Cold Chain ManagementVerpackung, Prozessdesign und Risikobewertungen sichern die Transportbedingungen

Thomas Halfmann1 und Klaus Kauer2

Halfmann Goetsch Partner AG1, Basel (Schweiz), und Panalpina Welttransport AG2, Basel (Schweiz)

Arzneimittel sind ein sensitives Transportgut, das irreversibleSchäden erleiden kann, wenn es außerhalb seines zulässigenTemperaturbereiches gelagert oder transportiert wird. Bereits durchUnter- oder Überschreiten der zulässigen Temperaturen kann dieQualität von kühlpflichtigen Arzneimitteln nachhaltig beeinträchtigtwerden oder sogar die Wirksamkeit des Arzneimittels verloren gehen.In diesem Beitrag wird daher beschrieben, wie beim Transport vonArzneimitteln durch die geeignete Verpackung, ein individuellesProzessdesign, die Analyse und Bewertung der Risiken sowie durcheine enge Zusammenarbeit von Versender und Frachtführer dieTransportbedingungen optimiert werden können.

Einleitung

Arzneimittel werden heute übergroße Distanzen hinweg sowohl aufdem Landweg als auch mit dem Flug-zeug transportiert. Neben der Wahlder richtigen Verpackung und derkorrekten Kühlung muss der gesamteTransportprozess sicherstellen, dassdie Arzneimittel ohne Qualitätseinbu-ßen durch negative Temperaturein-flüsse die Patienten erreichen.

Beim Transport unterliegen Arz-neimittel den gleichen Vorgaben andie Einhaltung einer bestimmtenTemperatur wie sie für die Lagerungdes Arzneimittels vorgeschriebensind. Zu kühlende Arzneimittel –Me-dikamente, die bei 2 °C bis 8 °C gela-gert werden müssen – können ent-weder mittels geregelter, aktiverKühlung oder mittels ungeregelter,passiver Kühlung transportiert wer-den. Unter aktiver Kühlung verstehtman den Einsatz von Kühlaggregatenin entsprechend ausgerüsteten Fahr-zeugen oder aktiven Luftfracht Car-go-Containern. Die passive Kühlungverwendet isolierte Kühlboxen, beider zur Kühlung Kühlakkus gemein-sam mit dem zu transportierendenProdukt verpackt werden.

Anforderungen an denTransport von Arzneimitteln

Die Gesetzgebung fordert den Nach-weis, dass medizinische Produktedurch Lagerung oder Transport kei-nen Schaden nehmen [1]. Die WHOlegt im Annex 5 der Richtlinie 937mit dem Titel „Good DistributionPractices for Pharmaceutical Pro-ducts“ (GDP) fest, dass die Lagerbe-dingungen während des Transports

eingehalten werden müssen undnur akzeptable Abweichungen erfol-gen dürfen [2]. Die US Pharmacopeia(USP) fordert eine Temperaturkon-trolle und ein Monitoring währenddes Transports [3]. In der EU geltendie „Leitlinien der Guten Vertriebs-praxis von Humanarzneimitteln“ von1994. Diese fordern ebenfalls, dassArzneimittel, die bei einer bestimm-ten Temperatur gelagert werden, un-ter geeigneten Bedingungen trans-portiert werden müssen [4]. Da derTransport und die Logistik seit 1994jedoch starken Veränderungen un-terworfen waren, hat die Europäi-sche Kommission 2011 einen neuenLeitlinien-Entwurf zur Guten Ver-triebspraxis (Commission Guidelineson Good Distribution Practice of Me-dicinal Products for Human Use) vor-gelegt. Dieser berücksichtigt die all-gemeinen Fortschritte in der Praxisder Lagerhaltung und des Transports,sowie die Direktive 2011/62/EU zurBekämpfung von Arzneimittelfäl-schungen und wird in den kommen-

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AUTOR

Thomas Halfmannist Partner der Unternehmensberatung HalfmannGoetsch Partner AG in Basel (Schweiz). HerrHalfmann beschäftigt sich seit mehr als 20 Jahrenmit Qualitätsmanagement und Compliance in derHealthcare Industrie.

AUTOR

Klaus Kauerist seit 01. August 2012 als Global Head Healthcare-Compliance bei Panalpina Welttransport AG be-schäftigt. Zuvor war er sieben Jahre als QualityManager Global Supply Chain bei Roche Diagnos-tics tätig.

den Monaten die Leitlinie von 1994ersetzen.

Die obige Aufstellung der gesetz-lichen Anforderungen zeigt, dass dieBehörden verschiedener Länder inden jeweiligen GDP-Leitlinien (GoodDistribution Practice) Bedingungenfür die Lagerung und den Transportvon Arzneimitteln unterschiedlichdefinieren. Daraus ergeben sich so-wohl für das pharmazeutische Unter-nehmen als auch für den Logistik-Partner Anforderungen an die Quali-tätssicherung, die gemeinsam bei La-gerung und Transport von Arznei-mitteln beachtet werden müssen.Da die GDP-Leitlinien weltweit nichtharmonisiert sind, ergibt sich da-durch für den Transport eine zusätz-liche Komplexität. Die amerikani-sche Gesetzgebung fordert z.B. einTemperaturmonitoring, während die-ses in den aktuellen europäischenLeitlinien nicht gefordert wird.

Das Über- oder Unterschreitenvon produktspezifischen Tempera-turgrenzen während des Transporteskann qualitätsentscheidend für dasArzneimittel sein, auch wenn dieseGrenzen nur kurzzeitig nicht einge-halten werden.

Wie problematisch das ist, kannein Beispiel aus der Praxis verdeutli-chen: Für den Transport von kühl-pflichtigen Arzneimitteln (Tempera-turbereich 2 °C bis 8 °C) wird eine pas-sive Transportverpackung verwendet,die zur Kühlung mit gefrorenen Küh-lakkus bestückt wird. Wird der Trans-port im Dezember von Europa mitwinterlichen Außentemperaturennach Südamerika mit sommerlichenTemperaturen durchgeführt, wird diemögliche Erwärmung des Arzneimit-tels durch die Temperaturen am Ziel-flughafen als Risiko eingestuft unddeshalb die Kühlung häufig überdi-mensioniert. Hingegen wird demmöglichen Einfrieren des Arzneimit-tels auf Grund der niedrigen Tem-peraturen am Abflughafen wenig Be-achtung geschenkt. Durch die zustarke Kühlung sinkt die Temperaturdes Arzneimittels kurzzeitig auf unter0 °C. Selbst ein kurzzeitiges Einfrierenkann das Arzneimittel irreversibelschädigen und dessen Eigenschaften

nachhaltig verändern. Es entsteht dasRisiko einer verminderten Arzneimit-telsicherheit und Gefährdung der Pa-tienten, z.B. durch Verringerung derHaltbarkeit, den Verlust der Wirksam-keit oder die Entstehung toxischerAbbauprodukte. Deshalb ist es wich-tig, die für die Lagerung der Arznei-mittel zulässigen Temperaturen überden gesamten Zeitraum von der Pro-duktion bis zur Auslieferung an denPatienten sicherzustellen.

Prozessanalyse undRisikobewertung

Wie das obige Beispiel zeigt, reichtdie Wahl der geeigneten Transport-verpackung nicht aus, um die Arznei-mittelsicherheit zu gewährleisten. Esist notwendig, den gesamten Trans-portprozess zu analysieren und dieRisiken jedes einzelnen Prozess-schrittes in Bezug auf die Sicherheitdes Arzneimittels zu bewerten.

Bei Transporten kühlpflichtigerArzneimittel, die in Verpackungenmit passiver Kühlung transportiertwerden, ist es üblich, Pauschalver-sendungen mit einer Verpackungs-lösung für alle Destinationen welt-weit durchzuführen. Diese Ver-packung soll dabei den Extremfallabdecken. In der Praxis bedeutetdas die Verwendung großer Versand-boxen mit dicker Isolierung, speziel-len Außen-Folien und vielen, häufigunterschiedlich vortemperiertenKühlakkus. Diese Standardver-packungen haben ein ungünstiges In-nen-Außen-Volumenverhältnis, einhohes Gewicht und erzeugen damitMehrkosten beim Transport. Ein ers-ter Schritt, die Transportkosten zusenken und gleichzeitig das Risikovon transportbedingten Qualitäts-problemen zu vermindern, ist dieAuswahl einer geeigneten, d.h. andie Anforderungen des Arzneimittelsund den Transportweg angepasstenVerpackung.

Um die Risiken bewerten zu kön-nen, die beim Transport von kühl-pflichtigen Arzneimitteln entstehen,ist es erforderlich, alle Prozess-schritte des Transports zu analysie-

ren. Eine detaillierte Analyse ist dieVoraussetzung dafür, den gesamtenTransportprozess so zu reorganisie-ren, dass die Anforderungen an dieTemperatur während des Transpor-tes sicher eingehalten werden unddarüber hinaus die Kosten für denTransport des medizinischen Pro-duktes gesenkt werden. Idealerweisearbeiten der Versender, also dasPharma-Unternehmen, und der Lo-gistik-Dienstleister bei der Prozess-und Risikoanalyse eng zusammen.

Während das Pharma-Unterneh-men das Know-how bezogen auf seinProdukt hat, bringt der Logistik-Dienstleister seine Expertise zumTransportprozess ein. Gemeinsamführen beide Parteien eine Prozess-analyse durch, die zunächst die ein-zelnen Streckenabschnitte sowie dieProzesse und Organisation der jewei-ligen Logistikpartner (HandlingsAgent, Fluggesellschaft etc.) im Detailanalysiert und dokumentiert. Auf Ba-sis der Prozessanalyse werden der ge-eignete Transportweg und die geeig-nete Verpackung bestimmt. Darausresultieren individualisierte Trans-portwege, die von diversen Faktorenabhängig sind, z.B. von den Jahreszei-ten am Abflug- und Ankunftsflugha-fen, von der Qualität der HandlingsAgents, der Logistik am Flughafen etc.

Um den in den entsprechendenVersandländern geltenden gesetzli-chen Anforderungen gerecht zu wer-den und bei Nicht-Einhaltung derTemperaturgrenzen entsprechend zeit-nah reagieren zu können, etablierenbeide Partner ein Temperaturmonito-ring. Die Richtlinien der amerikani-schen Gesundheitsbehörde FDA for-dern z.B. ein Temperaturmonitoringwährend des gesamten Transportes[5]. Die Temperatur-Messgeräte dafürkönnen sowohl innen als auch außenan der Verpackung angebracht wer-den. Für die Temperaturmessung au-ßen an der Verpackung bieten sichMessgeräte auf Basis von RFID (RadioFrequency Identification) Technologiean, bei der die Temperatur über dengesamten Transportzeitraum gemes-sen und aufgezeichnet wird. Bei Zwi-schenstationen bzw. am Zielort kannso unmittelbar überprüft werden, ob

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die Temperaturvorgaben während desTransportes verletzt wurden und er-möglichen damit eine schnelle Reakti-on.

In diesem Kontext hat das IATATime and Temperature Sensitive La-bel (Abb. 1), das seit dem 01. Juli 2012verpflichtend für den Transportkühlpflichtiger Arzneimittel ist [6],das Transit-Handling verbessert. Esenthält alle Informationen, die dieProzessbeteiligten für den richtigenUmgang mit kühlpflichtigen Arznei-mitteln wissen müssen, es ist welt-weit anerkannt und sollte in allenStationen des Transportweges rich-tig verstanden werden.

Weiterhin beginnt die gemein-same Prozessbetrachtung von Phar-ma-Unternehmen und Logistik-Dienstleister mit der Beantwortungder folgenden Fragen:. Welche Art von Arzneimitteln solltransportiert werden?

. Welche Lager- und Transportbe-dingungen gelten für diese Arz-neimittel?

. Was sind die absoluten Tempera-turgrenzen für den Transport desArzneimittels? Gelten diese Gren-zen auch für die Verpackung?

. Welche Verpackungsart wird ge-wählt? Ist die Verpackung qualifi-ziert? Auf Basis welcher Tempera-turprofile wurde diese Ver-packungsart ausgewählt?

. Sind die wichtigsten Informatio-nen leicht verständlich außen aufder Kühlverpackung verfügbar?

Wenn die Antworten auf diese Fra-gen gefunden sind, werden im näch-sten Schritt die Prozesse mit allendaran beteiligten Partnern aufgesetztund dokumentiert. Dabei ist die Pro-zessdokumentation in die folgendenPunkte gegliedert:. Vorlauf,. Handling am Flughafen,. Zwischenlagerung,. Verladung,. Hauptlauf (Flug),. Entladung,. Vereinzelung der Packstücke sowieVerzollung und Bereitstellung zurAbholung.

In einigen Fällen wird auch der Nach-lauf, d. h. die Auslieferung bis zumPatienten betrachtet.

Auf Basis der Prozessdokumenta-tion wird die Risikoanalyse durch-geführt, d. h. alle potenziellen Fehler-quellen werden analysiert und be-wertet. Der Blickwinkel sollte hierzumöglichst objektiv sein und die Be-trachtung sollte von allen am Prozessbeteiligten Partnern erfolgen. Dabeiist die FMEA (Failure Mode and Ef-fects Analysis) eine geeignete Me-thode für die Risikoanalyse und -be-wertung. Die Risikoanalyse sollte fürjeden einzelnen Prozessschritt erfol-gen und alle Risiken, die eine Gefahrfür die Qualität des Arzneimittelsdarstellen sowie deren Eintrittswahr-scheinlichkeit erfassen.

Sobald der Prozess im Detail abge-bildet ist und alle Risiken bewertetsind, wird der Monitoringplan zurÜberwachung der Temperatur erar-beitet. Abhängig vom Land und dendort geltenden gesetzlichen Anforde-rungen handelt es sich um die lü-ckenlose Überwachung oder einenStichprobenplan.

Die hierbei aufgezeichnetenTemperaturdaten geben Aufschlussdarüber,. ob die geforderten Temperatur-grenzen für den gesamten Trans-portweg eingehalten wurden,

. ob es Unter- oder Überschreitungender zulässigen Temperaturwertegab und was deren Ursachen waren,

. ob die analysierten Risiken ent-sprechend eliminiert werdenkonnten,

. ob die Prozesse angepasst werdenmüssen, und

. ob die eingesetzte Verpackung fürden Transport geeignet ist.

. In letzter Konsequenz entscheidendie Daten des Temperaturmonito-rings über das Inverkehrbringendes Arzneimittels am Zielort.

Fazit

Für die Einflüsse des Transportes aufdie Arzneimittelsicherheit ist nichtnur die richtige Verpackung ent-scheidend, sondern auch ein Designder Transportprozesse auf Basis ei-ner Risikoanalyse und -bewertung.Durch individuelles Prozessdesign,Auswahl der richtigen Verpackung,sinnvolle Planung der Transport-wege und durch eine enge Zusam-menarbeit von Pharma-Unterneh-men und Logistik-Dienstleister kannder Transport von kühlpflichtigenArzneimitteln optimiert und dieQualität und Sicherheit der Arznei-mittel gewährleistet werden.

L ITERATUR

[1] Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungs-verordnung (AMWHV) § 7 Lagerung undTransport.

[2] WHO. Expert Commitee on Specificationsfor Pharmaceuticals Preparations Tech-nical Report Series 937 (Annex 5 „GoodDistribution Practices for PharmaceuticalProducts”). 2006.

[3] US Pharmacopeia (USP) 34, Kapitel 1079.[4] Europäische Union. Leitlinien für die

Gute Vertriebspraxis von Humanarznei-mitteln. 94/C 63/03. Amtsblatt der Euro-päischen Gemeinschaften Nr. C 63/4, vom01. März 1994.

[5] Lucas, T. I., Bishara, R. H., and Seevers, R.H., „A Stability Program for the Distribu-tion of Drug Products“, PharmaceuticalTechnology, July 2004, 68-73.

[6] IATA Time and Temperature SensitiveLabel to Become Mandatory 1 July 2012,www.iata.org, Juni 2012.

Korrespondenz:Thomas Halfmann,Halfmann Goetsch Partner AG,St. Alban-Vorstadt 94,4052 Basel (Schweiz),e-mail: thomas.halfmann@hgp.ag

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Abbildung 1

IATA Standard Time and TemperatureSensitive Label.

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