Dementielle Erkankungen Thomas Münte · • Selektiver NMDA Antagonist • Zeigt in verschiedenen...

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Klinik für Neurologie

Dementielle ErkankungenThomas Münte


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Altersstruktur der Weltbevölkerung

1997 oben 2025 untenAnteil der über 65 jährigen

Zunahme von Alterserkrankungen um 400 %


Demenz nach DSM-IV

Gedächtnis

Aphasie

Apraxie

Agnosie

Exekutive

Soziale Kompetenz

obligat obligat>1 Bereich

Dauer: > 6 Monate

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Eschweiler et al. (2010)

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Verlauf der ADLs


Neurokognitive Retrogenesis

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Zeit

Kog

nitiv

er S

tatu

s

Alzheimer DemenzVaskuläre DemenzLewy-Körperchen Demenz


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Alois Alzheimer beschreibt 1907 histopathologisch die Eigenschaften der Alzheimer-Erkrankung


Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde (Redlich, 1898)

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Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde –in stärkerer Vergrößerung (Redlich, 1898)


Fibrillenbilder bei der Alzheimer-Erkrankung (Kraepelin, 1910)

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Plaque, Alzheimer Erkrankung


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ß-Amyloidfragment: Aß1-42

Korrelat der sog.„Alzheimer-Plaque“

Struktur


Tangles, Alzheimer Erkrankung

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phospho-TauNeurofibrilläre

Bündel

destabilisierter Mikrotubulus


Alzheimer-Demenz: Pathophysiologie-Modell

Aggregation

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BalanceExzitotoxizität / Neuroprotektion

GlutamatCalciumAPPInterleukin IL1ß...

FGFNGFInterleukin IL6Calbindin...


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Mutationen von APPBisher ca. > 10 Mutationen bekannt

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Struktur von Presenilin-1Bisher ca. 50 Mutationen bekannt

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Rolle von Apo-E

• Menschen mit dem -4 Allel haben eine höhere Chance, an Alzheimer zu erkranken.

• Sie erkranken auch früher.

• USA: kommerzielle Bestimmung von Apo-E Allelen aus dem Nasensekret.

• Wird in Deutschland nicht empfohlen.

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Jaworski et al, 2010

Pathophysiologie: Maus-Modelle

Amyloidplaque

Neurofibrilläre Bündel

phospho-Tau

Zellnekrosen

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Demenzdiagnostik:

Anamneseklinische Untersuchungneuropsychologische Testungelektrophysiologische Untersuchungbildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT)Labordiagnostik:

Blut-SerumLiquor cerebrospinalisUrinHaare


Demenzdiagnostik:



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Demenzdiagnostik:




S3 Leitlinien Demenz

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CERAD NP TestbatterieHund, Katze, Maus…

Königin, Hütte, Stange…

MMST

Barth et al. (2005)

Pantoffel, Königin, Fünf…

Seife, Suppe, Soße… 1 5 82 9 6 1


Ehrensperger et al. (2010)

Sensitivität 93,2 % Spezifität 90,4 %

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9 5 74 3 5

1 3 4 85 8 6 4

Walking and Talking: Dual Task

+

Della Sala et al. 2004 u. 2010


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Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau


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AlzheimerAlzheimer, SPECT, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau

AlzheimerAlzheimer, SPECT und Kernspintomographie überlagert, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau

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Huppertz et al. (in progress)



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Verlauf eines Patienten mit Primär-Progressiver Aphasie über ein Jahr



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Tau

Control AD0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

CS

F c

on

cen

trat

ion

(p

g/m

l)

ß-Amyloid1-42

Control AD0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

CS

F c

on

cen

trat

ion

(p

g/m

l)

Destruktionsmarker im Liquor


hTau vs. Abeta[1-42]

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

h T a u [ p g / m l ]

i st der

hTAU Wer t über der

Detektions-gr enze

von 1200 pg/ ml

könnte Cr euzf eld-Jakob

Er kr ankung

in Betr acht gezogen wer den

(Otto, 1997; Kapaki , 2001)

Bereich physiologischer Werte

Bereich typischer AD Werte,für zusätzliche Spezif ität siehe ATI / P-tau - Diagramm

P-tau vs. ATI

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 20 40 60 80 100 120 140

P - t a u [ p g / m l ]

CB

A

Befundung von Messwerten: Beispiel Alzheimer-Demenz

Tau (pg/ml)

ATI= Aß(1-42)/Tau-Index

Aß1

-42

(pg/

ml)

phospho-Tau (pg/ml)

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normal

max.

VE

RS

CH

LE

CH

TE

RU

NG

ZEIT

Verhalten

Motorfunktionelle UnabhängigkeitKognition

Stimmung

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Heimunter-bringung

3 Jahre

Tod

Unbehandelter Verlauf des M. Alzheimer

Gedächtnis-symptome

3 Jahre

Früh-diagnose

3- 6 Jahre


THEODOR MEYNERT(1833-1898)

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Hippokampus

frontal

Neokortex

Amygdala

Nucleus basalis Meynert

Acetylcholinprojektionsbahnen


ACETYLCHOLIN

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Glukose

ACETYLCHOLINPRODUKTION

CAT

Cholin

ACh

ACh

CAT=Cholinacetyltransferase

ACETYLCHOLINREZEPTOREN

präsynaptischer M2 Rezeptor

M1 RezeptorM2 MX

N

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AChE

ACETYLCHOLINABBAU

AChE

AChE

AChE

Wirkungsweise von ACheE Hemmern

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Donepezil –selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase

AChE BuChE

Donepezil

Donepezil –selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase

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Donepezil

• Handelsname Aricept

• Einführung 1996 (Firmen Esai, Pfizer)

• Höhere Affinität zur ACHE

• Verhältnis ACHE:BCHE = 1252:1

• Wahrscheinlich verantwortlich für die niedrige Inzidenz cholinerger NW


Donepezil

• Vorteil – einmalige Gabe pro Tag

• Dosis 5-10 mg zur Nacht

• Bei abruptem Absetzen sind Agitation und Verwirrtheit beschrieben

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Donepezil

UAW Abruchrate

Arizept 10mg 78-86 % 9-18 %

Arizept 5 mg 67-79 % 4-9 %

Placebo 65-76 % 1-10 %


Donepezil – unerwünschte Wirkungen

Übelkeit

Diarrhoe

Erbrechen

Gewichtsabnahme

Schwindel

Verwirrtheit

Schlaflosigkeit

Müdigkeit

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Galantamin – selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase– außerdem Modulation nikotinergen Rezeptors

Rivastigmin – selektiver, pseudoirreversibler Inhibitor der Cholinesterase

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Beste Patienten

Behandlung mit AChE-Hemmern

Frühdiagnose


Frühdiagnose

Typische Patienten

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Frühdiagnose

Palliative Antwort


Glutamaterge Neurotransmission bei Alzheimer

• Glutamat 70 % der exzitatorischen Synapsen

• 2 Rezeptorklassen– Metabotrop (über G-Proteine)

– Ionenkanäle• AMPA, Kainat = Natriumkanäle

• NMDA = Kalzium (+Natrium) Kanal

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Struktur von Memantin


Memantin

• Selektiver NMDA Antagonist

• Zeigt in verschiedenen Modellen mit glutamaterger Überstimulation eine neuroprotektive Wirkung

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Memantin blockiert die Synapsentransmission nicht (im Gegensatz zu dem hochaffinen Antagonisten MK-801

Neuro-protektion

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ARNOLD PICK(1854-1924)


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Kortikale Pathologie des Morbus Pick mit zahlreichen argyrophilen (silberliebenden!) PICK Körperchen, die meist rund oder oval, manchmal „flammenförmig“ sind.

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Frontale Atrophie beim M. Pick im pathologischen Präparat

Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T2-gewichtet

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Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T1-gewichtet


Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz

• Kernsymptome– Schleichender Beginn und langsame Progredienz

• Veränderungen von Persönlichkeit und Verhalten– Früher Verlust der Krankheitseinsicht und Selbstkontrolle– Früher Verlust der Urteilsfähigkeit– Frühe Zeichen der Enthemmung (Aggressivität, Rastlosigkeit,

unangemessene Witzeleien, ungebremste Sexualität)– Ablenkbarkeit und Impulsivität– Psychische Rigidität– Stereotypes, perseverierendes Verhalten– Hyperoralität (verändertes Essverhalten, Bulimie, exzessives

Rauchen, Alkoholismus)– Utilisationsverhalten (ungebremste, automatische Benutzung aller

erreichbaren Gegenstände)

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• Affektive Symptomatik– Emotionale Stumpfheit und Desinteresse,Verlust der Empathie– Angst, Depression– Emotionale Labilität, exzessive Sentimentalität– Bizarre Hypochondrie, überwertige Ideen– Amimie, Aspontaneität

• Störungen der Sprache– Zunehmende Sprachverarmung– Stereotype Phrasen, Palilalie, Echolalie, später Mutismus– Vergleichsweise gut erhaltene räumliche Orientierung und

praktische Fähigkeiten



• Körperlich-neurologische Symptome– Bereits im Frühstadium Primitivreflexe– Frühe Inkontinenz– Erst spät Akinese, Rigidität, Tremor– Niedriger bzw. labiler Blutdruck

• Untersuchungsbefunde– Normales EEG trotz manifester Demenz– In der zerebralen Bildgebung (funktionell und/ oder strukturell)

überwiegend frontale und/oder anterior temporale Veränderungen– Auffällige Neuropsychologie (schwere Defizite bei

“Frontallappentests” bei fehlender Amnesie oder Aphasie)

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Topographische Verteilung der Atrophien bei verschiedenen Formen des Pick-Komplexes


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Laboruntersuchungen: sekundäre vs. primäre Demenzformen

metabolisch:hepatisch (Transaminasen, Ammoniak, Bilirubin)renal (Kreatinin, Elektrolyte)BZ, HbA1c, Vit. B1, B12, Folat, Kupfer, Coeruloplasmin

endokrin:TSH, TPO, TRAK; ACTH, CortisolPTH, Calcium, Phosphat

toxisch:Blei, Wismut, Quecksilber, „Drogen“

entzündlich-immunologisch:Blutbild, CRP, Elektrophorese, Auto-AK, paraneopl. AK, Lues/Borrelien/HIV-AKLiquordiagnostik

degenerativ:Liquor (z.B. Tau, Phospho-Tau, Amyloidfragmente, Protein 14-3-3, …)

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