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Clustering und Parsimonie Simon Fischer, 5. September 2002

Sommerakademie der Studienstiftung des deutschen Volkes

St. Johann 2002

Arbeitsgruppe 3:

Bioinformatik - Neue Paradigmen fur die Forschung

Clustering und Parsimonie

Simon Fischer

Universitat Dortmund, FB Informatik

[email protected]

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WORUM ES GEHT� Rekonstruktion von Stammbaumen (Phylogenie)

� Annahme: Evolution hat gemeinsamen Vorfahren aller Lebewesen

� Darstellung der Geschichte als binarer Baum

� Kantenlangen als Entfernungsmaß der Verwandtschaft

� Heute lebende und ausgestorbene Spezies an den Blattern

� Ziel: Rekonstruktion eines solchen Baumes aus heutigen Beobachtungen

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CLUSTERING� Inferenz von Stammbaumen

� Zusammenfassen verwandter, d.h. ahnlicher Taxa

� zwei ahnliche Taxa erhalten einen gemeinsamen Vorfahren

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EIN- /AUSGABE FUR CLUSTERINGVERFAHREN

Eingabe:

� Metrik auf den Taxa, d.h. eine Abstandsmatrix �

� Abstrahiert von Beschreibung der Taxa (z.B. als Sequenzen)

� Abstandsmatrix kann erhalten werden durch Alignmentverfahren

Ausgabe:

� Ein binarer Stammbaum

� An den Blattern stehen die Taxa

� Innere Knoten sind unbeschriftet und stehen fur gemeinsame Vorfahren

� Kantenbeschriftungen: Vergangene Zeit seit Aufspaltung der Population

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UPGMA

Unweighted Pair Group Method using Arithmetic Averages

1. Eingabe

Eine � � � -Abstandsmatrix auf � Taxa

2. Initialisierung

bilde � Cluster � �� definiere ein Blatt pro Taxon auf Hohe .

3. Iteration

(a) Wahle zwei Cluster � � und � � mit � � � � minimal

(b) � � � �� , definiere � �� fur alle Cluster � �

(c) Definiere einen Knoten � als Elter von� und � auf Hohe � � � ��

(d) Fuge � zur Menge der Cluster hinzu und entferne � � und � �

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ABSTANDSMASS FUR CLUSTER

Der neue Cluster � entsteht aus � �� . Bestimme die Abstande aller anderen

Cluster � � zu � :

Ungewichtetes Mittel � ��

� � ��

Durchschnittlicher Abstand der Elemente � ��

��

Minimaler Abstand der Elemente � ��

Maximaler Abstand der Elemente � �� - 6 -


ULTRAMETRISCHE BAUME� Eine Metrik � auf Blattern eines Baumes heißt additiv, wenn die Entfernung

zweier Blatter der Pfadlange zwischen den Blattern entspricht.

� Eine additive Metrik heißt Ultrametrik, wenn jeder Pfad von der Wurzel zu einem

Blatt gleich lang ist.

� Bezug zur Evolution:

– Nur Ersetzungen

– keine Auslassungen und Einfugungen

– konstante molekulare Uhr

� ultrametrischer evolutionarer Stammbaum

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EIGENSCHAFTEN VON ULTRAMETRIKEN

3-Punkt-Bedingung Fur drei Punkte� � � � � mit den Abstanden � �� , � ��

und � � � � � � sind zwei Abstande gleich und der dritte ist nicht großer.

Semantisch: Von drei Taxa sind zwei enger verwandt als die beiden eng

verwandten mit dem dritten.

4-Punkt-Bedingung Fur vier Punkte� � � � � �� mit Abstandssummen

� � � � �� , � � � � �� und � � � � ��

sind zwei der Summen gleich und nicht geringer als die dritte.

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KORREKTHEIT VON UPGMA

auf ultrametrischen Baumen

Satz: Sei � ein ultrametrische Baum. Im� -ten Schritt erzeugt UPGMA einen

Teilbaum von � , dessen Wurzel in � dem Knoten mit der� -kleinsten Hohe

entspricht. Außerdem erzeugt der Algorithmus einen zugehorigen Cluster, der alle

Blatter des Teilbaums enthalt. (Wir benutzen diese Formulierug, obwohl es mehrere

Knoten mit gleicher Hohe geben kann.)

Fur� � � haben wir die Korrektheit von UPGMA.

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KORREKTHEIT VON UPGMA - BEWEIS

durch vollstandige Induktion nach� :

� Induktionsanfang In den ersten Schritten erzeugt UPGMA korrekt die Blatter

� Induktionsschritt

– UPGMA wahlt zwei Cluster �� und �� mit minimalem Abstand

– Zu �� und �� gehoren nach I.V. korrekt rekonstruierte Teilbaume �� und

�� mit gemeinsamem Vorganger �

– � � � � � � � � � �� fur� � ��

� � � �� neuer Knoten auf Hohe � , korrekt

– Da � � � minimal gewahlt war, gibt es keinen Knoten dazwischen

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NICHT ULTRAMETRISCHE BAUME - FARRIS TRANSFORMATION

Sei die Abstandsmatrix � nun keine Ultrametrik

� Idee: Berechne � aus � mit gleicher Topologie, aber � Ultrametrik

� � � � ��

� �

��

wobei

��

��

�

der durchschnittliche Abstand zur Wurzel ist.

� UPGMA erzeugt auf � die korrekte topologische Ordnung.

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FARRIS TRANSFORMATION - BEWEIS

Jungster gemeinsamer Vorganger von� und � heiße� �� .

� Da sich der Abstand als Pfadlange berechnet, ist

� � � � � � � ��

also� � � � ��

�

� ��

� Durch Einsetzen in die Definition folgt� � � � �

��

� Da� �� und � � �� folgt

� � ��

��

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NICHT ULTRAMETRISCHE BAUME - FITCH-MARGOLIASH

Eine weitere einfache Beobachtung fuhrt zum Algorithmus von Fitch-Margoliash

� � , � eng verwandt, � reprasentiert den ferner verwandten Rest

� � � � ��

�

� � � � ��

�

ba c

x y

zu

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ALGORITHMUS VON FITCH-MARGOLIASH

...

3. Iteration

(a) Wahle einen Cluster � � und � � mit � � � � minimal

(b) Berechne den temporaren Restcluster �

(c) Berechne � � � � � � � � � � � � �

� � ��

�� und � � � � � analog.

(d) Vereinige die beiden Cluster und erzeuge den Elter � von� und � . Berechne

die Kantenlangen

� ��

�und� � � � � � analog

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PARSIMONIE� Benutze Wissen uber Sequenzen

� Suche Baum mit minimalen Mutationskosten

� Nur Ersetzungen, keine Loschungen und Einfugungen

� Zwei Module:

1. Berechne Kosten fur einen Baum mit gegebener Struktur und fest

zugeteilten Blattern

2. Durchsuche den Baumraum

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MINIMALE MUTATIONSKOSTEN

bei einem Baum mit � gegebenen Sequenzen uber � an den Blattern

� Gesucht: Belegung der inneren Knoten mit Sequenzen, die die Mutationskosten

minimieren

� Erste Erkenntnis: Einzelne Stellen sind unabhangig zu behandeln

� Zweite Erkenntnis: Betrachte einen Knoten � , fur dessen Kinder alle

Moglichkiten bekannt sind

– Es gibt gemeinsame Moglichkeiten � An � ist ohne Kosten die

Schnittmenge der Moglichkeiten moglich

– Es gibt keine gemeinsamen Moglichkeiten � An � entstehen auf jeden Fall

Kosten, egal welcher Buchstabe aus � gewahlt wird

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TRADITIONELLE PARSIMONIE

1. Eingabe: Baum mit � Blattern, an denen Zeichen aus � stehen

2. Rekursion (Bestimme fur den Knoten � , beginnend bei der Wurzel die Menge

� �� der moglichen Zeichen an diesem Knoten)

� ist Blatt: Liefere � � � � Zeichen an diesem Blatt zuruck

� kein Blatt: Bestimme fur die Kinder � und � rekursiv � � und � � .

� � �

��

� �� falls � ��

� � � � � sonst

Im zweiten Fall erhohe die Kosten um 1.

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KONSTRUKTION DER BELEGUNG� An der Wurzel wahle ein Zeichen zufallig aus � �

� Ist beim Kind � das gleiche Zeichen moglich, wahle dieses auch beim Kind

� Ansonsten wahle ein zufalliges Zeichen aus � �

� Fahre rekursiv fort

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GEWICHTETE PARSIMONIE

1. Eingabe wie gehabt plus Mutationskostenmatrix �

2. Rekursion (Bestimme fur Knoten � , beginnend mit der Wurzel die Kosten

� � �� des Teilbaums, falls an Knoten � das Zeichen� � � stehen soll.)

� ist Blatt � � ��

��

falls� das Zeichen an Blatt �

� sonst

� kein Blatt � � ��

3. Ende Liefere als minimale Kosten des Baumes

� ��

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BEMERKUNGEN� Falls � �� und � �� fur� � � erhalten wir traditionelle

Parsimonie

� Rekursionsformel fur Laufzeit (bei � Knoten):

� � � � � � � � � � ��

� � ��

� � � � � �Also bei Sequenzlange � � � � � � �

� � � �

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SUCHVERFAHREN� Suchraum exponentiell groß

� (Randomisierte) lokale Suche

– Zweige verbiegen

– neuen Baum bewerten

– veranderter Baum besser � mit neuem Baum weitermachen

� Metropolis Verfahren: Auch Verschlechterungen akzeptieren; ermoglicht

Verlassen von lokalen Optima

� Bechneidung des Suchraums durch Problemwissen:”Kilometerzahlermethode“

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ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK

Geloste Probleme:

� Effiziente Algorithmen fur Rekonstruktion von Stammbaumen im idealisierten

Fall (Ultrametrik): Varianten von UPGMA

� Effiziente Algorithmen fur Zuteilung von Sequenzen mit minimalen

Mutationskosten auf einen Baum mit gegebener Struktur: Parsimonie

Offene Probleme:

� Effizientes durchsuchen der Menge aller moglichen Baume

� Ausnutzen von Wissen uber Sequenzen? Struktur des Suchraums?

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