Diabetes mellitus Forum 2016 - akademie-reutlingen.de · 17.04.2016 · In Deutschland haben ~...

Diabetes mellitus

Forum 2016 Orale Antidiabetica

Dr. Bettina Born

Reutlingen

ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg

Regionale Gliederung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft e.V.

In Deutschland haben ~ 7,6–10 % der Bevölkerung einen Diabetes mellitus

Typ 1 5-10%

Typ 2 >90%

Modifiziert nach Hauner H in Dt. Gesundheitsbericht 2011. Hrg. diabetesDE, Kirchheimverlag, Mainz 2011; Prävalenz: sanofi-aventis report basierend auf U.S. Census Bureau (updated 16 July 2007); Rathmann et al. Diabetologia 2003; 46: 182–189

Prognose der Prävalenz von Diabetes Typ 2 [%]

6,4 Mio. Diabetiker ( 7,6% der Gesamtbevölkerung)

Dunkelziffer: 8 Mio. Diabetiker ( 10 % der Gesamtbevölkerung)

Prädiabetes 3-4 Mio.

bbrt



Ca. 4

Ca. 4 Millionen Menschen über 65 Jahre

auch Dm Typ1 und langjähriger ( insulinbedürftiger ) Dm Typ 2

Diabetes mellllitus Typ 2

Diabetes im Alter

Höheres Lebensalter ( > 30 Jahre )

80% übergewichtig

Meist metabolisches Syndrom

Insulinresistenz

Betazelldysfunktion

ca. 6 -8 Mio. Menschen in Deutschland

Diabetes mellitus TYP 2



Übergewicht

Fettstoffwechselstörung

Bluthochdruck Diabetes mellitus Typ 2 2

Metabolisches Syndrom



Insulin BZ

Glucagon BZ

und ihre Hormone

Blutzuckerbeeinflussung durch das Prinzip der „2 Zügel“

Insulinresistenz

Pancreas

Insulinproduktion

1. Leber

Verminderte Glucoseproduktion und Freisetzung

3. Fett

3

Verminderter Fettabbau

Vermehrte Fettspeicherung

2.Muskel

Vermehrte Glucoseaufnahme



Insulinresistenz

Insulinresistenz

Schlüssel/ Schloss – Prinzip



Insulin-Insulinrezeptormodell

Insulin als Schlüssel

Insulinresistenz als

verschmutztes

Schlüsselloch

Matthaei S et al., Endocr Rev 2000: 21 (6): 585-618

Lipogenese/ Adipositas

Taille-Hüfte- Quotient

Atherogenese Hyperinsulinämie Insulinresistenz

Triglyzeride HDL

Arterielle Hypertonie

Diabetesgene

Stadium 1: Normale Glukosetoleranz Unerkannt Unbehandelt

Postprandialer BZ Gluconeogenese Glukosetransport Insulinsekretions-Defizienz Gefäßschädigung

Stadium 2: Eingeschränkte Glukosetoleranz PRÄDIABETES

Stadium 3: Typ 2-Diabetes Organschäden

Mikroangiopathie Makroangiopathie

Entwicklung des Typ 2-Diabetes

Arteriosklerose

INSULINRESISTENZ

INSULINSEKRETION

GENETIK

ALTER

BEWEGUNGSMANGEL

GEWICHTZUNAHME

HYPERTRIGLYCERIDÄMIE

HYPERGLYKÄMIE

Hypertonie

Blutdruck normalisieren!



Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2

Sollte eine gesunde Ernährung

und Bewegung nicht mehr für eine

Normalisierung des Blutzuckers

ausreichen, so muss mit

blutzuckersenkenden

Medikamenten

und / oder später Insulin

behandelt werden.

Behandlung mit Tabletten

und/oder Insulin ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg


Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ2

Fett-

gewebe Glukose-Aufnahme

Insulin-Sekretion

Glukagon-Sekretion

Pankreas

Darm

Muskel Leber

Hyperglykämie

Hepatische Glukose-Produktion

Glukose-Aufnahme

Glukose

TZD

(Metformin)

Alpha-Glukosidase-Inhibitoren

TZD

DPP4-Inhibitoren

GLP-1-Mimetika

Metformin

(TZD)

Sulfonylharnstoffe

Glinide

Insulin

DPP4-Hemmer und GLP-1-Mimetika

Adaptiert nach 1. DeFronzo RA Diabetes 2009; 58: 773-95

2. DDG-Leitlinien „Medikamentöse antihyperglykemische Therapie des Diabetes Mellitus Typ “ vom 13.10.2008,

www.deutsche -diabetes-gesellschaft.de, Stand: 20.09.2009

SGLT2 - Hemmer



Antidiabetica

INSULINRESISTENZ

INSULINSEKRETION

GENETIK

ALTER

BEWEGUNGSMANGEL

GEWICHTZUNAHME

HYPERTRIGLYCERIDÄMIE

HYPERGLYKÄMIE

Hypertonie

DPPIV –

INHIBITOREN

= GLIPTINE

INKRETINMIMETICA

SGLT2- Inhibitoren

25



ACCORD Studie



Ca. 4

Patientenzentrierter Ansatz

Individualisierte Therapieziele

Ziel: HbA1c so niedrig wie möglich,

mit möglichst wenigen Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykämien)

UKPDS 33: Lancet 1998; 352: 837-853. ADVANCE: N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572. ACCORD: N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559. VADT: N Engl J Med 2009; 360:129-39. http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/ redaktion/news/ACCORD_ADVANCE_DDG_Stellungnahme_2008_07_09.pdf

6,5% 7,0% 7,5% HbA1c

Kurze Diabetesdauer

Jüngeres Alter

Keine Herz/Kreislauferkrankungen

Lange Diabetes-Dauer

Höheres Alter

Herz/Kreislauferkrankungen

Hypoglykämiegefahr

Zielwertdefinition in Abhängigkeit von: HbA1c – Diabetesdauer – Alter –andere Risikofaktoren



Individuelle HbA1c- Zielwert Festlegung

ADBW Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg


„Schlüssellochputzer“ METFORMIN

Biguanide = Metformin Insulinresistenzsenkend

Appetitzügelnd

Gewichtsreduzierend Einzeldosis: 500, 850, 1000 mg

Tageshöchstdosis: 2000 mg ( Ausnahme 3000 mg )

kurze Halbwertszeit: bis zu 3 mal täglich einnehmen

niedrig dosiert nach dem Abendessen beginnen,

bei guter Verträglichkeit rasch steigern

NW: Gastrointestinale Nebenwirkungen:

Sodbrennen, Völlegefühl

Durchfall, Blähungen, Magenschmerzen

deshalb nicht auf nüchternen Magen!



Biguanide ( Fortsetzung ) Kontraindikationen ( Gegenanzeigen ): alle Krankheitszustände, die mit einer verminderten Sauerstoffsättigung

einhergehen können

z.B. OP, akuter Herzinfarkt

Untersuchungen mit Kontrastmittel

Niereninsuffizienz ( GFR < 45 ml/min )

Leberzirrhose

Vorteile: KEINE HYPOGLYKÄMIEGEFAHR

GEWICHTSABNAHME

KEINE BETAZELLSTIMULIERENDE WIRKUNG



Rosiglitazon 1393 1207 1078 957 844 324

Metformin 13Patien

ts at

Risk

97

1205 1076 950 818 311

Glibenclamid 1337 1114 958 781 617 218

Modifiziert nach Kahn SE et al. N Eng J Med 2006;355:2427–43.

Ku

mu

lati

ve

Hä

ufi

gk

eit

Ver

sag

ern

ein

er M

on

oth

era

pie

(%

)

Zeit (Jahre) 0 1 2 3 4 5 0

10

20

30

40

Glibenclamid

Metformin

Rosiglitazon

Zeitlich

begrenzte

Wirksamkeit

aller

Therapie-

strategien.



Adopt: Monotherapieversagen

Insulin

oder

Inkretinmimetikum

oder

2. orales Antidiabeticum

Metformin alleine nicht ausreichend ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg




Leitlinie

Erreichen des HbA1c Behandlungsziels

durch Senkung des NBZ und

PBZ ohne Erhöhung des Hypoglykämie-Risikos und

ohne Gewichtszunahme



Hohes Risiko1 Geringes Risiko1,2

Insulintherapie Metformin

Sulfonylharnstoffe2 α-Glucosidasehemmer

Glinide (geringer als SH) Thiazolidindione

GLP-1-Rezeptoragonisten

DPP-4-Inhibitoren

SGLT2-Inhibitoren

Hypoglykämierisiko verschiedener Substanzklassen

Hypoglykämierisiko steigt unter Kombinationstherapien

1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-306. 2. Cefalu WT. Nature. 2007;81:636-49.



Hypoglykämierisiko

ein neues Kapitel...

Hormone aus dem Dünndarm:

Inkretine



Normoglykämie

Glukose Aufnahme in das periphere

Gewebe

Hepatische Glukose

Produktion

Glukose- abhängig: Insulin

(GLP-1 & GIP)

Glukose- Abhänggig: Glukagon

(GLP-1)

Pankreas

-Zellen -Zellen

Sekretion von GLP-1 & GIP

DPP-4 inaktiviert

GLP-1 & GIP

GI-Trakt

Nahrungs-aufnahme

Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

GLP-1-Mimetika erhöhen den Inkretinspiegel

GLP-1-Mimetika



Erniedrigte GLP1 Spiegel bei DmT2

Inkretin – Mimetika: Byetta, Victosa, Lyxumia

1 -2 x tgl. s.c.

1. Polypeptid

2. rascher Abbau im Organismus durch

das Enzym Dipeptidyl-Peptidase 4

( DPPIV)

HbA1c – Senkung

und starke Gewichtsabnahme

Keine Unterzuckerung

Bydureon, Trulicity

einmal in der Woche s.c.



Normoglykämie

Glukose Aufnahme in das periphere

Gewebe

Hepatische Glukose

Produktion

Glukose- abhängig: Insulin

(GLP-1 & GIP)

Glukose- Abhänggig: Glukagon

(GLP-1)

Pankreas

-Zellen -Zellen

Sekretion von GLP-1 & GIP

DPP-4 inaktiviert

GLP-1 & GIP

GI-Trakt

Nahrungs-aufnahme

Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

DPP 4-Inhibitoren verstärken die Inkretinwirkung

DPP-4 Inhibitoren



DPP4 Hemmer Gliptinwirkung

Sitagliptin ( Januvia, Xelevia ) 100

1x1

meist in Kombination mit Metformin

z.B. Janumet, Velmetia

Saxagliptin

Vildagliptin



Gliptine



Ca. 4

Diabetestherapie bei Nierenisuffizienz

EMPAREG – Studie 2015



45

1. Wright EM et al. J Int Med. 2007;261:32–43. 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.

Glukose-Zufuhr ~250 g/Tag: Glukose-Aufnahme ~250 g/Tag:

+ −

Glukose aus der Nahrung ~180 g/Tag

Glukose-Produktion ~70 g/Tag

› Glukoneogenese

› Glykogenolyse

Gehirn ~125 g/Tag

Restlicher Körper ~125 g/Tag

Netto-Gleichgewicht ~0 g/Tag

Über die Niere wird Glukose filtriert

Filtrierte Glukose ~180 g/Tag

Reabsorbierte Glukose ~180 g/Tag

Über die Niere wird Glukose reabsorbiert und rezirkuliert



SGLT2- Hemmer Gliflozine

46

Proximaler Tubulus

Glukose-

Filtration

*Steigerung des Urinvolumens um ca. eine zusätzliche Blasenentleerung pro Tag (~375 ml/Tag) in einer

12-wöchigen Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetes.

SGLT2

Glucose

Dapagliflozin

SGLT2

Dapagliflozin

verstärkte Ausscheidung

überschüssiger Glukose mit

dem Urin

(~70 g/Tag, entsprechend

280 kcal/Tag*)

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Forxiga® (Dapagliflozin) Fachinformation. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, Stand November 2012

Da hemmt selektiv SGLT2 im proximalen Tubulus der Niere.

Reduzierte

Reabsorption

von Glukose

F ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg


SGLT2 – Hemmer z.B. Dapagliflozin

3-fach Kombination OAD?!

• Metformin plus

• Sitagliptin plus

• SGLT2- Hemmer



70 – 80% der Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2

sterben an Herz-Kreislaufkrankheiten

Metformin und Sulfonylhanstoff

ADBW didact

Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg


„aus der Mode gekommene“ Kombination

Sulfonylharnstoffe ( = SH )

Stimulation der körpereigenen Insulinsekretion Glibenclamid ( z.B. Euglucon ) 1,75 mg; 3,5 mg

Tageshöchstdosis 10,5 mg

mittlere Halbwertszeit: 1 - 2 mal täglich einnehmen

20 Minuten vor dem Essen einnehmen

Glimepirid ( z.B. Amaryl ) 1 – 6 mg

Tageshöchstdosis 3mg

lange Halbwertszeit: 1 mal täglich einnehmen

Gliquidon ( z.B. Glurenorm ) 30 mg

Tageshöchstdosis: 120 mg

Kurze Halbwertszeit: 1 - 3 mal täglich einnehmen

auch bei terminaler Niereninsuffizienz einsetzbar



Sulfonylharnstoffe ( Fortsetzung )

Kontraindikationen:

Niereninsuffizienz

Glinide

Repaglinide ( z.B. Novonorm ) 0,5 mg, 1 mg, 2 mg

Tageshöchstdosis: 6 mg

sehr kurze Halbwertszeit:

direkt vor jeder Mahlzeit einnehmen

One meal – one tablet; no meal – no tablet

Bis GFR > 30 ml/min möglich

Nateglinide ( z.B. Starlix )

GEFAHREN:

HYPOGLYKÄMIE

( GEWICHTSZUNAHME )



Sollte eine gesunde Ernährung

und Bewegung und orale Therapie

nicht mehr für eine

Normalisierung des Blutzuckers

ausreichen, so muss mit

blutzuckersenkenden

Medikamenten

und Insulin

behandelt werden.

Behandlung mit Tabletten

und/odKer Insulin ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg


Kombinationstherapie

Kombination OAD und Insulin

• Metformin und Insulin

• Sulfonylharnstoff, Glinide und Insulin

( z.B. BOT, BOT plus )

• Sitagliptin und Insulin

• SGLT2- Hemmer und Insulin





Ca. 4 AkdÄ und DEGAM DDG



Ca. 4

Gesundheitspass Diabetes

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