Z Epileptol 3 2006

Thomas Mayer Der Einfluss von Oxcarbazepin auf Hormone

Z Epileptol 19:212–219 (2006)DOI 10.1007/s10309-006-0214-0 B E I T R AG Z U M T H E M E N S CH W E R P U N K T

Eingegangen: 13. Februar 2006Akzeptiert: 21. Juni 2006

Dr. med. Thomas Mayer ())KleinwachauSächsisches Epilepsiezentrum RadebergWachauer Straße 3001454 Radeberg, GermanyTel.: 03528/431-1400Fax: 03528/431-1850E-Mail: t.mayer@kleinwachau.de

The influence of oxcarbacepineon hormones

� Abstract The literature wasanalysed with different databasesto find relations between oxcarba-zepine (OXC) und the hormonesystem. 46 papers between 1989and 2005 were screened and in-vestigated. The following factswere found: There is a dose-re-

lated influence of OXC on the Cy-tochrome P450 System of the liver(CYP 3A4) and also an effect onthe clearance of ovulation sup-pressing medication. Also there isa dose-dependent effect of OXCon testosterone and sex hormone-binding globulin. Otherwise wecould not find any influence ofOXC on secretion of antidiuretichormone, on the lipid metabo-lism, on growth and body weight.It is unclear, if there are effects ofOXC on thyreoid hormones, sex-ual mutation and reproductivefunctions.

� Key words Oxcarbacepine –hormone – metabolism –enzyminduction –sexual maturation –reproductive functions

� Zusammenfassung Anhand ei-ner Literatur-Recherche wird ver-sucht, einen Überblick zu geben,inwieweit Oxcarbazepin (OXC) inden hormonellen Stoffwechsel

eingreift. Dazu wurden 46 Publi-kationen aus einem Zeitraumzwischen 1989–2005 gesichtet undausgewertet. Daraus ergeben sichfolgende Hinweise: Es gibt einendosisabhängigen Einfluss vonOXC auf das Cytochrom P450-Sy-stem der Leber (CYP 3A4) unddamit auch einen Effekt auf oraleOvulationshemmer. Außerdemfindet sich ein dosisabhängigerEffekt auf Testosteron und das Se-xualhormon-bindende Globulin.Es gibt keine gesicherten Ein-flüsse von OXC auf die Sekretiondes antidiuretischen Hormons,auf den Lipidstoffwechsel, aufGrößen und Gewichts-Wachstum.Nicht eindeutig geklärt sich dieEffekte von OXC auf Schilddrü-senhormone, sexuelle Reifungund reproduktive Funktionen.

� Schlüsselwörter Oxcarbazepin –Hormone – Stoffwechsel –Enzyminduktion –sexuelle Reifung –reproduktive Funktion

Problemstellung

Epilepsien fokalen Ursprungs können durch die Fort-leitung epileptischer Aktivität die Leistung der hypo-thalamisch-hypophysären Funktionsachse stören.Dadurch können unterschiedliche hormonelle Funk-

tionen beeinträchtigt werden. Klinischer Ausdruckhiervon sind z. B. nonovulatorische Zyklen, die sichbei etwa 30% der Frauen mit fokalen Epilepsiennachweisen lassen [3]. Solche Einflüsse lassen sicherst durch erfolgreiche epilepsiechirurgische Eingrif-fe normalisieren, wie am Beispiel des Sexualhor-mons Testosteron bei Männern gezeigt werden konn-

te [1]. Leberenzyminduzierende Antiepileptika be-schleunigen z. B. die Synthese des Sexualbindungs-hormons (SHBG), welches wiederum das bioaktiveTestosteron vermindert. Auch wird der Abbau derovariellen Steroidhormone beschleunigt, womit Anti-epileptika Einfluss auf endokrine Funktionen neh-men können. Enzymhemmende Antiepleptika wiedie Valproinsäure (VPA) können dagegen den Abbauvon Hormonen verzögern [17]. Im Folgenden solldargestellt werden, ob und in welchem Maße Oxcar-bazepin (OXC) relevanten Einfluss auf Hormone hat.

Methode

Anhand einer Literaturrecherche zu den StichwortenOXC und Hormone wurden in den Datenbanken No-wima, eNova, Medline, Embase, Biosis, Current Con-tents nach relevanter Literatur gesucht. Es fandensich im Zeitraum 1989–2005 insgesamt 46 Publika-tionen, davon 17 Abstracts, 9 Reviews und 20 Origi-nalarbeiten zu den Themen OXC und Sexualhor-mone, OXC und reproduktive Funktion, OXC undSexuelle Reifung, OXC und Wachstum, OXC undSchilddrüsenhormone, OXC und Lipidstoffwechsel,sowie OXC und Syndrom der inadäquaten ADH-Ausschüttung (SiADH).

Metabolismus

In Abbildung 1 wird schematisch der unterschiedli-che Aufbau der Substanzen OXC und Carbamazepin(CBZ) dargestellt sowie ihr verschiedener Abbau.Daraus wird deutlich, dass es sich bei OXC nicht umein Stoffwechselprodukt von CBZ handelt, sondern

eine eigene neue Substanz darstellt, deren Vorzügeim Vergleich zu CBZ darin bestehen, dass sie weni-ger interagiert mit anderen Substanzen und nicht zuCBZ-Epoxid abgebaut wird. Allerdings zeigen Tabel-len 1 und 2 auch auf, dass OXC, wenn auch in deut-lich geringerem Maße als CBZ, Einfluss auf das mi-krosomale Cytochrom-P450-System der Leber nimmtund vermutlich über die Beeinflussung von Cyto-chrom 3A4 auch Einfluss auf orale Kontrazeptivanimmt, womit deren Wirkung unsicher ist. Die Ein-flussnahme auf Antipyrin wird vielfach als ein Maßfür die enzyminduzierende Wirkung von Antiepilep-tika angesehen [16]. Es konnte gezeigt werden, dasssehr niedrige OXC-Dosierungen (300 mg) keine rele-vante Enzyminduktion verursachen, höhere Dosie-rungen aber sehr wohl. Einigkeit besteht darüber,dass der Abbau von OXC im Gegensatz zu dem vonCBZ nicht der Autoinduktion unterworfen ist [16].

OXC und der Einfluss auf Sexualhormone

Zur Einflussnahme von OXC auf männliche Sexual-hormone untersuchten Mikkonen und Mitarbeiter[20] im Rahmen einer kontrollierten Studie an 70Männern im Alter von 7–20 Jahren die Sexualhor-mone und führten Hoden-Sonographien durch. AlleMänner nahmen ihre Antiepileptika in Monotherapieseit mehr als einem Jahr (CBZ: 28, OXC: 12, VPA:25, Lamotrigin (LTG): 5) Die Patienten hatten unter-schiedliche fokale Epilepsien, 16 Patienten auch idio-pathisch generalisierte Epilepsiesyndrome. In dieserStudie konnte kein Unterschied zwischen den Testos-teron-Serumspiegeln und dem Hodenvolumen zwi-schen Patienten und Kontrollen festgestellt werden.Während die mit VPA-behandelten präpubertären

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Abb. 1 Aufbau und Metabolismus von Oxcarba-zepin und Carbamazepin

Patienten bis 5fach (pubertär und postpubertär2fach) erhöhte Androstenedion-Serumkonzentratio-nen gegenüber Kontrollen zeigten, fand sich bei denmit LTG und OXC behandelten Patienten keine Auf-fälligkeit. SHBG war im Durchschnitt bei den mitCBZ behandelten pubertären Patienten signifikanterhöht und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS)erniedrigt, während LTG und OXC zu keinen Verän-derungen in den gemessenen Parametern führten.Unverändert bleiben die gemessenen Werte bei allenPatienten für Follikel-stimulierendes Hormon (FSH),luteinisierendes Hormon (LH), Gonadotropine, Pro-laktin, Progesteron, Östradiol und 17-Hydroxy-Pro-gesteron.

OXC und reproduktive Funktionen

Dieselbe Arbeitsgruppe [21] untersuchte im Rahmeneiner kontrollierten Studie an 69 Mädchen mit Epi-lepsie und 54 gesunden Kontrollen reproduktiveHormone und führte Sonographien der Ovariendurch. Alle Patientinnen wurden mit Antiepileptikain Monotherapie initial und nach im Durchschnitt5,8 Jahren untersucht. Die Mädchen waren zu Beginnder Studie zwischen 8 und 18,5 Jahre alt, im Follow-up dann zwischen 12,5 und 25,8 Jahren. Auch in die-

sem Kollektiv dominierten fokale Epilepsien (Rolan-do-Epilepisien: 9, andere fokale Epilepsien: 36) gene-ralisierte Epilepsie wurden bei 24 Mädchen diagnos-tiziert (idiopathisch generalisiert: 22, progressiveMyoklonus-Epilepsie: 2). 17 der Mädchen nahmenzu Beginn der Studie OXC ein (CBZ: 17, VPA: 35,Kontrollen: 54), zum Endpunkt der Studie waren 42junge Frauen ohne Antiepileptika, 27 nahmen nochein Medikament ein, davon 24 in Monotherapie(CBZ: 5, OXC: 9, VPA: 7, LTG: 3, Polymedikation: 3).Wie zu erwarten war, fanden sich keine Unterschiedein allen Parametern zw. Kontrollen und unbehandel-ten Frauen, während alle mit VPA behandelten Pa-tientinnen signifikant erhöhte Testosteron- und An-drostenedione-Werte aufwiesen. Signifikant häufigerwaren polyzystische Ovarien (PCO) unter VPA-be-handelten Patientinnen im Vergleich zu unbehandel-ten Patientinnen und Kontrollen (p = 0,0001)

Die OXC-spezifischen Ergebnisse dieser Studiesind angesichts kleiner Fallzahlen nur unter großerVorsicht verwertbar, sie weisen daraufhin, dass sichkeine signifikanten Veränderungen der Hormonwerteunter OXC-Behandlung bzgl. der gemessenen Hor-monwerte (Testosteron, Androstendione, DHEAS,SHBG, LH, FSH, Prolaktin, Insulin) zeigten. Auffäl-lig häufig waren auch unter den mit OXC behan-delten Patientinnen die Anzahl von PCO (5 von 8Frauen im Vergleich zu 7 von 24 Kontrollen). EinPCO-Syndrom trat hingegen nur bei einer Patientinunter OXC auf. Hyperandrogenismus fand sich untervier der mit OXC behandelten Patientinnen (im Ver-gleich: Hyperandrogenismus unter vier der unbehan-delten Patientinnen, unter einer der Kontrollgruppe,dagegen unter sieben der mit VPA behandelten Pa-tientinnen).

Isojärvi und Mitarbeiter [13] führten eine kon-trollierte Studie an 33 Männern mit fokaler und an27 Männern mit generalisierter Epilepsie durch. Da-bei untersuchten sie alle reproduktiven Hormone,führten eine Spermienanalyse sowie eine Hoden-So-nographie durch. Das mittlere Alter der Männer be-trug bei Patienten und Kontrollen 26 Jahre, der mitt-lere Body-Mass-Index (BMI) war nicht verschiedenin beiden Gruppen. 15 Männer bekamen CBZ, 18 er-hielten OXC und 27 wurden mit VPA behandelt(Kontrollen: 41). Während die mit CBZ behandeltenPatenten signifikant niedrige DHEAS-Werte hattenim Vergleich zur Kontrollgruppe, waren diese Wertebei den mit VPA behandelten Patienten erhöht,SHBG und andere Sexualhormone aber nicht ver-schieden in den Gruppen.

Männer mit Epilepsie hatten häufiger morpholo-gische Auffälligkeiten der Spermien, hier insbeson-dere die mit VPA therapierten Patienten, die auchein geringeres Hodenvolumen im Vergleich zu denKontrollen und den mit OXC und CBZ behandelten

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Tab. 1 Cytochrom-P-Induktoren

Wirkstoff 1A2 2A6 2C19 2D8/9 2D6 2E1 3A4/5/6

Carbamazepin + + +Dexamethason +Ethanol + +Felbamat +Hypericum + + +Kohlgemüse +Omeprazol +

Oxcarbazepin +PRM/Phenobarbital + + + +Phenytoin + + + +Prednison +Tabak + +Vigabatrin + + + +

Tab. 2 Interaktionen von OXC

Komedikation Einfluss von OXC auf Einfluss auf OXCCBZ Reduktion um 22% Reduktion um 40%Ethinylöstradiol Reduktion um ca. 30% Kein EinflussLevonorgestrel Reduktion um ca. 20% Kein EinflussVPA Kein Einfluss 0–18% AbnahmeAntipyrin Kein Einfluss (300 mg) Kein Einfluss

Patienten aufwiesen. Die Spermakonzentrationen wa-ren signifikant erniedrigt bei mit CBZ behandeltenPatienten, dagegen normal bei den mit OXC thera-pierten Patienten.

Rättya und Kollegen [23] führten an 90 Männermit Epilepsie (generalisierte Epilepsien: 21, fokaleEpilepsien: 59) und 25 Kontrollen eine Studie durch,alle Patienten wurden seit mehr als einem Jahr inMonotherapie behandelt (40 mit CBZ, 29 mit OXCund 21 mit VPA). Sie waren zwischen 18 und 50 (imMittel: 32) Jahre alt, der BMI war mit 24–25 leichterhöht, es wurden die Sexualhormone, DHEAS, An-drostendion, LH, FSH, Progesteron und SHBG unter-sucht. Es fanden sich bei 60% der mit VPA behan-delten Patienten signifikant erhöhte Serumandrogen-spiegel, außerdem war im Mittel Androstenedion(ADION) erhöht und FSH (und geringer LH) ernied-rigt. Es gab keinen sicheren Hinweis für Hyperinsu-linismus bei diesen Patienten. Bei den mit CBZ be-handelten Patienten war dosisunabhängig DHEASsignifikant erniedrigt und SHBG signifikant erhöht.18% der mit CBZ behandelten Patienten beklagtensubjektiv Libidoprobleme oder äußerten, impotentzu sein.

29 Patienten wurden mit OXC behandelt in mitt-lerer Dosis von 1286 ± 449 mg/Tag. Patienten mitOXC-Dosierungen kleiner als 900 mg/Tag zeigtenkeine veränderten Sexualhormonwerte, während Pa-tienten, die mehr als 900 mg/Tag einnahmen signifi-kant erhöhte Konzentrationen von Testosteron, Go-nadotropin und SHBG aufwiesen. Seruminsulinwertewaren bei allen Patienten mit Epilepsie leicht erhöht.OXC blieb ohne, CBZ mit Einfluss auf die Bioaktiviätder Androgene. Eine subjektiv gestörte Sexualfunk-tion beklagten sieben Patienten unter CBZ-Gabe,fünf Patienten mit OXC, einer mit VPA und zweiKontrollen, was allerdings keinerlei Rückschluss aufspezifische Effekte der Antiepileptika zulässt. Auchwerden Männer mit fokalen Epilepsien eher mit CBZund OXC behandelt als Männer mit generalisiertenSyndromen, die eher VPA erhalten haben. Angabenüber Hypersexualität gab es bei CBZ (4), OXC (1),VPA (4). Berichtet wurde weiterhin über eine Erhö-hung von Insulin-like-Growth-Faktor I (IGF I) beimit OXC behandelten Patienten im Vergleich zuKontrollen, ohne dass Akromegalie als klinischesSyndrom bei einem der Patienten erwähnt wurde.

Die von Galimberti und Mitarbeitern publiziertekontrollierte Studie [5] an 113 Frauen mit Epilepsieund 30 gematchte Kontrollen im Alter von 16–47Jahren mit verschiedenen Epilepsiesyndromen (idio-pathisch generalisierte Epilepsien (IGE): 40, fokaleEpilepsien: 40, undefinierbar: 5) differenzierte leidernicht die unterschiedlichen Antiepileptika in Mono-und Polytherapie, so dass aus dieser Studie keineSchlüsse zu Wirkungen von OXC auf Hormone

möglich sind. Das Ergebnis, dass Patientinnen mitEpilepsie signifikant höhere Baseline-Werte von Cor-tisol und signifikant niedrigere DHEAS-Werte hat-ten, bleibt ohne Bezug zu den Antiepileptika, die beieinem großen Teil der Frauen in Polytherapie gege-ben worden waren. Als signifikante Ergebnisse wur-den angegeben, dass anfallsfreie Frauen niedrigereCortisolwerte hatten als Frauen mit vielen Anfällen.DHEAS-Werte waren niedriger bei Frauen mit hoherAnfallsfrequenz im Vergleich zu den Kontrollen undzu Frauen mit wenigen Anfällen. Schließlich warDHEAS erhöht bei Frauen, die mit nichtenzymindu-zierenden Antiepileptika behandelt wurden, ohnedass die Antiepileptika im Detail aufgelistet wordenwären.

OXC, Wachstum und sexuelle Reifung

Rättya und Mitarbeiter [24] untersuchten im Rah-men einer Cross-sectional-Studie an Mädchen im Al-ter von 8–18 Jahren das longitudinale Wachstum vonMädchen ab dem 1. Lebensjahr. Bei den Mädchenwaren 19 mit CBZ, 18 mit OXC und 40 mit VPA be-handelt worden, die mit 49 Kontrollen verglichenwurden. In dieser Studie ergab sich kein Einfluss derAntiepileptika auf das Größenwachstum und keinEinfluss der Antiepileptika auf die pubertäre Ent-wicklung. Mit VPA behandelte Mädchen hatten einensignifikant höheren BMI (18 zu 19,8), egal ob mit ei-ner VPA-Gabe vor oder in Pubertät begonnen wurde,CBZ und OXC hatten keinen Einfluss auf das Ge-wicht. Mädchen unter CBZ- und OXC-Medikationhatten höhere Serumkonzentrationen von IGFI alsVPA-behandelte Patientinnen ohne klinische Zeichender Akromegalie. Keines der Antiepileptika beein-flusste in dieser Studie das Nüchtern-Insulin nachFasten.

In Bezug auf OXC fand sich außerdem, dass mitOXC in der Pubertät behandelte Mädchen gleichgroßwaren wie in den Kontrollen. Es fanden sich keineVeränderungen im BMI, Gewicht, Waist-Hip- undWaist-tigh-Ratios in Bezug zu den Kontrollen. Zwarverlief das lineare Größenwachstum von mit OXC be-handelten Mädchen um 0,3–0,5 Standardabweichun-gen verringert zu Kontrollen, allerdings waren diemit OXC behandelten Mädchen vor Therapiebeginnwie auch deren Eltern deutlich kleiner als die Kon-trollen (im Durchschnitt 5,5 cm). Es zeigte sich kei-ne Beeinflussung der Wachstumskurven nach Be-handlungsbeginn mit OXC. Die pubertäre Entwick-lung von Mädchen mit OXC-Medikation war nichtverzögert. Präpubertär waren die Mädchen verzögertentwickelt, interessanterweise war die sexuelle Rei-fung der Mütter von OXC-behandelten Mädchen

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nach anamnestischen Daten ebenfalls verzögert. Diesexuelle Reifung von Mädchen, die mit OXC in Pu-bertät behandelt worden sind, verlief normal.

OXC und Schilddrüse

Isojärvi und Mitarbeiter [12] untersuchten 2001 dieSchilddrüsenfunktion von 90 epilepsiekranken Män-nern, die CBZ, OXC oder VPA einnahmen im Ver-gleich zu 25 Kontrollen. Die Patienten hatten unter-schiedliche Epilepsiesyndrome und waren zwischen18 und 50 Jahre alt. Untersucht wurden Serumthyro-xin (T4), freies Thyroxin (FT4), �-Glutamyl-Trans-ferase (�-GT), Thyreoid-Peroxidase-Antikörper(TPO), Thyreoglobulin-Antikörper (TG) bei 40 Pa-tienten mit CBZ, 29 Patienten mit OXC und 21 Pa-tienten mit VPA. Es fanden sich erhöhte Werte vonT4- und FT4-Serumkonzentrationen bei 45% der mitCBZ behandelten Patienten und bei 24% der mitOXC therapierten Patienten, während nur einer von21 der mit VPA behandelten Patienten erhöhteT4-Werte hatte und keiner in der Kontrollgruppe.Dabei zeigte sich keine Korrelation dieser Werte miterhöhten �-GT-Werten. Außerdem fanden sicherhöhte Werte von TPO und TG bei 13% der mitCBZ behandelten Patienten und bei 17% der Patien-ten, die mit OXC therapiert wurden. 6% der Kontrol-len und keiner der mit VPA behandelten Patientenzeigten erhöhte Titer von TPO und TG. Allerdingszeigte sich keine Korrelation dieser erhöhten Wertemit einer Schilddrüsenhormonerhöhung, so dassvöllig ungeklärt ist, ob diese Veränderungen eineklinische Bedeutung haben. Die Autoren kamen zuder Schlussfolgerung, dass eine Interferenz von CBZund OXC über hypothalamische Regulationsstörungzu einer Schilddrüsenregulationsstörung führenkann.

Vainionpää und Mitarbeiter [32] untersuchten2004 die Schilddrüsenfunktion bei 78 Mädchen imAlter von 8 bis 18 Jahren, die mit CBZ, OXC oderVPA in Monotherapie behandelt wurden und wieder-holten diese Untersuchung nach Absetzen der Medi-kation sowie bei 54 Kontrollen. Die Mädchen hattenunterschiedliche Epilepsiesyndrome und wurden inMonotherapie behandelt mit CBZ (n = 19), OXC(n = 18), VPA (n = 41). FT4 und T4 waren signifikantum ca. 25% erniedrigt unter CBZ- und OXC-Medika-tion (dosisunabhängig). 63 resp. 67% aller Patientin-nen unter CBZ- bzw. OXC-Medikation hatten ernied-rige FT4- und T4-Werte, sowohl absolut als auch imVergleich zu den Kontrollen, während TPO und TGunter Patientinnen und Kontrollen nicht verschiedenwaren. FT4 und T4 waren normal unter VPA-Gabe,Thyreotropin (TSH) aber signifikant, wenn auch ge-

ring, erhöht. Da TSH normal unter CBZ- und OXC-Gabe war, alle Mädchen klinisch euthyreot und auchkeine Effekte auf Wachstum oder Gewicht der Mäd-chen gesehen wurden, bleibt unklar, ob die Messwer-te eine klinische Relevanz haben. Die Befunde warenreversibel nach Antiepileptikaentzug.

Sexualhormone und OXC

Isojärvi und Mitarbeiter [11] untersuchten an 12Männern mit Epilepsie im Alter von 21–40 Jahrendie Serumwerte von Sexualhormonen, nachdem CBZgegen OXC ausgetauscht worden ist. Elf Männer hat-ten eine idiopathisch generalisierte, einer eine symp-tomatisch fokale Epilepsie. Unklar bleibt, warum nursechs dieser Männer primär generalisierte Anfällehatten, sechs weitere aber fokale Anfälle. Auch istunverständlich, warum die 11 Patienten mit diesemSyndrom mit CBZ in Monotherapie behandelt wur-den, und das in einer mittleren Behandlungsdauervon neun Jahren mit mittleren Dosierungen von 571mg/Tag und einer mittleren Serumkonzentration von6,2 �g/ml. Vermutlich handelte es sich doch um fo-kale Epilepsiesyndrome, weil sieben anfallsfrei warenund fünf seltene Anfälle im Jahr hatten. Die Umstel-lung auf OXC erfolge mit einer mittleren Dosis von913 mg/Tag und Serumwerten von (vermutlich)10-OH-Carbazepin von 8,7 �g/ml. Diese Dosis er-reichte zwei Monate später eine mittlere Dosis von1000 mg/Tag und Serumwerte von 12,9 �g/ml.

Gemessen wurden vor und nach Umstellung dasSerumtestosteron, Prolaktin, DHEAS, LH, FSH undSHBG. Als Maß für die Enzyminduktion wurde unterCBZ- und OXC-Medikation Antipyrin 600 mg als Ein-maldosis gegeben und 2, 4, 8, 24 Std. nach Einnahmegemessen. Die Halbwertszeit von Antipyrin stieg, dieClearance von Antipyrin sank signifikant nach Um-stellung von CBZ zu OXC als Zeichen für eine geringeEnzyminduktion von OXC im Vergleich zu CBZ.

Die SHBG- und DHEAS-Serumkonzentrationenstiegen nach Umstellung signifikant an, währendfreies Androgen, Serumtestosteron, freies Testoste-ron, FSH, LH und Prolaktin unverändert blieben.

Sexualhormone und OXC

Sachdeo und Mitarbeiter [27] berichten von vierPatienten mit fokalen Epilepsien, bei denen dieUmstellungen von relativ hohen Dosen CBZ(1800–2200 mg/Tag) auf OXC (1800 bis 2700 mg/Tag)in einem Fall zu einer signifikanten Besserung derLibido und in drei Fällen zu einer erheblichen Ver-ringerung von Erektionsstörungen führten. Zwei von

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diesen Patienten benötigten unter OXC kein Sildena-fil mehr. Alle Männer waren übergewichtig, aller-dings wurden keine Hormonwerte bestimmt, außerdem freien Testosteron, das bei allen Männern unterOXC normal war.

Insulin, Lipide und OXC

Pylvänen und Mitarbeiter [22] untersuchten denBMI und die Serumkonzentrationen von Insulin undLipiden nach Fasten bei 102 Männern mit Epilepsieunter VPA (37, davon 20 übergewichtig), CBZ (38,davon 19 übergewichtig) und OXC (27, davon 11übergewichtig) in Monotherapie. Dabei lagen diemittleren Dosierungen von VPA bei 1219 mg/Tagund von OXC bei 1079 mg/Tag sowie bei CBZ mit641 mg/Tag. Die Kontrollgruppe umfasste 32 gesun-de Männer, 20 davon übergewichtig.

Es stellte sich heraus, dass der BMI nicht ver-ändert war in der mit Antiepileptika behandeltenGruppe im Vergleich zu den Kontrollen. Die mitVPA behandelten Patienten hatten signifikant höhereInsulinspiegel im Vergleich zu den Kontrollen. Au-ßerdem zeigten die mit VPA behandelten und über-gewichtigen Patienten höhere Seruminsulinwerte imVergleich zu den übergewichtigen Kontrollpersonen,die erhöhte Triyglyceridwerte aufwiesen. Die Lipid-fraktionen waren in allen Gruppen nicht signifikantverschieden und die mit OXC oder mit CBZ behan-delten Patienten zeigten bei allen gemessenen Para-metern keinen Unterschied zu den Kontrollen. Eszeigten sich auch keine Unterschiede im Vergleicheinzelner Epilepsiesyndrome (die aber in der Studienicht näher aufgeschlüsselt werden).

OXC und das Syndrom der inadäquatenADH-Sekretion (SiADH)

Spigset und Hedenmalm [31] postulierten 1995, dassCBZ und OXC zum Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion führen kann, vermutlich über eine be-schleunigte Freisetzung von antidiuretischem Hor-mon (ADH) oder über einen direkten ADH-artigenEffekt an den Nieren. Die Wasserretention erhöhtdas Extrazellularvolumen und erniedrigt so die Na-trium(Na)-Konzentration, was zu einem Wasserein-strom in die Zellen und damit zu Ödemen führenkann. Meistens sind Hyponatriämien asymptoma-tisch, kasuistisch wurden Symptome wie Schwäche,Lethargie und Anorexie beschrieben. Ein Anstiegder Anfallsfrequenz sei bei Natriumwerten unter 125mmol/l möglich. Kloster und Mitarbeiter [16] be-richten kasuistisch über zwei Fälle von plötzlichem,

unerklärtem Tod bei Epilepsie (SUDEP), bei denendie Autoren die OXC-Therapie mit 1500 mg bzw.2400 mg pro Tag und einer Hyponatriämie von we-niger als 120 mmol/l in beiden Fällen in Verbindungmit SUDEP bringen, was aber letztlich spekulativbleiben muss.

Sachdeo und Mitarbeiter [28] untersuchten 2002in einer prospektiven kontrollierten Studie vier Män-ner und sieben Frauen mit Epilepsie im Alter von 16bis 50 Jahren, die Kontrollpersonen, sieben Männer,drei Frauen, waren im Alter von 24–44 Jahren. In je-der Gruppe befand sich je ein Dropout. Die Therapiebestand aus 600–2400 mg OXC pro Tag in beidenGruppen in Monotherapie, die vorher bestandeneKomedikation war 11 Tage vor der Messung abge-setzt worden, dabei hatten die Patienten vorher CBZ,DPH, LTG oder VPA eingenommen. Die Unter-suchung vor OXC und nach dem Steady state (21 Ta-ge) fand nach 12 Stunden Fasten und Wasserexpo-sition von 20 ml pro kg Körpergewicht statt. Es wur-den Messungen von Vasopressin, Urin und die Plas-maosmolalität, sowie Serum- und Urin-Na-Spiegelvorgenommen. Auch wurde ein Adreno-Corticotro-pes-Hormon(ACTH)-Test gemacht und die Serum-werte von 10-OH-Carbazepin bestimmt. In der3. Phase wurde OXC wieder abdosiert und aufWunsch die alten Antiepileptika gegeben.

Man fand heraus, dass die Wasserausscheidung vorder OXC-Einnahme nach der Wasserexposition bei al-len Patienten normal war (auch unter CBZ und beiden Kontrollen) mit mehr als 80% der konsumiertenWasserausscheidung und unveränderten Vasopressin-Baseline-Konzentrationen. Nach OXC-Einnahme kames zu einer signifikant erhöhten Wasserretention undsignifikant erniedrigten Na-Konzentrationen bei denmit OXC behandelten Patienten. Es zeigte sich aberunter OXC-Gabe keine Veränderung der Vasopressin-konzentration im Serum der Patienten.

Zusammenfassung: OXC und Hormone

Es ergeben sich nach der derzeitigen Datenlage fol-gende gesicherte Daten zu OXC:• dosisabhängiger Einfluss auf Cytochrom-P450-Sys-

tem (CYP 3A4)• dosisunabhängiger Effekt auf orale Ovulations-

hemmer (Verringerung der ovulationshemmendenWirkung)

• kein gesicherter Einfluss auf die ADH-Sekretion,aber erhöhte Wasserretention unter OXC auch beigesunden Probanden

• kein gesicherter Einfluss auf den Lipidstoffwechsel• kein Einfluss auf Gewicht (und Größe)• dosisabhängiger Effekt auf Testosteron und SHBG.

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Offene Fragen zu OXC und Hormone:• Gibt es einen möglicherweise geringen Einfluss

von OXC auf die Schilddrüsenwerte und wenn ja,hat dies eine klinische Bedeutung?

• Führt OXC möglicherweise im Bereich derSchilddrüse zu einer hypothalamischen Regula-tionsstörung?

• Welche Bedeutung haben die dosisabhängigen Ef-fekte von OXC auf Testosteron und SHBG?

• Zu anderen Themenkomplexen wie OXC und se-xuelle Reifung kann derzeit kein negativer Ein-fluss von OXC erkannt werden. Die in einigen Stu-dien gefundene erhöhte Rate von PCO unter OXCist noch unklar, bei ohnehin hoher Inzidenz vonPCO in der Allgemeinbevölkerung ist dieser Be-fund aber vermutlich eher nicht relevant. DasPCO-Syndrom scheint unter OXC nicht gehäuftvorzukommen.

• Da es bisher unter OXC noch zu keiner Mitteilungüber eine aufgetretene Akromegalie gekommen ist,sind die in einigen Studien erhöhten IGF-1-Kon-zentrationen vermutlich ebenfalls ohne klinischeRelevanz.

• Vermutlich ist der Einfluss von OXC auf die repro-duktive Funktionen gering, kasuistische Berichtevon Libidoverbesserung unter OXC nach Austauschgegen CBZ deuten auf einen Vorteil von OXC ge-genüber CBZ hin. Ob die verminderte Spermienbe-weglichkeit bei einzelnen Patienten unter OXC-Me-dikation (evtl. dosisabhängig) spezifisch für OXCoder eher typisch für diese Gruppe Epilepsiepatien-ten ist, ist derzeit ebenfalls nicht gesichert.

Die offenen Fragen sollten in geeigneten Studien un-tersucht werden, um optimale Sicherheit für die mitOXC zu behandelnden Patienten zu haben.

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