Dermatologie aktuell Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenAAD Kongress Update 2016 Teil 13

ReferentinDr Dagmar Wilsmann-Theis Universitaumltsklinikum Bonn

Transparenzinformation arztCME

Die Bundesaumlrztekammer und die Landesaumlrztekammer Hessen fordern zur Schaffung von mehr Transparenz beim Sponsoring in der aumlrztlichen Fortbildung auf Fortbildungsveranstalter sind gehalten potenzielle Teilnehmer von Fortbildungen bereits im Vorfeld der Veranstaltung uber Umfang und Bedingungen der Unterstuumltzung der Arzneimittelindustrie zu informieren Dieser Verpflichtung kommen wir nach und werden Sie hier uumlber die Houmlhe des Sponsorings() der beteiligten Arzneimittelfirma sowie uumlber moumlgliche Interessenkonflikte der Autoren informieren

Diese Fortbildung wurde fuumlr den aktuellen Zertifizierungszeitraum von sechs Monaten mit 325 EUR durch die LEO Pharma GmbH unterstuumltzt

Moumlgliche Interessenkonflikte ndash die Referenten erklaumlren

Bei der Erstellung dieses Beitrags fuumlr eine durch die Landesaumlrztekammer Hessen anzuerkennende Fortbildung bestanden keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (wwwicmjeorg)

Die Produktneutralitaumlt dieser Fortbildung wurde durch ein Review mit zwei Gutachtern gepruumlft

Diese Fortbildung ist auf wwwarztCMEde online verfuumlgbar Die Transparenzinformationen sind fuumlr den Arzt dort einsehbar

() Die Sponsoringbeitraumlge koumlnnen je nach Art und Umfang der Fortbildung unterschiedlich sein

Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen

Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten

ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs

Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016

Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie

Universitaumltsklinikum Bonn

Dermatomyositis

-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000

-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt

-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)

(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Transparenzinformation arztCME

Die Bundesaumlrztekammer und die Landesaumlrztekammer Hessen fordern zur Schaffung von mehr Transparenz beim Sponsoring in der aumlrztlichen Fortbildung auf Fortbildungsveranstalter sind gehalten potenzielle Teilnehmer von Fortbildungen bereits im Vorfeld der Veranstaltung uber Umfang und Bedingungen der Unterstuumltzung der Arzneimittelindustrie zu informieren Dieser Verpflichtung kommen wir nach und werden Sie hier uumlber die Houmlhe des Sponsorings() der beteiligten Arzneimittelfirma sowie uumlber moumlgliche Interessenkonflikte der Autoren informieren

Diese Fortbildung wurde fuumlr den aktuellen Zertifizierungszeitraum von sechs Monaten mit 325 EUR durch die LEO Pharma GmbH unterstuumltzt

Moumlgliche Interessenkonflikte ndash die Referenten erklaumlren

Bei der Erstellung dieses Beitrags fuumlr eine durch die Landesaumlrztekammer Hessen anzuerkennende Fortbildung bestanden keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (wwwicmjeorg)

Die Produktneutralitaumlt dieser Fortbildung wurde durch ein Review mit zwei Gutachtern gepruumlft

Diese Fortbildung ist auf wwwarztCMEde online verfuumlgbar Die Transparenzinformationen sind fuumlr den Arzt dort einsehbar

() Die Sponsoringbeitraumlge koumlnnen je nach Art und Umfang der Fortbildung unterschiedlich sein

Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen

Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten

ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs

Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016

Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie

Universitaumltsklinikum Bonn

Dermatomyositis

-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000

-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt

-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)

(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen

Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten

ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs

Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016

Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie

Universitaumltsklinikum Bonn

Dermatomyositis

-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000

-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt

-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)

(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie

Universitaumltsklinikum Bonn

Dermatomyositis

-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000

-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt

-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)

(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis

-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000

-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt

-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)

(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis

-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und

erhaltenen Muskeleigenreflexen vor

-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder

Gelenken auf

-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz

(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative

Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle

Lungenerkrankung) mitbetroffen sein

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Malignome und DM

- bei Frauen- Ovarial-CA

bei Asiaten- -Nasopharangeal CA

Ansonsten

- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA

Non Hodgkin Lymphom-

-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert

-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub

das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang

et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der

Normalbevoumllkerung

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Screening Empfehlung fuumlr

Malignome in DM Patienten

-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125

-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

Screening Guidelines - European Federation of Neurological

Societies

- CT Thorax-Abdomen-Becken

- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken

- gt 50 Jahre Koloskopie

- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests

Chong AAD 2016

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Risikofaktoren fuumlr Malignome in

DM Patienten

Signifikante Risikofaktoren

- hohes Alter

- Maumlnner

- Dysphagie

- Kutane Nekrose

Protektive Faktoren

- Arthritis

- interstitielle Lungenerkrankung

Wang J et al BJD 2013

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Screening fuumlr Interstitielle

Lungenerkrankung

- Initial high-resolution Thorax CT

- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre

- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich

Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden

- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome

- Abnormales HR-CT

- Abnormaler Lungenfunktionstest

Chong AAD 2016

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Interstitielle Lungenerkrankung

und DM

Interstitielle Lungenerkrankung

- Oft mild aber chronisch

- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie

wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht

- 17-23 der Patienten haben diese Probleme

Nicht spezifische interstitielle Pneumonie

Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-

Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13

Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid

Chong AAD 2016

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

amyopathische Dermatomyositis

In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit

DM vereinbaren histologischen Befund

(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare

klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine

Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)

Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen

einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren

el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis

Workup

- MRT von den Muskeln

- EMG

- Muskelbiopsie

- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP

Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen

- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth

- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)

Chong AAD 2016

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis

Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen

angefordert werden

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER

Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis

(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis Antikoumlrper

- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation

- in 16-30 der DM Patienten gesehen

- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM

- ebenso bei Malignomen in DM Patienten

NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert

Chong AAD 2016

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven

Interstitiellen Lungenerkranung und

einer milden Muskelerkrankung vor

bull melanoma differentiation-associated gene 5

bull In 10-20 der DM Patienten

bull klinisch oft amyopathische DM

bull ILD

bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5

Antikoumlrper assoziiert sind

- schmerzende palmare Papel

- erhoumlhte kutane und orale Ulcera

- ArthritisArthralgien Handschwellung

Chong AAD 2016

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver

Hautbeteiligung assoziiert

transcriptional intermediary factor 1-gamma

In 13-21 der Erwachsenen mit DM

Prediktor fuumlr krebsassozierte DM

Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem

Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen

Laumlsionen hypopigmentierten

hyperkeratotischen Papeln sowie

hyperkeratotischen Papeln an den

Haumlnden

Chong AAD 2016

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Dermatomyositis Therapie

- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische

Dermatomyositis

- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in

Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr

Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich

- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht

ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden

- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit

schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz

- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei

positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen

Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Kutaner Lupus versus Dermatomyositis

Kutaner Lupus Dermatomyositis

erythematoumls violettFarbe

Symptome Gelenkschmerzen im

VordergrundJuckende Kopfhaut

Muskelschwaumlche

Lokalisation

VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-

foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken

Vornehmlich Ellbogen Knie

Fingerknoumlchel

Chong AAD 2016

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung

die multiple Organe befaumlllt

Chong AAD 2016

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Kutaner Lupus hat drei Hauptformen

Chong AAD 2016

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Evaluation des LEs

Labor Untersuchungen

- BB Diff BB

- Krea und U-Status-Sammelurin

- ANA ENA Serologie

- C3 und C4 oder CH50 complement

- BSG undoder CRP

- Vitamin D-Bestimmung

- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal

wiederholen

- Bei einigen Patienten

- RF anti CCP

- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien

Chong AAD 2016

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

ANA= antinukleaumlre Antikoumlper

- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und

Autoimmunkrankheiten benutzt

- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten

- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant

- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent

Cunha and Peak AAD 2016

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Doppel-Strang

DNA Antikoumlrper in SLE

bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE

bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen

bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA

bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis

bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Extensiver

Befall

Therapie

Cunha and Peak AAD 2016

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Extensiver

BefallRefraktaumlrer

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

Topische bull

Steroide

Intralaumlsionalebull

Steroide

Topische bull

Calcineurin-

Inhibitoren

Hydroxybull -

chloroquine

oder

Chloroquinebull

Extensiver

Befall

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Patienten mit

SCLE und DLE

(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung

Triggerfaktoren

beseitigen

Sonnenschutz

Vitamin D

Substitution

Nikotinabusus

Begrenzter

Befall

bull Topische

Steroide

bull Intralaumlsionale

Steroide

bull Topische

Calcineurin-

Inhibitoren

bull Hydroxy-

chloroquine

oder

bull Chloroquine

Extensiver

Befall

Quinacrine

Low dose

steroide

MTX

Mycophenolat

Mofetil

Azathioprin

Refraktaumlrer

Befall

bull Thalidomid

bull Dapson

bull Retinoid

bull Cyclophos-

phamide

bull Rituximab

bull Belimumab

High dose

Steroide

Cunha and Peak AAD 2016

Therapie

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria

Mittel bei Patienten mit CLE

Chong AAD 2016

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Chong AAD 2016

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

JAK INHIBITOREN

= Phosphorylation

JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription

TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

JAK Signalweg

35

Die Bindung von Cytokinen an die

Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur

Rezeptor-Polymerisation und

Autophosphorylierung der damit

verbundenen JAKs

1

Aktivierte JAKs phosphorylieren den

Rezeptor

2

Aktivierte JAKs phosphorylieren

STATs die dimerisieren in den Kern

wandern und die Gen-Transkription

aktivieren

3

JAK JAK

STAT

PSTAT

P

STAT

PSTAT

P

STATGen Transkription

JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911

Zytokin

RezeptorExtrazellular Raum

Zellmembran

Zytoplasma

Zellkern

1

2P

3

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg

Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1

JAK

1

JAK

3

JAK1

JAK2

JAK

2

JAK2

gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7

IL-9 IL-15 IL-21)

IL-6

IFNγ

EPOTPO

GM-CSF

IL-23

IL-12

JAK2

TYK2

7 STAT

Proteine

JAK1

TY

K2

Type I IFNs

IL-10

EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2

1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526

4 JAKsJAKJAK

STATPSTAT

P

STAT

P

RuxolitinibTofacitinib

Baricitinb

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Janus kinase inhibitors

Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011

bull 20mg zweimal taumlglich

Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor

bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012

bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform

bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden

Janus kinase Inhibitoren

King AAD 2016

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)

Janus kinase Inhibitoren

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

JAK-INHIBITOREN

Screening

Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry

Plus Fette

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

ASP015K

ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor

PhasePhase

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

- Phase II bei Plaque Psoriasis

- selektiver JAK 1 Inhibitor

- Small molecule

- Multicenter (USA Canada Japan)

- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen

- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden

GSK 2894512- Benvitimod

Topischer JAK-Inhibitor

J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12

Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind

placebo-controlled phase II trial

Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M

03120 Recruiting

Study 203120 A Randomized

Blinded Vehicle-Controlled Dose-

Finding Study of GSK2894512

Cream for the Treatment of Plaque

Psoriasis

203121 Recruiting

Study 203121 A Randomized

Blinded Vehicle-Controlled Dose-

Finding Study of GSK2894512

Cream for the Treatment of Atopic

Dermatitis

GSK 2894512- Benvitimod

Linda F Gold Stein AAD 2016

King AAD 2016

20 mg twice daily Ruxolitinib

Xing L et al Nat Med 2014

King AAD 2016

20 mg twice daily Ruxolitinib

Xing L et al Nat Med 2014

20 mg twice daily Ruxolitinib

Xing L et al Nat Med 2014

TOFA DOSIS

5 mg twice daily for three months followed by dose

escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients

King AAD 2016

Unter 5mg

zweimal tgl

nach 4

Wochen

Atopische Dermatitis unter Tofacitinb

Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with

coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)

John E Harris et al

Journal of the American Academy of Dermatology

February 2016 Pages 370ndash371

Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen

Unter 5mg

zweimal tgl

nach 4

Wochen

Atopische Dermatitis unter Tofacitinb

Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with

coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)

John E Harris et al

Journal of the American Academy of Dermatology

February 2016 Pages 370ndash371

Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen

Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with

coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)

John E Harris et al

Journal of the American Academy of Dermatology

February 2016 Pages 370ndash371

Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen

Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical

Association All rights reserved

From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy

JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520

Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are

evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete

Figure Legend

Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical

Association All rights reserved

From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy

JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520

Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are

evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete

Figure Legend

JAK INHIBITOREN

Vitiligo

Alopecia areata

Atopische Dermatitis

AAD Kongress Update 2016

Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin

Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical

Association All rights reserved

From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy

JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520

Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are

evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete

Figure Legend

JAK INHIBITOREN

Vitiligo

Alopecia areata

Atopische Dermatitis

AAD Kongress Update 2016

Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin

JAK INHIBITOREN

Vitiligo

Alopecia areata

Atopische Dermatitis

AAD Kongress Update 2016

Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin

AAD Kongress Update 2016

Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin