Gascon8, F. Roila9 and on behalf of the PEER investigators

Aapro M. et al., Ann. Oncol. Ann Oncol. 2012 23,1986

“Guideline consistent CINV prophylaxis (GCCP)*”

versus

“Guideline inconsistent CINV prophylaxis (GICP)”

Prevalence of guideline-consistent CINV prophylaxis (GCCP) for cycle 1 single-day chemotherapy, by emetogenicity of chemotherapy and for the total study population.

M. Aapro et al. Ann Oncol 2012;23:1986-1992

praktikabel

ökonomischEvidence-based

Ziel: Optimierung der BehandlungMedizinische Guidelines

Improving the care of patients with regard to chemotherapy-induced nausea and emesis: the effect of feedback to clinicians on adherence to antiemetic prescribing guidelines

Mertens W C et al. JCO 2003;21:1373-137

Akute Emesis• Während oder innerhalb 24 h

nach Chemotherapie

Verzögerte Emesis• Meist 2-5 Tage nach

Chemotherapie

Antizipatorische Emesis• Infolge klassischer

Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen früherer Chemotherapien

Schweregrade:• Nausea

• Grad I: gering, Nahrungsaufnahme möglich

• Grad II: mässig, Nahrungsaufnahme reduziert

• Grad III: stark,• Nahrungsaufnahme nicht möglich

• Erbrechen• Grad I: gering, 1x/d• Grad II: mässig, 2-5x/d• Grad III: stark, 6-10x/d• Grad IV: bedrohlich, >10x/d

… einige Definitionen …

Zeitlicher Verlauf der Emesis bei zytostatischer Therapie

0 1 2 3 4 5

Days

Cyclophosphamid/Carboplatin

Cisplatin

Inte

nsity

ofE

mes

is

Days

Zweigipfeliger Verlauf der Emesis bei Cisplatin

EmetogenesPotential (%) Substanzen (Beispiele) Kategorie

<10 Bleomycin, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbine Minimal

10-30 Docetaxel, Etoposid, 5-FU, Gemcitabin Gering

30-90Carboplatin, Cyclophosphamide

≤1,500mg/m2), Doxorubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Oxaliplatin

Mässig

>90 Cisplatin, Cyclophosphamide (>1,500 mg/m2), Dacarbazin Hoch

Emetogene EinteilungChemotherapy-induzierte Nausea und Emesis

1. Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 1997;15:103-1092. MASCC/ESMO Antiemetic Guideline (2009 update)

3. NCCN V1. 2011

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis (CINV)2. Physiologie

CINV Physiology

Adapted from: Grunberg SM, Hesketh PJ. NEJM 1993;329:1790-1796

Neurotransmitter, die an Erbrechen und Übelkeit bei Chemotherapie beteiligt sind:

Gralla RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2971-2994Grunberg SM, Hesketh PJ. N Engl J Med. 1993;329:1790-1796

Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-354Messaro AM, Lenz KL. Ann Pharmacother. 2005;39:77-85

Brechzentrum

Histamin

Endorphine

Acetylcholin

Dopamin

Substanz P

GABA Cannabinoide

Serotonin

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis (CINV)3. Therapeutische Strategien

Grundsätze

• Der Einsatz von Antiemetika richtet sich nach der am meisten emetogenenKomponente einer Chemotherapie.

• Behandlungsziel = Verhinderung von Nausea und Erbrechen: Prophylaktische Therapie.

• Orale und intravenöse Applikation sind gleich wirksam

• Guidelines beziehen sich auf Patienten ohne Übelkeit oder Erbrechen in der Anamnese

• Häufig wird das Auftreten von verzögertem Erbrechen unterschätzt: Prophylaxe an den Tagen 2 bis 4 einhalten

• Übertherapie ist zu vermeiden: Antiemetika haben selber Nebenwirkungen.

• Frauen• Junges Alter (<35)• Ängstliche Persönlichkeit• Geringer Alkoholkonsum (≥5 Gläser/Woche =

protektiv)• Emesis während der Schwangerschaft• Seekrankheit• Frühere Chemotherapien

Individuelle Risikofaktoren

1960 1970 1980 1990 2000 2002 2004Phenothiazine: Erste Substanzmit antiemetischem Effekt

High-dose Metoclopramid

Kombinationstherapie mitSteroiden

Einführung des ersten 5-HT3Antagonisten

Einführung des ersten NK1 –Blockers (2003)

Palonosetron: Juli 2003

Meilensteine in der antiemetischen ¨Therapie

Viale PH. Clin J Onc Nurs. 2005;9(1):77-84Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-4

Grunberg SM, Hesketh PJ. New Engl J Med. 1993;329(24):1790-6Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2004;12:550-4

5-HT3 - Antagonisten

• Serotonin ist ein Gewebshormon und Neurotransmitter in der Dünndarmschleimhaut

• Geringste wirksame Dosis scheint ausreichend zu sein, denn eine Dosissteigerung bleibt bei Sättigung aller Rezeptoren ohne zusätzlichen Effekt.

Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungOndansetron p.o. 4-8mg bis max.

32mg• QT-

Verlängerung• ODT bei

dysphagieODT 8mgi.v. 8-16mg bis max.

32mgTropisetron p.o. 5mg

i.v. 5mgPalonosetron p.o. 0,5mg HWZ > 40h

i.v. 0,25mg

RandomisatIon

Palonosetron 0.75 mg IV+

Dexamethasone 16 mg IV

Granisetron 40 ug / kg IV+

Dexamethasone 16 mg IV

Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009

Welchen Serotonin-Antagonisten?

Patienten mitCisplatin oder ACN=1114

Akut

100% -

75% -

50% -

25% -

Palonosetron 0.75mg + DexamethasoneGranisetron 40ug/kg + DexamethasoneKomplette Kontrolle:

75.3%73.3%

56.8%

44.5%

Verzögert

51.5%

40.4%

Total

NS p = 0.0001 p = 0.0001

Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009

Welchen Serotininantagonisten?

Effektivität von Palonosestron vs anderen 5-HT3Antagonisten:

Gralla R, et al. Ann Oncol. 2003;14:1570-1577Eisenberg P, et al. Cancer. 2003;98:2473-2482

Aapro MS, et al. Ann Oncol. 2006;17(9):1441-1449 Natale J, Cartmell A. ASHP Midyear Clin Meeting. 2005. Abstract P-690(E)

Saito M, et al. Lancet Oncol 2009;10:115-124

PALO, Palonosetron; OND, Ondansetron; DOL, Dolasetron; DEX, Dexamethason; GRAN, Granisetron

99-03 99-04 99-05 Subset Analysis

Saito et al. 2009

PALO0.25 mg IV

OND32 mg IV

PALO0.25 mg IV

DOL100 mg IV

PALO0.25 mg IV

+ DEX

OND32 mg IV

+ DEX

PALO0.75 mg IV

+ DEX

GRAN40 mcg/kg

IV+ DEX

n=189 n=185 n=189 n=191 n=150 n=147 n=555 n=559

Akut(0-24 h) 81% 69% 63% 53% 65% 56% 75% 73%

p=0.009* p=0.049* p=0.125* Non-inferiority

verzögert(24-120 h) 74% 55% 54% 39% 42% 29% 57% 45%

v p<0.001* p=0.004* p=0.021* Superiorityp<0.0001†

Empfohlene 5-HT3 RAs: Palo, Grani, Onda, Dola, TropiDEX, Dexamethason; DRA, Dopamin Rezeptor Antagonist; AC, Anthracyclin-Cyclophosphamid* nur, wenn Palonosetron nicht an Tag 1

TherapievorschlagMASCC/ESMO Antiemetic Guidelines

www.mascc.org

Kategorie Risiko(% pts) Akute Emesis Verzögerte Emesis

hoch >90%5-HT3 RA

+ DEX 12mg + Aprepitant125mg

DEX 8mg 2xtgl + Aprepitant

AC -5-HT3 RA

+ DEX 12mg + Aprepitant125mg

DEX 8mg 2xtgl + Aprepitant

moderat 30-90% Palonosetron + DEX 8mg DEX 8mg 1xtgl oder5-HT3 RA*

gering 10-30% Monotherapie: DEX oder 5-HT3RA or DRA Keine Behandlung

minimal <10% Keine Behandlung Keine Behandlung

NK1 - Blocker

• Es verhindert, dass Substanz P an den NK1-Rezeptor bindet.• 3er Kombination zusammen mit 5-HT3 und Dexamethason• Da Aprepitant ein moderater CYP- 3A4-Inhibitor ist, sollte bei Komedikation

mit Dexamethason die Dexamethasondosis reduziert werden

Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungAprepitant p.o. 125mg d1

80mg d2-3 oder 165mg als Einzeldosis

Fosaprepitant i.v. 150mg Pro-drug von Aprepitant

Corticosteroide

Navari et al., Support Care Cancer 2013; 21: 1655 - 1663

Substanzen Verab-reichung

Dosis Bemerkung

EmetogenesPotential

akut ver-zögert

Dexamethason4 mg entspricht Methyl-Prednison 20mg

Hoch 20mg 8mg

Moderat 8mg 8mg

Dexa-methason

p.o.i.v.

Niedrig 8mg

• Der antiemetische Wirkmechanismus ist nicht bekannt und ihre Wirksamkeit wird häufig unterschätzt.

• Kombination mit 5-HT3 verstärkt die Effektivität

Substanzen Verabreichung Dosis BemerkungOlanzapin p.o. 10 mg RescueMirtazapin p.o. 15 – 30 mg Rescue

Atypische Antipsychotika

Navari et al., Support Care Cancer 2013; 21: 1655 - 1663

Chemotherapy-induzierte Nausea und Emesis (CINV)4. Beispiele

Antiemetische Therapie, Fall 1

65 jähriger Mann (Raucher) mit chronischem Husten, Hämoptyse seit 3 Wochen,

Diagnose: Kleinzelliges Bronchuskarzinom

Staging-Untersuchungen: Leber- und Knochenmetastasen = Extensive disease

Therapie:

- Carboplatin: 600 mg Infusion iv. Tag 1- Etoposid: 180 mg Infusion iv. Tag 1 bis 3

Antiemetische Therapie, Fall 1

Beispiel:Patient mit mässig-emetogener Chemotherapie (Carboplatin i.v. Tag 1)

und gering-emetogener Chemotherapie (Etoposid i.v. Tag 1 bis 3)

- Aloxi0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1

(oder Zofran 8 mg i.v. oder Navoban 5 mg i.v.)

- Dexamethason8 mg i.v. vor der Chemotherapie d1; 8 mg i.v. vor Chemotherapie d2 und 3

Antiemetische Therapie, Fall 2

50-jährige Frau mit selbstpalpiertem Knoten in der linken Mamma.

FNP: maligne AdenokarzinomzellenTumorektomie und Axillastaging: 2.5 cm grosser Tumor, 2/10 Lymphknoten befallenRezeptoren: ER 60% PR 40%, Her-2 +Staging-Untersuchungen: keine Hinweise für Fernmetastasierung

Therapie:

- Adriblastin 100 mg i.v. Tag 1- Endoxan 1000 mg i.v. Tag 1

Antiemetische Therapie, Fall 2

Beispiel:Patientin mit mässig-emetogener Chemotherapie (Adriblastin 100mg + Endoxan 1000mg)

- Aloxi- 0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1

(oder Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg i.v. d1)

- Emend- 125 mg (1 Tabl.) d1, 80 mg (1 Tabl.) d2 – d3- oder 165 mg (1 Tabl.) als Einzeldosis

- Dexametheson- 12 - 15 mg i.v. vor der Chemotherapie d1- 8 mg po 2xtgl d2 – d4

Antiemetische Therapie, Fall 3

70-jähriger Patient mit Schmerzen in rechter Hüfte, PSA 250 ng/mlSkelettszintigraphie: multiple ossäre Metastasen im Achsenskelet Sono-Abdomen und Röntgen-Thorax: keine viszeralen Metastasen

- Taxotere 130mg i.v. Tag1

Antiemetische Therapie, Fall 3

Beispiel:Patientin mit gering-emetogener Chemotherapie (Taxotere 130mg i.v. Tag 1)

- Dexamethesan- 8 mg i.v. vor der Chemotherapie d1

oder

-Aloxi- 0.25 mg i.v. vor der Chemotherapie d1

(oder Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg i.v. d1)

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!