Wah

lfach

Mai

201

6

LYMPHATISCHE NEOPLASIEN

1

Wah

lfach

Mai

201

6

Lymphatische Systemerkrankungen

2

Wah

lfach

Mai

201

6

MALIGNE LYMPHOME –ALLGEMEINE EINFÜHRUNG

3

Wah

lfach

Mai

201

6

Definition

§ Maligne Lymphome umfassen eine Gruppe sehr heterogener Erkrankungen maligne entarteter lymphatischer Zellen § mit langsam verlaufenden bis rasch progredienten

Verlaufsformen sind unterschiedliche Entitäten eingeschlossen

§ Eine gebräuchliche Unterteilung in: „indolente und aggressive Lymphome“ kennzeichnet hierbei den biologischen Charakter der Erkrankungen

Wah

lfach

Mai

201

6

Historische Entwicklung§ 1832§ Erstbeschreibung: „on some morbid appearances of the

absorband glands“ durch T. Hodgkin 1832 à M. Hodgkin

§ ca. 1900§ Durch Beschreibung der Reed-Sternberg-Zelle

Unterteilung zwischen Hodgkin Lymphom und anderen Lymphomen (Non-Hodgkin)

§ Seit 1950 Klassifikationssysteme für NHL§ Kiel-Klassifikation (Klinik und Histologie), Working Group

(Morphologie), REAL (Fusionsklassifikation)§ WHO Klassifikation Version I-IV (2008)§ Seit WHO formal Bezeichnung für die NHL als „reifzellige

Maligne Lymphome“ der B- und T-Zell-Reihe§ Unterteilung dieser Gruppe nach Klinik in aggressive und

indolente Lymphome

Three things are for sure in life: „you gonna die, yougonna pay taxes andlymphoma classification will change“

Morpho-logie

-

Biologie

Wah

lfach

Mai

201

6

Ursprung maligner Lymphome

BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B

BFU-E

CFU-E

CFU-T

Proerythro-blast

Erythroblast

Reticulocyte

ErythrocyteBasophilEosinophilNeutrophilMacrophage

Platelets

Megakaryocyte

Promega-karyoblast

Monocyte

Promonocyte

Myelocyte

Promyelo-blast

Promyelo-blast

Promyelo-blast

Myelocyte Myelocyte

Monoblast Myeloblast MyeloblastMyeloblast

CFU-B

T-cell B-cell

Plasma cell

Lymphoidstem cells

Pluripotentstem cell

Myeloidstem cell

Lymphoblast

Wah

lfach

Mai

201

6

Age specific incidences

7

Wah

lfach

Mai

201

6

Age adjusted prevalence

8

Wah

lfach

Mai

201

6

Klinik§ Verlauf

§ Beginn meist beschwerdearm/-frei, heterogener Verlauf§ Unterschiedliche Wachstumskinetik

§ Symptome § Lymphknotenschwellung häufigster Primärbefund

§ Häufig am Hals, Nacken, aber auch in Axilla oder Leiste§ NHL können aber in fast allen Bereichen des Körpers primär

auftreten: Magen-Darm-Trakt, Lunge, extranodal: Gehirn, Haut, etc.§ Beschwerden/Komplikationen durch Beeinträchtigung großer Organe§ Blutbild-Veränderungen durch Knochenmarkinfiltration

§ Zytopenie: Anämie, Thrombopenie, Leukopenie / -zytose: Schwäche, Blutung, Infektionen

§ Allgemeinsymptome§ Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (=B-Symptome), Juckreiz

§ Aber: „Bunte“ klinische Bilder: Schmerzen, Ikterus, Hämolyse, Einflussstauung…

MH NHL

Wah

lfach

Mai

201

6

Lymphome§ Hodgkin Lymphome: ca. 15% der Fälle

§ B-Zell-Lymphome: ca. 75% der Fälle§ aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, vor allem

DLBCL§ indolenten Non-Hodkin-Lymphome, vor allem

follikuläre NHL

§ T-Zell-Lymphome: ca. 10% der Fälle

Wah

lfach

Mai

201

6

Diff. großzell. B-NHL35,0%Mantelzell-NHL

6,0%

Follikuläre NHL22,0%

MALT/Marginalzonen-NHL10,3%

sonstige13,9%

Periphere T-NHL5,0%

B-CLL/ Immunozytom7,9%

B-Zell-Lymphome - Verteilung

Wah

lfach

Mai

201

6

Ursprungszellen und Lymphomuntergruppe

CFU-T CFU-B

T-cell B-cell

Plasma cell

Lymphoidstem cells

Lymphoblast

Sehr hoch Sehr schnell Ja höchstaggressive

LymphomeAkute lymphatische Leukämie

Hoch Schnell Nein Hochaggressive nodale Lymphome Burkitt-Lymphom

Noch hoch Rasch Nein Aggressive Lymphome

Diffus großzelliges Lymphom

Mittel Mittel Nein Intermediär aggressive

Mantelzell-lymphom

Gering Langsam Nein Niedrigmaligne Lympome

Chronisch lymphatische Leukämie, Marginalzonen-lymphom, foll. Lymphom

selten selten nein Multiples Myelom

Teilungsrate Wachstum Selbsterhalt Tumorvariante Bezeichnung

Wah

lfach

Mai

201

6

Vereinfachte Einteilung maligner Lymphome

B-Zell (85-90%) T-Zell (10-15%)

Indolenter Verlauf FL, MZL, (CLL, MM) Kutane Lymphome

Aggressiver VerlaufDLCL

Burkitt-LymphomeAILD, peripheral T-cell lymphoma NOS

MCL

FL = Follikuläres Lymphom, DLCL = Diffus großzelliges Lymphom, MZL = Marginalzonenlymphom, MCL = Mantelzelllymphom; CLL = Chronische Lymphatische Leukämie, MM = Multiples Myelom, AILD = angioimmunoblastic lymphoma, NOS = not otherwise specified

Wah

lfach

Mai

201

6

Ann-Arbor-Klassifikation

Wah

lfach

Mai

201

6

2015 – Lymphoma prognosis

Smith et al, Br J Cancer, 2015

Paragranuloma

MCL

DLBCLBurkitt

cHDSystemic MZL FLMZL

Wah

lfach

Mai

201

6

AGGRESSIVE LYMPHOME -DLBCL

16

Wah

lfach

Mai

201

6

Klinik – aggressive Lymphome§ Aggressive Lymphome:

§ Schneller Fortschritt der Krankheit§ Lebenserwartung ohne Behandlung: ca. 1 Jahr

§ Zerstörung von Organen durch große Tumormasse (kann mehrere Kilogramm betragen)

Wah

lfach

Mai

201

6

Therapie – Grundsätze § Aggressive Lymphome („ Hoch- maligne“)

§ Homogene Wachstumsfraktion, Suszeptibilität gegenüber Systemtherapie.

§ primär kurative Therapieintention§ immer systemisch§ Heilung: 40 - 60 - 80 – 100%(?) in Abhängigkeit von

Prognoseparametern§ Ungünstig: double hit (bcl2, bcl6, myc)

§ Sehr aggressive Lymphome (Burkitt-NHL)§ Primär kurativ, 60- 70% Heilung§ ALL- ähnliche Mehrphasenprotokolle, i. th. Prophylaxe

Wah

lfach

Mai

201

6

Klinische Prognosesysteme: IPI

Risikofaktoren Parameter BeschreibungAlter > 60Stadium III-IVExtranodaler Befall > 1 RegionWHO-Performance > 1LDH erhöht

International Prognostic Index (IPI) Risikogruppen Anzahl der Risikofaktorenlow 0-1low intermediate 2high intermediate 3high 4

Age adjusted index <60 J Risikogruppen Anzahl der Risikofaktorenlow 0low intermediate 1high intermediate 2high 3

International Prognostic Risk Index

grau hinterlegt die RF, die auch im Age adjusted Index verw endet w erden

A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The InternationalNHL Prognostic Factors Project. N. Engl. J. Med. 329, 987–994 (1993).

Wah

lfach

Mai

201

6

Genetic heterogeneity

Pasqualucci, Nature genetics, 2011

Wah

lfach

Mai

201

6

GEP predicts survival in DLBCL

21Lenz et Staudt, NEJM, 2010

Wah

lfach

Mai

201

6

THERAPIE

22

Wah

lfach

Mai

201

6

Hit it hard and early

Wah

lfach

Mai

201

6

GELA LNH 98-5

24Coiffier et al, NEJM , 2002

Wah

lfach

Mai

201

6

Lack of response and early relapse define poorest riskpopulation

25

Wah

lfach

Mai

201

6

Relapse Treatment: PARMA study: High dose therapy vs salvage chemotherapy in relapsed DLBCL

P = .0010

20

40

60

80

100

EFS

(%)

0 15 30 45 60 9075Mos After Randomization

P = .0380

20

40

60

80

100

OS

(%)

0 15 30 45 60 9075Mos After Randomization

TransplantationConventional treatment

Philip T et al. N Engl J Med 1995;333:1540-1545

Wah

lfach

Mai

201

6

DLBCL – Second Line Treatment

27

Allo eligible

• DHAP / ICE / DexaBEAM

• (PreparativeHDT)

• Allo SCT

HDT eligible

• DHAP / ICE• HDT

Not SCT eligible

• Gem/Ox; Benda, Gem...

• modDHAP• individualized

Consolidative / palliative radiotherapy to problem lesions

Wah

lfach

Mai

201

6

INDOLENTE LYMPHOME

28

Wah

lfach

Mai

201

6

„indolente“ versus „aggressive“ Lymphomen§ DiemalignenLymphomeumfasseneineGruppesehrheterogener Erkrankungen

maligneentarteterlymphatischerZellen

§ KlinischerVerlauf§ IndolenteLymphomesinddurcheinen langsamen,oftasymptomatischen

Verlaufcharakterisiert§ AggressiveLymphomesinddemgegenüber inderRegelraschprogredient

§ TherapeutischeKonsequenz§ DurchdieniedrigeWachstumsfraktion geltenindolente Lymphomeals

inkurable Erkrankung undwerdenbeiklinischenBeschwerdentherapiert§ DiegleichförmigeWachstumsfraktion beiaggressiven Lymphomen erlaubt

einenkurativen TherapieansatzdurchdirektenEinsatzeinerSystemtherapie

Wah

lfach

Mai

201

6

Differentialbetrachtung indolenter Lymphome

30

Follikuläres Lymphom

• LK-Befall• Zytopenien• B-Symptome• Infektionen

Marginalzonen-lymphome

• Versch. Formen • Häufig in

Drüsengewebe, Milzbefall

• Assoziation mit bakteriellen und viralen Infektionen

• Verlauf und Therapie ähnlich FL

M. Waldenström

• Lymphoplasmo-zyischesLymphom mit IgM

• Knochenmark-befall, selten LK-Vergrößerungen

• Komplikationen durch IgM-Vermehrung (Neuropathie, rheolog. Ver-änderungen)

• Eigene Behandlungs-standards

Haarzell-leukämie

• Typische Trias: Splenomegalie, Zytopenie, Infektionen

• Therapie mit Nukleosid-analoga

Wah

lfach

Mai

201

6

FOLLIKULÄRES LYMPHOM ALS MODELLERKRANKUNG

31

Wah

lfach

Mai

201

6

§ Verlauf§ Heterogener, oft asymptomatischer Verlauf bei

Großteil der Patienten, von daher§ Diagnose von ca. > 90% aller Patienten im

fortgeschrittenem Stadium§ Klinik

§ Lymphknotenvergrößerung bei >80%§ Gelegentlich fluktuierend§ Häufig axilläre, cervikale, inguinale,

hiläre und abdominelle LK undabdomineller Bulk (Tu > 7,5cm)

§ B-Symptome bei ca. 20-30%§ Splenomagalie bei ca. 40%§ KM-Infiltration bei ca. 60-70%

Das häufigste Indolente NHL

§ Inzidenz§ 25% aller B-NHL in westlichen Ländern, 4-

6/10000/a§ Variabilität in verschieden Ethnien: Kaukasier

>> Asiaten, Schwarzafrikaner § Keine validierten Risikofaktoren, seltene

familiäre Fälle§ Erkrankungsgipfel > 60 Jahre§ Subtypen (WHO 2008)

§ Indolent§ Grade 1,2 – 75%§ Grade 3A – 20%

§ Aggressiv§ Grade 3B – 5%

Wah

lfach

Mai

201

6

Abschätzung der Lebenserwartung und Risikostratifizierung„FL international prognostic index (FLIPI)“

§ Parameter§ ≥ 5 befalle LK-Stationen§ Erhöhte LDH§ Alter ≤ 60 versus > 60 years§ Ann Arbor Stadium 3/4§ Hämoglobin <12 g/dL

§ Risikogruppen§ Niedriges Risiko: 0-1§ Mittleres Risiko: 2§ Hohes Risiko: 3+

33Solal-Celigny, P. et al. Blood 2004;104:1258-1265

Wah

lfach

Mai

201

6

Early Progression of Disease (POD)

§ Definitions:§ Early POD: within 2 years of

diagnosis§ OS of early POD: from time of

progression§ OS for no early POD: from 2

years after diagnosis§ Limitations:

§ Early POD is a post-treatment variable for risk stratification

§ Patients dying within 2 years without documented POD are not evaluable

§ Conclusion:§ Clinical need for a pre-treatment

risk algorithm

surv

ival

pro

babi

lity

overall survival (OS) [months]

no early POD

early POD19% of patients

Jurinovic V et al. Abstract No. 333

Wah

lfach

Mai

201

6

Warum „Watch and Wait“?

35Ardeshna et al, Lancet, 2003

Wah

lfach

Mai

201

6

Zukünftige Konzepte

Induktion-

Remission

Konsolidierung-

vertiefte Remission

Erhaltung-

verlängerte Remission

AktuellerStandard

Zukunft

Rituximab-Chemo Rituximab-Erhaltung

Chemotherapie freie Kombinationen

Kombinierte Erhaltung

Therapiekonzept: Chronische, aber dauerhaft kontrollierte Erkrankung –optimierte Lebensqualität und -erwartung

Wah

lfach

Mai

201

6

Zusammenfassung indolente Lymphome§ Langsam verlaufende, initial oft asymptomatische Erkrankungen§ Klinik: LK-Schwellungen, Anämie, Schwäche, Infekte

§ Nur in limitierten Stadien mit konventioneller Therapie (Radiatio) heilbar§ Therapieeinleitung aufgrund klinischer Beschwerden§ In fortgeschrittenen Stadien sehr viele Therapieoptionen – individuelle

Entscheidung§ Antikörpertherapie fester Bestandteil der Systemtherapie§ Rezidivtherapie wiederholt möglich, Auswahl abhängig vom bisherigen

Erkrankungs- und Therapieverlauf§ Refraktäre Erkrankung und Transformation therapeutische

Herausforderung§ Neue zielgerichtete Therapien schon zugelassen, weitere in Entwicklung

§ Überleben heute im Median ca. 15 + Jahre, Verbesserung mit weiteren Therapieoptionen möglich

Wah

lfach

Mai

201

6

Weiterentwicklung der Therapie verbessert die Prognose der Patienten nachhaltig

OS

(%)

1995-20101987–19961976–19861960–1975

years

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25 30

Wah

lfach

Mai

201

6

Novel agents in lymphoma

Wah

lfach

Mai

201

6

New drugs for lymphoma§ Monoclonal antibodies

§ Cold antibodies§ CD20’s§ Elotzumab, Daratumomab

§ Toxin bound antibodies § Radioimmunotherapy§ Immune engagers§ Checkpoint regulators§ CAR’s

§ Cytostatic drugs§ Pixantrone

§ HDAC-inhibitors

§ Vaccines

§ B-cell receptor pathway inhibitors§ SYK§ BTK§ PI3K§ AKT§ PKCߧ mTOR§ Others: MALT1, JAK-STAT

§ Other TKI’s § ALK§ Alisertib

§ Inducers of Apoptosis§ ABT199

§ Immunmodulators§ Lenalidomide, Pomalidomide

§ Proteasome Inhibitors§ Bortezomib

Wah

lfach

Mai

201

6

B-cell-receptor pathway inhibitors

Wiestner, A. J Clin Oncol. 2013;31(1):128-130.c

Wah

lfach

Mai

201

6

Idelalisib – Mode of action

Wah

lfach

Mai

201

6

Lenalidomide – mode of action

Wah

lfach

Mai

201

6

Cancer Immunotherapy

§ bispecific antibodies

§ CAR-T

§ checkpoint modifier

Wah

lfach

Mai

201

6

Immune engagers

Goebeler M, et al. Hematol Oncol. 2013;31[suppl 1]:197.

Wah

lfach

Mai

201

6

CAR-T

Maus et al, Blood, 2014

Wah

lfach

Mai

201

6

T cell targets for immunoregulatory antibody therapy

Mellmann I et al. Nature 2011;480(22):480-9

Wah

lfach

Mai

201

6

BCL-2-inhibitors